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Présentée et soutenue publiquement le.... /…. / 2020 devant la Faculté de Médecine et d’Odontostomatologie par
Pour obtenir le grade de Docteur en Médecine (DIPLOME D’ETAT) Ministère de l’enseignement supérieur
et de la recherche scientifique
REPUBLIQUE DU MALI Un Peuple- Un But- Une Foi
UNIVERSITE DES SCIENCES DES TECHNIQUES ET DES TECHNOLOGIES DE BAMAKO
Faculté de Médecine et d’Odontostomatologie (FMOS)
Pr. Hamadoun SANGHO Dr. Seydou DIARRA Dr. Kassoum BARRY
Dr. Mahamadou SAMAKE Pr. Sounkalo DAO
Président : Membre : Membre : Co-directeur : Directeur :
MEMBRES DU JURY
Mlle Yvette Aline COULIBALY
Etude de la prise en charge et de la qualité de vie des personnes vivant avec le VIH au centre
de Santé de référence de la Commune V du district de Bamako
THESE
Dédicace et
remerciements
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DEDICACE ET REMERCIEMENTS DEDICACE
À mon défunt père : Michel Jean COULIBALY
Vous avez été pour moi, un exemple de courage, de persévérance et d’honnêteté dans l’accomplissement du travail bien fait. Vous m’avez appris le sens de l’honneur, de la dignité et de la justice.
Vous avez toujours été soucieux de l’avenir de toute la famille. Ce travail est le témoignage de tous les sacrifices que vous avez consenti pour moi.
Ce travail est le fruit de vos conseils, de votre estime et de votre confiance.
Je ne pourrais que te dire merci À ma mère : Coumba DOUCOURE
Ces phrases n’exprimeront pas assez tout ce que je ressens ce jour.
Tu as pris soin de nous. Tu nous as toujours protégés. Femme dynamique, généreuse, loyale, joviale, sociable, attentionnée, croyante, naturelle et infatigable. Tes conseils, encouragements, et bénédictions ne m´ont jamais fait défaut. Voici le fruit de ton amour et de tes sacrifices. Que le Tout Puissant vous donne la santé et vous garde aussi longtemps auprès de nous.
REMERCIEMENTS
À Dieu :
le Tout Puissant, Créateur de l’univers, toi qui donne l’intelligence, la puissance et la connaissance ; tu es le maître qui détient la clé de la vie et de la mort ; tu es le miséricordieux, l’omniscient, l’omnipotent, l’alpha et l’oméga …gloire à toi au plus haut des cieux pour ce souffle de vie que tu maintiens à notre égard, toi qui étais, qui es et qui demeureras à tout jamais ; merci pour ce jour inoubliable que beaucoup d’âmes n’ont pas eu la chance de vivre.
À ma Chère Patrie le Mali : Berceau de mes ancêtres
Patrie de naissance et pays de mon cœur, je ne peux en ce moment si important ne pas avoir une pensée pour ces terres où j’ai grandi et fait mes études.
Un peuple, Un but, Une foi, trois mots qui résonnent dans le cœur de tout un peuple et qui tout au long de ces années m’ont servi et m’ont permis d’avancer.
À mes frères et sœurs :
Marie Barbe, Charbel Joseph, Nicolas Raphael et Marie Pascale Kamissa COULIBALY.
Nous avons acquis très jeune le goût du travail. Ce travail est le fruit de notre éducation.
Qu’il soit une source de satisfaction pour mes aînés et une source de motivation, une exhortation à l’amour du travail bien fait pour mes cadets.
A mes oncles et Tantes
Vous m’avez soutenu tout le long de mon cycle universitaire. Je vous suis très reconnaissante.
Que dieu vous donne longue vie.
Mes cousins et cousines
Les mots me manquent pour exprimer ce que je ressens pour vous.
A mes ainés : Dr Charles et Dr Victor DARA
Vous avez été un grand soutien pour moi, je ne saurai que vous dire merci
v Aux internes de l’USAC :
M. Mahamadou MOUNKORO, M. Oumarou MARIKO, M. Jean KEITA, Mme Habibatou Zita DIABAGATE
Je vous dis merci pour la collaboration dont vous aviez fait preuve durant ce temps passé avec vous, je ne saurais décrire chacun de vous mais sachiez que vous aviez été admirable à mes yeux. Je prie le Seigneur de vous accompagner dans la formation et le respect de l’autre.
A mon équipe d’exposé : Mahamadou MALLE, Ousmane DAOU, Korotoumou A TRAORE, Jérôme DEMBELE, Vanessa
Je vous dis merci pour votre accompagnement physique et moral tout au long de notre cursus scolaire.
A tout le personnel de l’USAC et du Service de Médecine du CSRef commune V : Médecins, infirmiers, aides-soignants, conseillers psycho-social et techniciens de surface.
Merci pour la confiance et la collaboration face à tout ce que nous avions partagé ensemble, j’espère toujours compter sur vos conseils et votre accompagnement.
Aux enseignants du primaire, du secondaire et à tous mes maîtres de la faculté de médecine et d’odontostomatologie de Bamako :
Je suis fiere d’avoir été votre élève, votre étudiant, trouvez dans ce travail chers maîtres le témoignage de ma profonde gratitude pour la qualité de l’enseignement que j’ai bénéficié et que je transmettrais partout où besoin se fera sentir.
A tout le personnel de l’entreprise ARAMA SERVICE INFORMATIQUE particulièrement à Koundia Victorien SOMBORO j’ai passé à vos côtés d’excellent moment, je vous dis merci.
À l’ensemble du corps professoral de la FMOS Chers Maîtres
La dévotion, l’humilité, le courage et la disponibilité dont vous faites preuve au quotidien ont permis de voir sortir au fil des années des générations de médecins. Médecins qui aujourd’hui font la fierté de nombreux pays, hôpitaux de part et d’autre dans le monde, preuve de la qualité de l’enseignement prodigué.
À l’ensemble du personnel du service d’infectiologie et Maladies tropicale du point G Je n’oublierai jamais votre accueil chaleureux, votre amabilité, votre sens élevé du devoir.
Merci pour votre encadrement, ce travail est aussi le vôtre.
A tous les malades souffrant du VIH/SIDA : Particulièrement à ceux du l’USAC CSref Commune V, l’espoir demeure.
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Hommage aux
membres du jury
HOMMAGE AUX MEMBRES DU JURY
À notre Maitre et Président du jury Pr. Hamadoun SANGHO
Professeur titulaire de Santé Publique à la faculté de médecine et d’odontologie (FMOS)
Chef du Département d’Enseignement et de Recherche (DER) en Sante Publique à la faculté de médecine et déontologie (FMOS)
Directeur générale du Centre de Recherche, d’Etude et de Documentation pour la Survie de l’enfant (CREDOS)
Chevalier de l’Ordre National du Mali.
Honorable Maître,
C’est un honneur considérable et un réel plaisir que vous nous faites en présidant ce jury de thèse malgré vos multiples occupations. Au-delà de l’éminent professeur que vous êtes, nous avons toujours admiré votre simplicité et votre humanisme. La spontanéité avec laquelle vous avez accepté de présider ce jury nous a profondément touché. Nous vous prions, cher Maître, d’accepter nos sincères remerciements.
ix À notre Maître et Juge
Dr. Kassoum BARRY
Médecin de Famille / Médecin communautaire
Charge des cours au DES médecine de famille /médecine communautaire à la FMOS
Professeur associé à l’université de SHERBROOKE Cher Maître,
Nous sommes honoré d’être compté parmi vos élèves.
Votre abord agréable et votre disponibilité nous ont été d’une aide capitale. Retrouvez ici chère maitre l’expression de notre profond respect.
À notre Maître et Juge Dr. Seydou DIARRA
Assistant en Anthropologie Médicale à la FMPOS
Responsable des cours d’Anthropologie médicale et de la Santé à la section de sociologie d’Anthropologie de la Faculté des Sciences Humaines et des Sciences de l’Education De l’Université des Lettres et des Sciences humaines de Bamako
Responsable des cours d’Anthropologie Médical de la santé à la Faculté de Médecine et d’Odonto-stomatologie (FMOS)
Chercheur sur les politiques et système de santé et l’initiative de mise en œuvre de la gratitude de la prise en charge du paludisme chez les enfants de 0 à 5 ans et de la femme enceinte
Enseignant à l’école de santé publique
Responsable des cours d’Anthropologie médicale et de la santé à l’institut de Formation en Science de la Santé
Membre de droit au groupe Technique consultatif pour les vaccins et la vaccination au Mali (GTCV-Mali)
Cher maitre
Permettez-nous de vous adresser nos remerciements pour l’honneur que vous nous faites en acceptant de juger ce travail.
Acceptez ici mes reconnaissances intarissables.
xi À notre Maître et Co-directeur docteur
Dr. Mahamadou SAMAKE
Chef de service de l’USAC de la commune V
Médecin formateur au centre DONYA d’ARCAD/SIDA
Référent ESOPE à l’USAC de la commune V
Médecin des entreprises Cher maître,
La rigueur dans le travail, l’amour du travail bien fait et le sens élevé du devoir ont forcé notre admiration. Vous n’avez ménagé ni votre temps, ni votre patience dans la rédaction de cette thèse.
Ce travail est le fruit de votre volonté de parfaire, de votre disponibilité et surtout de votre savoir-faire. Votre caractère sociable fait de vous un homme de classe exceptionnelle, toujours à l’écoute et à l’attention des autres. Les mots me manquent pour vous remercier de votre encadrement et de votre formation afin de nous faire des bons médecins.
À notre Maître et Directeur de thèse Pr. Sounkalo DAO
Professeur titulaire des maladies infectieuses à la FMOS
CES en Maladies Infectieuses et Tropicales, Université de Cocody Abidjan
Professeur Titulaire en Maladies Infectieuses FMOS
Responsable de l’enseignement de cours de Maladies infectieux à la FMOS
Coordinateur du DES de Maladie Infectieuses et Tropicales à la FMOS
Coordinateur du DIU/VIH SIDA à la FMOS
Chef du service des Maladies Infectieuses du CHU du Point G
Investigateur Clinicien au programma UCRC/NH
Président de la Société Malienne de Pathologie Infectieuse et Tropicale SOMAPI
Membre de la Société Africaine de Pathologie Infectieuse (SAPI)
Membre du Collège Ouest Africain des Médecins Cher maître,
En acceptant de diriger ce travail, nous avons pris conscience de la confiance que vous avez placée en nous. Votre amour du travail bien fait, votre culture de l’excellence et votre souci de transmettre le savoir, Votre humilité, votre simplicité et votre humanisme font de vous un homme respectueux, respectable et d’une immense grandeur.
Cher Maître veuillez recevoir en toute modestie l’expression de notre immense gratitude.
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Sigles et
abréviations
SIGLES ET ABREVIATIONS
ABC ABACAVIR
ALAT ALANINE AMINOTRANSFÉRASE (TRANSAMINASE) ANEH AGENCE NATIONALE D’EVALUATION DES HOPITAUX AES ACCIDENT D’EXPOSITION AU SANG
ARV ANTI-RÉTROVIRAUX ATV ATAZANAVIR
ATV/R ATAZANAVIR/RITONAVIR AZT ZIDOVUDINE
CD4 CLUSTER OF DIFFÉRENCIATION 4 CDV CENTRE DE DÉPISTAGE VOLONTAIRE
CERKES CENTRE DE REFERENCE KENEDOUGOU SOLIDARITE
CESAC CENTRE D’ECOUTE DE SOINS, D’ANIMATION ET DE CONSEIL
CV CHARGE VIRALE
DRV DARUNAVIR
DRV/R DARUNAVIR/RITONAVIR
DRS DIRECTION REGIONALE DE LA SANTE
EDSM V CINQUIEME ENQUETE DEMOGRAPHIE ET SANTE AU MALI EFV EFAVIRENZ
ETP EDUCATION THÉRAPEUTIQUE FTC EMTRACITABINE
HCNLS HAUT CONSEIL NATIONAL DE LUTTE CONTRE LE SIDA IEC INFORMATION, EDUCATION ET COMMUNICATION IMC INDICE DE MASSE CORPORELLE
IMAARV INITIATIVE MALIENNE D’ACCES AUX ANTIRETROVIRAUX
INNTI INHIBITEUR NON NUCLEOSIDIQUE DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE INTI INHIBITEUR NUCLEOSIDIQUE DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE IO INFECTIONS OPPORTUNISTES
IST INFECTIONS SEXUELLEMENT TRANSMISSIBLES IP INHIBITEUR DE PROTÉASE
LPV/R LOPINAVIR / RITONAVIR NVP NÉVIRAPINE
OMS ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTE ONG ORGANISATION NON GOUVERNEMENTALE
ONUSIDA PROGRAMME COMMUN DES NATIONS UNIES POUR LE SIDA PCR POLYMERASE CHAIN REACTION
ADN / ARN ACIDE DESOXYRIBO-NUCLEIQUE / ACIDE RIBO-NUCLEIQUE PEV PROGRAMME ELARGI DE VACCINATION
PTME PREVENTION DE LA TRANSMISSION DE LA MERE A L’ENFANT PVVIH PERSONNES VIVANT AVEC LE VIH
RAL RALTÉGRAVIR RTV RITONAVIR
SE/HCNLS SECRETARIAT EXECUTIF DU HAUT CONSEIL NATIONAL DE LUTTE CONTRE LE SIDA
SEREFO LABORATOIRE DE RECHERCHE ET FORMATION EN VIH/TB SIDA SYNDROME D’IMMUNODÉFICIENCE ACQUISE
TAR TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL
TB TUBERCULOSE
xv VHB VIRUS DE L’HÉPATITE B VHC VIRUS DE L’HÉPATITE C
VIH VIRUS DE L’IMMUNODÉFICIENCE HUMAINE VS VITESSE DE SÉDIMENTATION
Tables des
illustrations
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TABLES DES ILLUSTRATIONS Liste des figures
Figure 1 : structure morphologique du VIH-1 ... 7
Figure 2 : Représentation schématique du génome du VIH-1 ... 8
Figure 3 : Cycle réplicatif du VIH-1 dans un lymphocyteT CD4+. ... 10
Figure 4 : Répartition des patients selon leur lieu de provenance ... 47
Figure 5 : Répartition des patients selon le statut matrimonial ... 47
Figure 6 : Répartition selon la circonstance de diagnostic ... 48
Figure 7 : Réparation des patients selon l’information antérieure sur leurs statuts ... 48
Figure 8 : Répartitions des patients en fonction du type de VIH ... 49
Figure 9 : Répartition des patients en fonction de la Structure de référence ... 49
Figure 10 : Répartition des patients en fonction de la structure de référence ... 52 Figure 11 : Répartition des patients selon l’influence de la séropositivité sur la vie actuelle . 52
Liste des tableaux
Tableau I : liste des molécules ARV commercialisées ... 19
Tableau II : Toxicité des antirétroviraux de première ligne et substitutions recommandées. 21 Tableau III : Les alternatives de seconde ligne possibles en fonction des schémas utilisés en première ligne et en cas de contre-indication ou de toxicité de l’une des molécules du schéma préférentiel. ... 24
Tableau IV : Trousse de mesure en temps réel de la charge virale ... 38
Tableau V : Répartition des patients en fonction de l’âge ... 45
Tableau VI : Répartition des patients en fonction du sexe ... 45
Tableau VII : Répartition des patients selon le niveau d’éducation ... 46
Tableau VIII : Répartition des patients selon la nationalité ... 46
Tableau IX : Répartition des patients selon la fonction ... 46
Tableau X : Répartition selon le motif de consultation ... 50
Tableau XI : Répartition selon la réaction à l’annonce ... 50
Tableau XII : Répartition selon les signes les plus fréquents ... 51
Tableau XIII : Répartition selon le taux de CD4 des patients avant l’inclusion ... 51
Tableau XIV : Répartition selon le ressenti actuel des patients ... 53
Tableau XV : Répartition selon le changement de comportement à cause de la séropositivité ... 53
Tableau XVI : Répartition selon le nombre de régime médicamenteux suivi ... 53
Tableau XVII : Répartition selon les effets secondaires observés ... 54
Tableau XVIII : Répartition en fonction de la capacité à mener les activités au quotidien ... 54
Tableau XIX : Répartition des sujets selon le partage de statut ... 54
Tableau XX : Répartition selon la personne à qui l’annonce a été faite ... 55
Tableau XXI : répartition selon la réaction de l’entourage à l’annonce ... 55
Tableau XXII : Répartition selon l’appartenance à une association de personne vivant avec le VIH ... 55
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Table des
matières
TABLE DES MATIERES
1. INTRODUCTION ... 1
2. OBJECTIFS ... 4
2.1. Objectif General ... 4
2.2. Objectifs spécifiques ... 4
3. GENERALITE ... 6
3.1. Définition ... 6
3.1.1. Structure ... 6
3.1.2. Stabilité physicochimique ... 9
3.1.3. Cycle de réplication ... 9
3.2. Différentes classes thérapeutiques : ... 15
3.2.1. Stratégie de traitement antirétrovirale ... 20
3.2.2. Schémas thérapeutiques ... 20
3.3.2. Echec immunologique ... 31
4. METHODOLOGIE ... 40
4.1. Cadre et lieu d’étude ... 40
4.2. Type et période d’étude ... 41
4.3. Population d’étude ... 41
4.4. Echantillonnage ... 42
4.5. Collecte des Données ... 42
4.6. Aspects Ethiques ... 43
5. RESULTATS ... 45
5.1. Caractéristique sociodémographique ... 45
5.2. Caractéristique clinique des personnes ... 49
6. DISCUSSIONS ... 57
6.1. Données sociodémographiques ... 57
6.2. Caractéristiques cliniques des patients ... 58
6.3. Qualité de vie... 59
7. CONCLUSION ... 62
8. RECOMMANDATIONS ... 64
xxi
ANNEXES ... 71
Diagramme de Gantt ... 71
Fiche d’enquête ... 72
Fiche signalitique ... 74
Instructions ... 75
Serment d’Hyppocrate ... 76
Introduction
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1. INTRODUCTION
Le VIH, virus de l’immunodéficience humaine, responsable du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) se manifeste pour la première fois en Californie chez des patients homosexuels en 1981, la maladie est identifiée en 1983 par le professeur LUC MONTAGNIER [1].
Le VIH peut être transmis par voie sexuelle, exposition à du sang ou à des produits sanguins contaminés ou par une mère infectée à son fœtus.
Le VIH reste un problème de santé publique, l’organisation des nations unies contre le SIDA (ONU SIDA) et l’organisation mondiale de la santé (OMS) indiquaient dans leur rapport annuel 2016 que 36,7 millions de personnes vivaient avec le VIH dans monde dont 17 millions de personnes sous thérapie antirétrovirale. Le nombre de décès annuelle liés au SIDA diminue régulièrement à travers le monde de 1,5 millions en 2010 contre 1,1 millions en 2016.Les femmes et les filles restent les plus touchées. L’Afrique subsaharienne reste la région la plus fortement touchée avec 1,4 millions le nombre de personne contaminée, ce qui porte à 26 millions le nombre de personnes vivant avec le VIH [2].
L’Initiative Malienne d’Accès aux Antirétroviraux (IMAARV) débutée en Novembre 2001 a permis un accès élargi aux ARV [3].
La gratuité du traitement a été possible par un décret présidentiel à la date du 14 juillet 2004. Cette gratuité a considérablement élargi l’accès aux molécules ARV avec la recommandation d’une combinaison d’au moins trois (3) molécules [3].
La mise en place des traitements ARV efficaces a complètement changé la face de la prise en charge des patients infectés par le VIH faisant de la maladie une infection chronique avec laquelle on peut vivre pendant très longtemps avec un bon suivi clinique et biologique. Notons que l’Afrique est le continent qui
occupe la première place du triste record Cependant l'espoir est permis. Selon l'enquête démographique et de Santé de 2016, le Mali pourrait être considéré comme un pays à faible prévalence avec 1,1% alors qu'en 2013 nous affichions une prévalence de 1,3% [4].
Ce constat nous exhorte à mener un counseling afin d'encourager la population à pratiquer un test de dépistage et bénéficier d'une prise en charge en cas de sérologie positive.
A travers les activités de prise en charge nous avons pu observer les différents problèmes des personnes vivant avec le VIH, plus spécifiquement les problèmes psychosociaux en rapport avec la discrimination, la stigmatisation et le déni de la maladie. La présente étude a pour but de décrire nos modalités de prise en charge et de la qualité de vie des PVVIH sous ARV dans le service.
3
Objectifs
2. OBJECTIFS 2.1. Objectif General
Etudier la prise en charge antirétrovirale, psychosociale et la qualité de vie des personnes vivant avec le VIH/SIDA à l’unité de soins d’accompagnement et de conseils du centre de Santé de référence de la commune V.
2.2. Objectifs spécifiques
Décrire les caractéristiques sociodémographiques des patients inclus.
Décrire les caractéristiques cliniques des patients avant et pendant le traitement.
Déterminer l’influence du traitement sur la qualité de vie des patients inclus.
5
Généralités
3. GENERALITE 3.1. Définition
Les Virus de l’Immunodéficience Humaine appartiennent à la famille des Retroviridae, définie principalement par son mode de réplication : le génome, constitué d’ARN, est transcrit en ADN grâce à la transcriptase inverse (TI) d’origine virale [5].
Selon les critères de pathogénicité et de phylogénétiques, on distingue trois sous-familles, les Oncovirus, les plus repandus, sont associés à des cancers ou leucémies. Cette sous-famille comprend les HTLV, identifiés chez les malades atteints de leucémie T (HTLV-I) ou de leucémie tricholeucocytes (HTLV-II). La seconde sous-famille, les Lentivirus sont caractérisés par une infection à évolution lente mais fatale, et leur pouvoir cytopathogène en culture. Les VIH-1 et VIH-2 font partis de cette sous-famille, mais on y retrouve également le VIS infectant l’espèce Simienne, ainsi que le VIF infectant l’espèce féline. Le VIH-1 est repandu partout à travers le monde alors que le VIH-2, avec lequel le VIH-1 partage 50℅ d’homologie de séquence, est principalement retrouvé en Afrique de l’Ouest. Enfin, les Spumavirus forment la troisième sous-famille, et sont retrouvés chez de nombreux mammifères, ils ne sont associés à aucune pathologie chez l’Homme et l’animal [6].
3.1.1 Structure
Le VIH est un virus à ARN, de 90 à 120 nm de diamètre, composé de 2 molécules d’ARN reliées entre elles par leur 5’covalente, ce sont des particules sphériques enveloppées de type D.
Le génome du VIH consiste en un peu moins de 9700 nucléotides et est par conséquence 100 000 fois plus petit que le génome humain. Il comporte trois gènes principaux gag, pol, et env, six gènes accessoires vif, nef, vpr, tat, rev et vpu. A chaque extrémité du génome se trouve des séquences répétées LTR.
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- Le gène gag synthétise un précurseur intracellulaire de 55 kDa qui sera clivé par une enzyme pour donner :
P24 (PM 24 000), protéine majeure de la capside.
P17 (PM 17 000), phosphoprotéine N-terminal protéine de la matrice P15 (PM 15 000), nucléoprotéine N-terminal
- Le génome pol code pour trois enzymes :
La protéase indispensable au clivage du précurseur gag-p55
La transcriptase inverse (TI) sous deux formes moléculaires p64 et p53 L’endonuclease/ intégrase p34.
- Le gène env. (enveloppe) synthétise un précurseur glycosylé intracellulaire de 160 kDa qui sera clivé par d’autres enzymes pour donner :
GPSU gp120 (superficielle) GPTM gp41 (transmembranaire)
Les LTR (Long Terminal Repeats), sont des longues répétions terminales des régions qui se trouvent à chaque extrémité du génome du VIH. Elles sont essentielles pour l’intégration du provirus dans un chromosome hôte [6].
Figure 1 :structure morphologique du VIH-1[7]
Glycoprotéines De développement
Figure 2 : Représentation schématique du génome du VIH-1 [6]
env
gp12 gp41 0
RU5 vif vpu
nef UR3 vpr
tat tat rev
rev
gag
p17 matrice
p24 capside p7
Nucléo capsid
e
pol
Proté ase
p10
RT p66/p
51
9
3.1.2. Stabilité physicochimique
Le VIH étant un virus enveloppé, il est sensible aux solvants des lipides et aux détergents. Il ne résiste pas à la chaleur puisqu’il est inactivé à 56˚C pendant 30 minutes et également par traitement pendant 5 minutes à l’hypochlorite de sodium, à 0,2℅, l’éthanol à 70℅, le glutaraldéhyde à 0,2℅ [8].
3.1.3. Cycle de réplication
Cibles des molécules antirétrovirales, les principales étapes du cycle réplicatif du VIH sont communes aux Rétroviraux. Le virus entre en contact avec le récepteur CD4 via sa glycoprotéine gp120, qui va subir certaines modifications lui permettant de se fixer à un corécepteur (CCR5 ou CXCR4). Cette fixation dévoile la gp41, permettant ainsi la fusion de l’enveloppe virale avec la membrane cellulaire. Jusqu’il y a peu de temps, il était acquis que la transcription inverse de l’ARN viral n’avait lieu qu’après la décapsidation. Or de récentes études ont montré que cette étape pouvait avoir lieu également dans la capside, présente dans le cytoplasme [9].
L’ARN génomique y est ainsi rétro-transcrit en ADN par la TI. L’ADN migre ensuite dans le noyau sous forme de complexe de pré-intégration pour être intégré dans le génome de la cellule hôte sous forme provirale. L’ADN provirale reste ensuite soit à l’état latent, soit est transcrit en ARN par la machinerie cellulaire.les ARN produits sont destinés à plusieurs étapes : certains serviront de matériel génétique pour les nouveaux virions, d’autres seront traduits en polyprotéines, en ayant subi une étape d’épissage au préalable ou non. Les polyprotéines produites vont subir certaines modifications ; la gp160 est clivé par une protéase cellulaire en gp 120 et gp41, protéines qui vont ensuite migrer vers la membrane cellulaire. Les précurseurs gags et gag-pol vont ensuite être clivés par la protéase virale, qui sera auto-clivée de gag-pol au préalable. Tous ces éléments vont ensuite se rapprocher de la membrane cellulaire pour être empaquetés. Le virion ainsi formé, après bourgeonnement, entre dans un
processus de maturation pour aboutir à un virus mature dont la capside est définitivement assemblée [10].
Figure 3 : Cycle réplicatif du VIH-1 dans un lymphocyteT CD4+.
Une particule virale vient s’attacher au récepteur CD4+ d’un lymphocyte. Elle se fixe à la membrane cellulaire via une reconnaissance du corécepteur pour ensuite être internée par fusion de membrane. A lieu ensuite la décapsidation partielle de l’ARN génomique pour être retro-transcrit en ADN proviral. Le complexe de pré-intégration ainsi formé va migrer dans le noyau pour permettre l’intégration de l’ADN dans le génome de la cellule. Après un certain temps de quiescence, l’ADN proviral va être transcrit en ARN génomique ou ARNm, pour être ensuite traduit. Les protéines ainsi produites sont assemblées avec l’ARN génomique pour former le virion qui va bourgeonner de la surface cellulaire. Le virion entre finalement dans un processus de maturation qui va le rendre infectieux [6].
3.1.4 Les marqueurs biologiques de l’infection à VIH [11]
Les Lymphocytes T
Leurs précurseurs se trouvent dans la moelle osseuse et migrent vers le thymus pour y effectuer leur maturation
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Subdivisés en :
– Cellules T auxiliaires (Helper)
Secrètent des cytokines après stimulation antigénique. Ces cytokines induisent la prolifération et la différentiation des cellules T et B, et des macrophages.
Elles recrutent des cellules sur le site de l’inflammation et initient la réaction inflammatoire.
– Cellules T cytotoxiques (CTL)
Elles lysent les cellules infectées par des virus ou des microbes intracellulaires.
La structure de leurs récepteurs d’antigène (TcR) ressemble à celle des anticorps (superfamille d’immunoglobulines)
Les marqueurs lymphocytaires
Reconnus par des anticorps monoclonaux, regroupés en catégories dont l’expression dépend de l’état d’activation et de différentiation d’une cellule donnée. Il existe un système de nomenclature uniforme universellement reconnu.
En effet CD fait référence à “Cluster of Differentiation”, une molécule avec une dénomination CD est une protéine de surface. Ces protéines sont souvent associées à la fonction cellulaire ; des cellules avec une fonction différente expriment des molécules CD différentes. Aujourd’hui, 350 molécules CD différentes ont été décrites.
Molécules CD classiques
• CD45+ marqueur de tous les leucocytes
• CD3+ Cellules T
• CD4+ Cellules T-auxiliaires
• CD8+ Cellules T cytotoxiques
• CD19+ Cellules B
• CD20+ Cellules B
• CD56+ Cellules tueuses naturelles (NK)
Lymphocyte T CD4+ :
La molécule CD4 est une glycoprotéine transmembranaire de la superfamille des immunoglobulines constituée de quatre domaines. Le CD4 est un monomère formé de 4 domaines extracellulaires. Le CD4 caractérise la sous population des lymphocytes T auxiliaires et sert de ligand aux molécules de classes II du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH).
Le CD4 apparait sur les corticothymocytes où il est coexprimé avec le CD8. Plus tard, il reste sur environ deux tiers des lymphocytes T du sang périphérique et des tissus lymphoïdes. Le CD4 est exprimé à un niveau plus faible, à la surface des monocytes, des macrophages et de certaines cellules dendritiques. Chez un sujet normal, les lymphocytes T CD4 représentent environ 50 ℅des lymphocytes du sang périphérique c'est-à-dire 400-1600 cellules/mm3 de sang.
Les lymphocytes T CD4 comportent au moins deux sous populations CD4+5RA+, CD4+5RO+ qui représentent probablement deux niveaux de maturation des cellules T. les lymphocytes T CD4+ vierge expriment fortement la molécule CD4-5RO+, les lymphocytes T mémoires expriment la molécule CD4+5RA+ en forte densité et perdent l’expression de la molécule CD4+5RO+.
Les lymphocytes CD4 effecteur peuvent perdre le CD4+5RO+ et réacquière le CD4 5RA+. Chez l’adulte les 2/3 des lymphocytes T CD4+ sont CD4 RO+.
L’initiation de la réponse immune spécifique dans les ganglions (zones T) au contact des cellules présentatrices d’antigènes, les cellules dendritiques qui présentent l’antigène aux lymphocytes CD4 vierges sur les molécules HLA de classe II et permettent leur activation en présence des diverses molécules de coactivation dont B7 (CD80-86) ou CD4 0 et leur différentiation : soit en cellule Th1 en présence d’interleukine IL-12 produite par les cellules dendritiques de
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type 1, soit en cellules Th2 au contact des cellules dendritiques de type 2 ne produisant pas d’IL-12 et en présence d’IL-10.
L’induction de la différentiation et/ou de l’activation des réponses à médiation cellulaire par les cytokines produites par les lymphocytes Th 1.
IL-2 : facteur de croissance T permettant l’amplification clonale de lymphocytes T CD4+ et CD8+
Interferon (IFN) gamma et Tumor Necrosis Factor (TNF) alpha nécessaires à la maturation des cellules CD8+ lors de leurs différenciations en cellules T cytotoxiques ou CTL, mais également des monocytes / macrophages pour l’amplification de leurs fonctions bactéricides en particuliers contre 1 es mycobactérie (induction de différenciation et/ou de l’activation des réponses à médiation).
Les cellules CD4+ ainsi différentiées, peuvent exercer certaines fonctions effectrices (en particulier les cellules Th1), notamment par leur capacité à produire de l’IFN et TNF, mais à faible capacité proliférative ou se maintenir sous forme de cellules T mémoire également dotée de capacités de production de ces cytokines conservant de plus un potentiel prolifératif permettant ainsi à la persistance à long terme de la mémoire immunitaire [11].
Lymphocyte T CD8+ :
La molécule CD8 est formée par deux chaines reliées par une liaison du CMH appartenant à la famille des immunoglobulines.
Les deux chaines α et β ont chacune un seul domaine N-Terminal, qui est séparé de la surface cellulaire par une glycoprotéine étendue riche en proline, serine et thréonine et portant des oligosaccharides liés en O. la région intra- cytoplasmique de CD8 se lie à la tyrosine kinase et devient phosphorylée en cas d’activation cellulaire T.
Ils doivent subir un processus de maturation extra thymique pour acquérir leurs fonctions effectrices ou mémoires.
Expansions clonales et maturations en cellule tueuses cytotoxique ou CTL produisant des enzymes cytotoxiques (perforine et granzymes B) qui sont stockés dans les granules intra cytoplasmique néoformés. Ce processus durs environs deux à quatre jours.
Ces cellules tueuses effectrice peuvent alors quitter les ganglions et migrer vers les tissus infectés ou elles pourront reconnaitre les cellules infectées en détectant ces antigènes à la surface des molécules HLA de classe I pourront détruire ces cellules infectées. Une cellule CD8 peut tuer plusieurs cellules cibles.
Lymphocyte T CD3+ : Complexe CD3/TCR
C’est la molécule caractéristique des lymphocytes T puisque son expression n’est retrouvée sur aucune autre lignée cellulaire. Elle est étroitement associée au récepteur de l’antigène des cellules T(TCR) et participe à la transmission.
3.1.5 Thérapeutique :
ARV ont changé l’histoire naturelle du VIH
Médicaments qui agissent sur le VIH en interférant avec son cycle de reproduction
1987 : 1ère molécule antirétrovirale (ARV), inhibition de la Transcriptase Inverse : AZT
1996 : Inhibiteurs de Protéase (IP) => trithérapie HAART (Highly Active AntiRetroviral Therapy) 2003 : Inhibiteur de Fusion
2006-2007 :
- Anciennes cibles : Nouvelles générations d’IP et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la Transcriptase Inverse
- Nouvelles cibles :
• Inhibiteur de l’Intégrase
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• Inhibiteur du Corécepteur Cellulaire CCR5 [7].
- Objectifs du traitement antirétroviral :
L’objectif principal du traitement antirétroviral, qu’elle que soit la situation (première ligne, lignes ultérieures, y compris après multiéchec) est l’obtention et le maintien d’une charge virale plasmatique < 50 copies/ml permettant d’empêcher la progression vers le SIDA et de restaurer un nombre de lymphocytes CD4 > 500/mm3. Le maintien d’une charge virale indétectable permet une meilleure restauration immunitaire. L’efficacité immunovirologique du traitement est essentielle, elle conduit à freiner la transmission, notamment la transmission mère-enfant.
- Obstacles : en 10 principes
1. Toujours une association de plusieurs drogues, Actuellement 3 drogues = trithérapie sauf cas particulier
2. Durée indéfinie, à vie ! !
3. Très coûteux (---) et très complexe
4. Effets secondaires nombreux
5. Supprime la réplication, mais n’éradique pas le VIH
6. ARV suppriment la réplication de façon prolongée
7. Charge Virale (CV) : mesure objective de la réplication mais pas toujours disponible dans les pays en développement
8. Cette suppression est réversible, suspension de la réplication : elle reprend dès l’arrêt des ARV
9. Observance / Résistance = 2 problèmes majeurs liés + +
10. Disponibilité ! ! ! [25]
3.2. Différentes classes thérapeutiques :
Appartenant à 6 classes d’ARV, plus d’une vingtaine (20) de molécules sont disponibles actuellement
Les inhibiteurs de la transcriptase inverse
Les inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques (INTI)
Les INTI (ou NRTI pour nucléoside reverse transcriptase inhibitor) sont des promédicaments qui doivent être triphosphorylés dans la cellule pour être actifs.
Ils subissent une activation en nucléoside triphosphate par les kinases cellulaires. Les formes triphosphates (diphosphates pour le Tenofovir) possèdent une forte affinité pour la transcriptase inverse du virus VIH-1 et entrent en compétition avec les désoxynucléosides triphosphates naturels. Ils sont donc incorporés préférentiellement dans la chaine de l’ADN en croissance causant une terminaison précoce de celle-ci (en raison du manque 3’-hydroxyl pour former le lien phosphodiester entre nucléotides). Le groupe OH 3’ libre est nécessaire pour former une liaison avec le prochain nucléotide de la chaine nucléotide en formation. Une fois phosphorylée, ces analogues trompent la transcriptase inverse en la faisant incorporer dans la chaine de nucléotide s en formation ou ils servent de terminateur de chaine [12].
Les analogues nucléosidiques sont à des degrés divers, des inhibiteurs de l’ADN polymérase mitochondriale. D’où une toxicité mitochondriale mise en évidence des les phases précliniques de leur développement. Cette toxicité à une expression clinique et biologique au niveau de plusieurs organes, se traduisant par des myopathies, des lipoatrophies, des neuropathies périphériques, des pancréatites, voire des défaillances polyviscérales par acidose lactique, parfois fatales. Des rares cas de mitochondriopathies sévères ont été observés chez les enfants exposés aux antirétroviraux pendant la grossesse [13].
Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Ce sont des composés de structures chimiques complètement différentes de celle des nucléosides normaux. Ce sont des inhibiteurs non compétitifs allostériques.
Les INNTI occupent une poche hydrophobe voisine du site ADN-polymérase.
Leur complexation modifie la géométrie de l’enzyme, ce qui diminue
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considérablement son efficacité catalytique. Cela provoque un changement de conformation du site actif en déplaçant les résidus d’aspartate catalytique (en relation avec le site de liaison) de la polymérase de cette façon qu’il ne peut plus se lier à un substrat nucléotide, rendant ainsi l’enzyme inactif [14].
Contrairement aux INTI, les INNTI n’ont pas besoin d’une activation cellulaire puisqu’ils n’ont pas besoin de phosphorylation pour être actifs. Par conséquent, ces molécules ont un potentiel plus élevé que les INTI et inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 de façon irréversible mais celle du VIH-1 de groupe O et du VIH-2.
Les inhibiteurs de protéase (IP)
Les inhibiteurs de la protéase (IP ou PI pour protéase inhibitor) bloquent la phase tardive de la maturation virale. La protéase du VIH clive les polypeptides précurseurs, produits des gènes gag et pol codant les protéines de structure et les enzymes du virion. Les virions produits sous IP immatures et incapables d’infecter de nouvelles cellules. Métabolisé par le cytochrome P450, les IP sont l’objet d’interactions avec d’autres médicaments utilisant les mêmes voies métaboliques. Certains de ces autres médicaments sont contre-indiqués avec les IP, d’autres imposent des ajustements de doses. Les associations de deux IP et d’INNTI peuvent également nécessiter de tels ajustements. L’utilisation des IP est associée, à des degrés divers à une redistribution des graisses, à des troubles de la glycorégulation et à des hyperlipidémies. [14]
Les inhibiteurs d’entrée
Les inhibiteurs d’entrée ont plusieurs avantages sur les inhibiteurs de la transcriptase inverse et les inhibiteurs de la protéase principalement parce qu’ils agissent de façon extracellulaire.
Par conséquent, ils n’ont pas besoin de traverser la membrane cellulaire, ni besoin d’une activation intracellulaire.
Les inhibiteurs d’attachement
Après la fixation du VIH sur le récepteur CD4, des interactions ont lieu entre le virus et des corécepteurs protéiques, faisant partie de la famille de chimiokine, en particulier le CCR5 et le CXCR4 [15].
Les antagonistes du CCR5 (Maraviroc®) sont de petites molécules qui se fixent de façon non compétitive sur la partie transmembranaire du corécepteur et induisant alors une modification des domaines extracellulaires du corécepteur qui empêche la fixation de la gp120 [16].
Les inhibiteurs de fusion
Le seul inhibiteur de fusion actuellement disponible est un polypeptide, devant donc être injecté, dont la séquence correspond à une région de la gp41 (HR2, heptad repeat region). Il se lie de façon spécifique à l’ectodomaine (domaine HR1) de la protéine gp41, au moment où celle-ci est découverte par la liaison de gp120 au récepteur CD4 et aux récepteurs des chémokines. Les inhibiteurs de fusion empêchent le changement de conformation gp41 qui mènerait à la fusion des membranes du virus et de la cellule hôte. En fait, ils seraient liés à gp41sous sa conformation de « repos » et l’empêcherait ainsi d’adopter une conformation en épingle à cheveux favorable à la fusion [17].
Les inhibiteurs de l’intégrase
L’intégrase est une enzyme nécessaire à la catalase de l’étape d’insertion et de transfert de l’ADN viral dans le génome de la cellule hôte. Cette étape d’intégration est fondamentale pour le maintien et la stabilité du génome viral, ainsi que pour une expression optimale des gènes viraux.
Les inhibiteurs de l’intégrase constituent une nouvelle classe d’agents antirétroviraux qui bloquent l’activité de l’intégrase du VIH-1 [18].
Les inhibiteurs de l’intégrase sont actifs sur les virus résistants aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), aux inhibiteurs non
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nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), aux inhibiteurs de protéase (IP), et aux inhibiteurs d’entrée. Les inhibiteurs d’intégrase disponibles ou en développement empêchent le transfert de brin. L’ADN non intégré est ensuite dégradé.
Tableau I : liste des molécules ARV commercialisées [19].
Dénomination commune internationale (DCI)
Abréviation Nom commercial Autorisation de mise sur marché Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse
Zidovudine AZT Retrovir® 1987
Lamivudine 3TC Epivir® 1996
Stavudine D4T Zerit® 1996
Didanosine DdI Videx® 1992
Abacavir ABC Ziagen® 1999
Emtricitabine FTC Emtriva® 2003
Inhibiteurs Nucléotidique de la Transcriptase inverse
Tenofovir TDF Viread® 2002
Inhibiteurs non Nucléosidiques de la transcriptase inverse
Nevirapine NVP Viramune® 1998
Effavirenz EFV Sustiva® 1999
Etravirine ETR Entelence® 2008
RILPIRIVINE RPV Tibotec® 2008
Combinaison d’inhibiteurs de la Transcriptase Inverse
Zidovudine/Lamivudine AZT/3TC Combivir® 1998
Tenofovir/Emtricitabine TDF/FTC Truvada® 2005
Abacavir/Lamivudine ABC/3TC Kivexa® 2004
Zidovudine/
Emtricitabine/ Abacavir
AZT/3TC/ABC Trivizir® 2000
Tenofovir/Emtricitabine/
Effavirenz
TDF/FTC/
EFV
Atripla® 2007
Stavudine/Lamivudine/
Nevirapine
d4T/3TC/
NVP
Triomune® 2001
Inhibiteurs de Protéase
Indinavir IDV Crixivan® 1996
Ritonavir RTV Norvir® 1996
Saquinavir SQN Invirase® 1996
Nelfinavir NFV Viracept® 1998
Foasamprénavir Fos APV Telzir® 2004
Atazanavir ATV reyataz® 2004
Lopinavir/ritonavir LPV/r Kaletra® 2001
Tipranavir TPV Aptuvus® 2005
Darunavir DRV Presista® 2008
Inhibiteurs d’entrée
Enfuvirtide T20 Fuzeon® 2003
Maraviroc MRV Celsentri® 2008
Inhibiteurs d’intégrase
Raltégravir RGV Isentress® 2008
ELVITEGARAVIR EVG Vitekta® 2008
DOLUTEGRAVIR DTG Tivicay® 2013
3.2.1. Stratégie de traitement antirétrovirale
En absence de vaccin anti-VIH, le traitement antirétroviral comme outil de prévention de la transmission est une évolution récente et majeure, avec plusieurs études qui démontrent le rôle bénéfique des ARV non plus seulement au niveau de la santé de l’individu mais aussi dans la réduction drastique de la contagiosité lorsque la charge virale plasmatique est contrôlée sous traitement [20].
Ainsi l’OMS recommande en 2010 l’initiation du traitement chez les patients symptomatiques (infection opportuniste majeure, autre affection de la catégorie C de la classification CDC 19193 ou symptômes marqués ou récidivantes de la catégorie B). Et chez les sujets asymptomatiques ayant un nombre de lymphocytes CD4<350/mm3.
3.2.2. Schémas thérapeutiques [25].
Le traitement antirétroviral est, indiqué dès la découverte du statut VIH+.
Toutefois, la priorité sera accordée aux patients : - symptomatiques
- ayant un taux de CD4 inférieur ou égal à 500 cellules par millimètre cube.
Est considéré comme schéma de première ligne tout schéma de première intention prescrit chez un sujet naïf de tout traitement antirétroviral. Toute substitution en cas d’intolérance par exemple est aussi considérée comme un schéma alternatif de première ligne.
Est considéré comme schéma de deuxième ligne tout schéma prescrit après échec thérapeutique de 1ère ligne.
SCHÉMAS DE PREMIÈRE LIGNE POUR LE VIH1
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Ils associent deux inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) et un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) de façon préférentielle.
Le régime préférentiel en première intention est le suivant : Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) + Efavirenz (EFV)400
NB : le traitement avec l’EFV 600 sera poursuivi jusqu’à acquisition de l’EFV 400.
Les Schémas alternatifs suivants sont possibles :
Zidovudine (ZDV, AZT) + Lamivudine (3TC) + Névirapine (NVP) Zidovudine (ZDV, AZT) + Lamivudine (3TC) + Efavirenz (EFV) Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) + Névirapine (NVP)
Tableau II : Toxicité des antirétroviraux de première ligne et substitutions recommandées.
Remarque :
Ne pas utiliser le Tenofovir (TDF) en cas d’insuffisance rénale (IR) ;
En cas de troubles de la fonction rénale sans anémie, donner : AZT/3TC+EFV En cas de troubles de la fonction rénale irréversible avec ou sans anémie, donner : ABC + 3TC + EFV. Ce schéma doit être commandé en molécules séparées.
ARV 1ère ligne TOXICITE LA PLUS FREQUENTE CHANGEMENT AZT
Anémie sévère ou neutropénie < 500/mm3 Intolérance gastro-intestinale sévère TDF Acidose lactique
TDF Toxicité rénale AZT
EFV Toxicité du système nerveux central persistante
et sévère NVP ou TDF
NVP
Hépatite EFV ou TDF
Réaction d’hypersensibilité
TDF Rash sévère ou mettant la vie en danger
(syndrome de Stevens-Johnson et Lyell)
En cas de troubles neuropsychiatriques graves (hallucination et psychose) imputables à l’Efavirenz 600, cette molécule est remplacée par la Névirapine ou l’Efavirenz 400 si disponible ;
En cas de toxicité du système nerveux central persistante et sévère liée à l'EFV avec des troubles de la fonction rénale et sans anémie, donner : AZT/3TC+NVP En cas de contre-indications à l'EFV, donner : TDF/3TC+NVP
La Névirapine (NVP) doit être administrée à demi-dose (200 mg/jour) pendant les 14 premiers jours de traitement puis en pleine dose (200 mg x 2/jour) par la suite ;
En cas d’arrêt de la Névirapine pour une durée excédant 7 jours, sa réintroduction doit toujours se faire à dose progressive ;
Si un traitement contenant un INNTI (longue demi-vie) doit être arrêté, les deux INTI doivent être poursuivis pendant 15 jours ;
En cas de toxicité hépatique ou dermatologique imputable à la Névirapine, cette molécule est remplacée par l’Efavirenz (surveillance régulière) ;
En cas d’anémie imputable à la zidovudine, cette molécule est remplacée par le Tenofovir (TDF) en tenant compte de leur compatibilité
SCHEMA DE PREMIERE LIGNE POUR LE VIH-2 OU CO-INFECTION VIH-1 + VIH-2 OU VIH-1 DU GROUPE O
Le choix thérapeutique exclu les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse qui ne sont pas efficaces sur le VIH-2 ou sur VIH-1 de groupe O.
On utilisera les schémas thérapeutiques associant des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse à un inhibiteur de protéase boosté (IP/r) ou 3 INTI.
Le traitement préférentiel de première ligne est le suivant :
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Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) + Lopinavir / Ritonavir (LPV/r) Les alternatives thérapeutiques en cas de toxicité, d’intolérance ou d’interaction médicamenteuse sont les suivantes :
Zidovudine (AZT) + Lamivudine (3TC) + Atazanavir/Ritonavir (ATV/r) Zidovudine (AZT) + Lamivudine (3TC) + Abacavir (ABC)
Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) + Atazanavir/Ritonavir (ATV/r) TRAITEMENT DE DEUXIEME LIGNE
Il est indiqué chez un patient en échec thérapeutique documenté (Cf. chapitre échec thérapeutique). Chez un patient en échec thérapeutique, il est recommandé de renforcer l’observance avant d’envisager tout changement de ligne thérapeutique.
Gestion de l’échec de 1ère ligne chez l’adulte : Si la CV plasmatique est ≥ 1000 copies/ml,
- vérifier et renforcer l’observance ; - contrôler la CV trois mois plus tard.
Si la charge virale revient inférieure à 1000 copies/ml, maintenir le traitement de 1ère ligne.
Si la charge virale reste supérieure à 1000 copies/ml, modifier le traitement dès que possible et passer en 2ème ligne.
NB : Si la CV plasmatique est comprise entre 50 et 1000 copies/ml (Blips*, cas de charge virale faible) :
Vérifier et renforcer l’observance ; contrôler la CV trois mois plus tard.
Si la charge virale reste inférieure à 1000 copies/ml, maintenir le traitement de 1ère ligne.
Schémas proposés
Le schéma de 2ème ligne doit inclure au moins 2 nouvelles molécules dont l’une issue d’une famille différente des familles utilisées en première ligne. La lamivudine (3TC) doit être toujours maintenue en 2ème ligne.
En cas d’échec thérapeutique confirmé VIH 1 et 2 de la 1ère ligne, le schéma préférentiel de deuxième ligne suivant est recommandé :
2 inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques + 1 inhibiteur de protéase boostée
Les IP préférentiels sont : Lopinavir/ritonavir (LPV/r), Atazanavir/ritonavir (ATV/r)
Tableau III : Les alternatives de seconde ligne possibles en fonction des schémas utilisés en première ligne et en cas de contre-indication ou de toxicité de l’une des molécules du schéma préférentiel.
Schéma 1ère ligne Schéma 2ème ligne
INTI IP
Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) + Efavirenz (EFV)
Zidovudine (ZDV, AZT) + Lamivudine (3TC)
LPV/r ou ATV/r ou DRV/r Zidovudine (ZDV, AZT) +
Lamivudine (3TC) + Névirapine (NVP)
Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) Zidovudine (ZDV, AZT) +
Lamivudine (3TC) + Efavirenz (EFV)
Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) Tenofovir (TDF) + Lamivudine
(3TC) + Névirapine (NVP)
Zidovudine (ZDV, AZT) + Lamivudine (3TC)
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TRAITEMENT DE TROISEME LIGNE Gestion des échecs de 2ème ligne chez l’adulte Si la CV plasmatique est ≥ 1000 copies/ml, Vérifier et renforcer l’observance
Contrôler la CV trois mois plus tard.
Si la charge virale revient inférieure à 1000 copies/ml, maintenir le traitement de 2ème ligne.
Si la CV plasmatique est supérieure ou égale à 1000 copies/ml, modifier le traitement dès que possible en tenant compte du résultat du test de résistance : En cas d’absence de mutations de résistance : maintenir le schéma et renforcer l’observance au traitement
En cas de présence de mutations de résistance : le dossier est discuté en réunion du comité scientifique qui décide de la mise sous traitement ARV de 3ème ligne ; l’observance doit toujours être renforcée ;
La prescription et la dispensation des ARV de 3ème ligne chez les adultes et les adolescents se feront au niveau des CHU (Gabriel Touré et Point G) et le CESAC Bamako.
NB : Si la CV plasmatique est comprise entre 50 et 1000 copies/ml (Blips : cv transitoire ne dépassant pas une à deux semaines, cas de charge virale faible) : Vérifier et renforcer l’observance
Contrôler la CV trois mois plus tard.
Si la charge virale reste inférieure à 1000 copies/ml, maintenir le traitement de 2ème ligne.
Objectif du nouveau traitement : réduction de la CV d’au moins 2log* à trois mois et indétectabilité à six mois.
Utiliser 2 ou 3 molécules actives au sein de la nouvelle combinaison (y compris des molécules appartenant à des classes déjà utilisées)
Toute combinaison doit comprendre au moins une molécule complètement active plus une nouvelle molécule comme le Darunavir/ritonavir (DRV/r), le Raltégravir (RAL) ou le Dolutégravir (DTG) en fonction du résultat du test de résistance.
Différer le changement si 2 molécules sont actives au vue du résultat du test de résistance sauf chez les patients très immunodéprimés et ceux ayant un risque élevé de dégradation clinique et/ou immunologique.
Si les options thérapeutiques sont limitées demander une utilisation compassionnelle des nouvelles molécules et la participation des essais cliniques sur des nouvelles molécules.
Les patients en échec de seconde ligne sans nouvelles molécules doivent continuer avec une combinaison bien tolérée.
Schémas de 3e ligne :
Les patients en échec virologique de 2e ligne doivent être gérés en fonction du résultat du test de génotypage de résistance
DRV/r + DTG (or RAL) ± 1-2 NRTIs DRV/r+ 2 NRTIs ± NNRTI
2ème ligne 3ème ligne
Zidovudine (ZDV, AZT) + Lamivudine (3TC) + LPV/r ou ATV/r
DRV/r + DTG (ou RAL) ± 1-2 INTI ou Abacavir + Lamivudine
Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) + LPV/r ou ATV/r Zidovudine (ZDV, AZT) + Lamivudine (3TC) ou Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) + DRV/r
Optimiser le traitement en fonction du profil
génotypique
Cas des patients ayant déjà reçu un traitement antirétroviral
Patients ayant interrompu leur traitement antirétroviral de 1ère ligne
