Inhibiteurs de tyrosine kinases et pathologies myéloprolifératives : vers une médecine personnalisée ?

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Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XI - n° 1 - janvier-février 2016 15

d o s s i e r Médecine personnalisée

dans les leucémies et les lymphomes

R ÉSUM É Summary

Les syndromes myéloprolifératifs (SMP) sont des exemples de pathologies pour lesquelles les thérapies personnalisées sont une réalité, pour certaines au moins, ou en cours de le devenir pour les autres. En pratique, la personnalisation des traitements ne se fonde pas (encore) sur des facteurs prédictifs de réponse défi nis selon la génétique constitutionnelle ou liés à la pathologie, mais ces approches devraient émerger dans la décennie à venir.

Actuellement, cependant, la thérapeutique peut déjà être considérée comme personnalisée, puisque les traitements, au moins ceux de la leucémie myéloïde chronique, sont suffi samment nombreux pour qu’un “choix” thérapeutique puisse être réalisé en fonction du profi l du patient et essentiellement de la tolérance au traitement.

Dans les cas de SMP classiques, il est très probable que les connaissances émergentes sur l’ensemble des anomalies moléculaires que présente un patient donné et l’ordre d’apparition de ces anomalies au sein du ou des clones pathologiques représenteront des facteurs importants de choix thérapeutique. Actuellement, l’arsenal thérapeutique est malheureusement encore restreint pour ces maladies mais devrait s’étendre au cours de la décennie à venir.

Mots-clés : Syndromes myéloprolifératifs − Leucémie myéloïde chronique − BCR-ABL − JAK2V617F − Inhibiteurs de tyrosine kinases.

Myeloproliferative neoplasms are examples of pathologies where personalized therapy is a reality, at least for some of them, or about to become so for others. Practically, treatment personalization is not (yet) based on response predictors linked to constitutive genetics or disease, but such approaches should emerge in the next decade.

Currently, therapy can already be considered as personalized since treatments, at least for chronic myeloid leukemia, are numerous enough to allow for a therapeutic

“choice” based on the patient’s profile and tolerance to therapy.

For classical MPN, it is likely that emerging knowledge on molecular anomalies, and their order of appearance within pathologic clones, will lead to specific therapeutic choices.

Unfortunately, the therapeutic arsenal is still restricted for these diseases, but should grow in coming years.

Keywords: Myeloproliferative diseases – Chronic Myeloid Leukemia – BCR-ABL – JAK2V617F – Kinase inhibitors.

Inhibiteurs de tyrosine kinases et pathologies myéloprolifératives : vers une médecine personnalisée ?

Tyrosine kinase inhibitors: paving the way for personalized medicine

S. Giraudier*, L. Roy**

* Laboratoire d’hématologie, hôpital Henri-Mondor, université Paris-Est Créteil ; Inserm U1131,

hôpital Saint-Louis, Paris.

** Service clinique d’hématologie, hôpital Henri-Mondor, université Paris-Est Créteil.

L es syndromes myéloprolifératifs (SMP), plus par- ticulièrement la leucémie myéloïde chronique (LMC), sont devenus au cours des 15 dernières années les paradigmes des pathologies pour lesquelles un traitement ciblé est la règle. Ces traitements sont en eff et maintenant effi caces dans plus de 80 % des cas (1) . Cela est particulièrement vrai de la LMC, pathologie dont l’agent oncogène, une néo-oncoprotéine (BCR- ABL) à activité kinase dérégulée peut être ciblée spéci- fi quement. C’est malheureusement moins vrai des SMP

classiques dans lesquels les anomalies moléculaires res- ponsables ne sont liées qu’à des mutations ponctuelles de protéines kinases endogènes (JAK2V617F, MPLw515, CALR, LNK) : polyglobulie de Vaquez, thrombocytémie essentielle et myélofi brose primitive .

Aujourd’hui dans la LMC − ce sera probablement le cas demain dans les SMP classiques −, nous disposons de plusieurs molécules (inhibiteurs de tyrosine kinases [ITK]) qui ont toutes fait la preuve de leur effi cacité, mais qui ne montrent pas d’avantage de survie statistique-

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ment signifi catif les unes par rapport aux autres à moyen et à long terme (2) . Cela est sans doute lié à l’excellente réponse déjà obtenue avec l’ITK de première génération (imatinib) utilisé depuis les années 2000, mais égale- ment à la toxicité des ITK de deuxième et de troisième génération, plus élevée que celle de l’imatinib, la toxicité

“empêchant” de voir l’avantage potentiel de l’utilisa- tion d’une molécule peut-être un peu plus effi cace. En pratique, donc, le choix d’un ITK autre que l’imatinib et dont le coût est supérieur, en première intention, n’est prescrit qu’à des sous-groupes de patients, pour lesquels une meilleure effi cacité des traitements de deuxième génération (dasatinib, nilotinib) est suppo- sée ou démontrée. Ainsi propose-t-on fréquemment d'emblée aux patients à haut risque de développer une transformation de leur pathologie (score de Sokal élevé, phase accélérée de la maladie) un traitement de deuxième génération. En ce qui concerne les autres groupes (patients sans comorbidités, par exemple), aucune étude n’a démontré de bénéfi ce supérieur à celui apporté par l’imatinib en termes de survie.

Dans cette maladie, actuellement, les questions ne portent donc plus sur la réponse au traitement, mais plutôt sur les possibilités d’arrêt thérapeutique sans rechute et la rapidité d’obtention d’une réponse très profonde (3) . En eff et, il apparaît aujourd’hui que seuls 10 à 20 % environ des patients traités par imatinib présentent des réponses moléculaires très profondes (> 4,5 log ) et stables, ce qui permet d’envisager l’arrêt du traitement avec un taux de rechute inférieur à 50 % (4, 5) . La question est donc de diff érencier les traitements proposés selon les patients : un patient jeune ou à haut risque recevra plus souvent un ITK de deuxième géné- ration en première ligne afi n d’obtenir une réponse plus profonde et/ou plus rapide, bien que cela n’est pas été clairement démontré. La toxicité de ces traite- ments étant en partie liée à l’âge (le risque vasculaire élevé contre-indiquant l’utilisation du nilotinib [6] est directement lié à l’âge, tout comme le risque d’épan- chement pleural [7] contre-indiquant le dasa tinib), on peut supposer que ces toxicités sévères seront limi- tées. Un patient d’âge avancé se verra plutôt proposer un traitement ayant fait la preuve de son innocuité à moyen terme et de sa tolérance satisfaisante, quitte à changer de thérapeutique en fonction de la tolérance.

Entre ces 2 extrêmes, les possibilités thérapeutiques restent discutées, mais, la plupart du temps, les traite- ments seront proposés en fonction de l’expérience du médecin et du coût du traitement . Le traitement sera ensuite plus souvent modifi é du fait de sa tolérance que de son effi cacité. En fait, l’intolérance induisant souvent une perte de réponse liée à la non-observance

médicale, mauvaise réponse thérapeutique et toxicité sont souvent confondues chez un patient donné (8) . La résistance “primaire” reste exceptionnelle dans la LMC.

Ainsi, dans notre expérience comme dans la littérature, les changements thérapeutiques ont lieu chez 50 % des patients environ, alors que la réponse est excellente dans plus de 80 % des cas (9) .

On peut donc considérer aujourd’hui que la LMC est entrée de facto dans l’ère des thérapies personnalisées : personnalisations davantage fondées, en l’occurrence, sur la tolérance aux traitements que sur l’effi cacité. Cela est peut-être d’autant plus facile à réaliser que la LMC est a priori une maladie monogénique et que la molé- cule oncogénique n’est pas un “simple” mutant mais une néo-oncoprotéine aux propriétés spécifi ques et dont l’expression est “ectopique” par rapport au tissu d’expression “physiologique” de la protéine kinase ABL.

Cela n’est malheureusement pas le cas des SMP clas- siques. En eff et, ces derniers (diff érents de la LMC, considérée donc comme non classique !) sont des pathologies oligo-, voire polyclonales (10) qui peuvent présenter, au sein des diff érents clones pathologiques chez un même patient, des anomalies génétiques supplémentaires variées. Ces anomalies additionnelles confèrent par elles-mêmes des propriétés particu- lières aux cellules du sous-clone. Ainsi, les mutations de TET2 semblent induire une capacité d’amplifi ca- tion du compartiment des cellules initiatrices de la maladie (11) , les mutations de TP53 , un avantage pro- lifératif indéniable (12) . Dans ces pathologies, comme d’ailleurs dans les pathologies tumorales “solides”, l’addiction oncogénique des cellules tumorales est alors une nécessité pour présager d’une potentielle éradication de la maladie par le “ciblage” d’une ano- malie unique. En revanche, si une cellule tumorale porteuse de 2 anomalies distinctes n’est pas totale- ment dépendante du signal oncogénique ciblé ou de l’anomalie initiale, les chances d’éliminer la maladie sont très faibles. Il en découle la nécessité, émergente actuellement, de mieux défi nir l’ordre d’apparition des mutations afi n de déterminer quelles anomalies seront à cibler. Cet ordre d’apparition a pu être clairement établi comme primordial dans la physiopathologie des SMP. Par exemple, celui des mutations TET2 et JAK2 a un véritable impact en termes de phénotype de la maladie et de réponse au traitement (13) . Les patients présentant des mutations JAK2V617F et TET2 , chez lesquels la mutation de JAK2 est survenue en premier ont plus de chance de répondre aux inhibiteurs de JAK2 que les patients chez lesquels la mutation de TET2 est apparue en premier. Dans ces pathologies, de niveau de complexité supérieur à celui de la LMC, il est donc

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probable qu’il sera nécessaire à moyen terme de déter-

miner s’il existe une véritable addiction oncogénique.

Si ce n’est pas le cas , seules les thérapies combinées pourront permettre l’élimination des diff érents clones pathologiques.

En eff et, l’addiction oncogénique est un phénomène par lequel les cellules tumorales, pour survivre ou proliférer, acquièrent une dépendance au signal oncogénique . Les mécanismes expliquant ces phénomènes addictifs sont encore mal compris. Il est probable que cette “dépen- dance” soit en fait la conséquence d’une diff érence d’atténuation des signaux pro- et anti apoptotiques et des signaux de survie lorsque l’activité de la proté- ine oncogénique est diminuée. Il s’agirait alors plutôt d’un “choc oncogénique”. Il se peut aussi que, lors de l’inhibition de la protéine oncogénique, l’activité pro- liférative (ou antiapoptotique) soit altérée en premier, alors que l’activité pro-apoptotique persisterait un peu plus longtemps, entraînant la cellule dans un processus apoptotique défi nitif (14) .

Le second point problématique dans ces maladies est lié au fait que les anomalies “causales” sont le plus sou- vent des mutations ponctuelles de protéines kinases physiologiquement actives. En pratique, donc, il ne s’agit pas de protéines exprimées de façon ectopique, comme BCR-ABL dans la LMC. En outre, toujours par opposition à la LMC, ces protéines mutées n’acquièrent pas de “nouvelles” propriétés, mais voient simplement leur activité “physiologique” dérégulée. La mise au point de molécules thérapeutiques ciblant telle ou telle protéine est déjà une gageure en pharma co- logie, mais, pour ces maladies présentant uniquement des mutations ponctuelles, on ne peut qu’espérer un diff érentiel d’activité du médicament potentiel entre la protéine normale et la protéine mutée “à fonction augmentée”. L’autre possibilité serait théoriquement que les mutations pathologiques déstructurent radica- lement l’architecture tridimensionnelle de la protéine et, donc, qu'une molécule “conformationnelle” soit développée (15) . Cela n’est malheureusement pas encore le cas, en conséquence de quoi les médica- ments utilisés cibleront presque autant les protéines mutées que la protéine normale. Leurs concentra- tions sanguines entre activité (ciblage de la protéine anormale) et toxicité (ciblage de la protéine normale) seront donc très proches .

Cela explique probablement pourquoi, au cours de la dernière décennie, de nombreuses molécules ciblant JAK2V617F ont été développées, dont peu ont pu mon- trer une effi cacité sans toxicité rédhibitoire.

Ces inconvénients n’ont pourtant pas totalement gêné l’apparition de 2 inhibiteurs ciblant JAK2 , commer-

cialisés (ruxolitinib) ou en bonne voie de le devenir (pacritinib). Ces molécules semblent cibler de façon préférentielle la protéine mutée, mais agissent mal- heureusement aussi sur la protéine normale.

En eff et, chez certains patients traités, on note une diminution de la charge allélique et, ce, à moyen terme (16) . Cependant, ce que deviennent les sous- clones présentant d’autres anomalies lors du traite- ment par inhibiteurs de JAK2 n'est actuellement pas établi. Seul l’interféron a aujourd’hui pu montrer sa capacité à réduire le nombre de cellules tumorales et la charge allélique (17) , mais avec, dans certains cas, une stagnation, voire une augmentation de certains sous-clones TET2 mutés , par exemple (18) . Dans les SMP classiques, il apparaît que, d'une part, la complexité de l’architecture clonale et, d'autre part, la présence de “simples” mutations soient des freins potentiels au développement de monothérapies per- mettant d’envisager une guérison. La combinaison de traitements serait probablement à préférer, sous réserve de l’absence de toxicité combinée. Cela permettrait alors, en fonction de la nature et de la gravité poten- tielle des sous-clones émergents, de traiter les patients présentant des SMP en transformation aiguë (mutés pour TP53 dans la moitié des cas [12] ). On pourrait ainsi proposer des associations thérapeutiques d’anti-JAK2 et d’activateurs ou d'inhibiteurs de TP53 (selon la nature des mutations détectées), par exemple.

Pour conclure, la personnalisation des thérapeutiques peut être conçue sous divers aspects. Le premier à venir à l'esprit serait une sorte de médecine-fi ction : on étu- dierait l’ensemble du patrimoine génétique des cellules tumorales (on suppose donc qu’il n’y aurait que peu d’anomalies), on ciblerait alors les diff érentes anomalies avec des inhibiteurs spécifi ques et ces approches (de type polychimiothérapeutique) seraient tellement spécifiques des cellules anormales que les cellules normales ne seraient pas touchées… Dans ce monde idéal, bien évidemment, on étudierait également le génome constitutionnel des patients afi n de déterminer leur sensibilité et les risques de développer tel ou tel eff et indésirable. Le prescripteur choisirait donc ainsi, parmi un large éventail de thérapeutiques , celles qui permettraient de cibler les cellules tumorales, sans toxi- cité et selon une dose parfaitement adaptée au patient.

Malheureusement, dans le monde réel, les médicaments n’ont souvent que quelques dosages préétablis. Par exemple, seuls 2 dosages de l'imatinib ou du ruxolitinib sont commercialisés. De plus, les marqueurs génétiques de susceptibilité et d’apparition des eff ets indésirables sont assez peu connus ( risque “vasculaire” pour certains ITK , par exemple, mais quid des déterminants géné-

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tiques de l’hypertension, de l’hypercholestérolémie, du diabète, etc. ?). Enfi n, nous commençons tout juste les analyses de génomes partiels de tumeurs et nous ne disposons pas actuellement de moyens informatiques permettant de traiter en temps “thérapeutique” (ce qui correspond, en pratique, à moins de 2 semaines) les données générées par les séquençages à haut débit…

Les thérapeutiques personnalisées seront encore pour un certain temps des thérapies adaptées, le plus sou- vent secondairement, à la réponse et à la tolérance des patients. Il nous faudra donc encore rester humbles quelques années : malgré le battage médiatique, la thé- rapie ciblée personnalisée n’est pas encore d’actualité

pour ces maladies. ■

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R é f é r e n c e s

S. Giraudier déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

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