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| La Lettre du Rhumatologue • N° 440 - mars 20181984 : DMARD
Février 2014 : 1re ligne de biothérapie Étanercept 50 mg/sem. s.c.
+ léflunomide 20 mg/j p.o.
Février 2016 : switch devant inefficacité Tocilizumab 162 mg/sem. s.c.
Mai 2015 : switch devant échappement thérapeutique
Abatacept 125 mg/sem. s.c.
+ léflunomide 20 mg/j p.o.
p Figure 1. Les différentes lignes thérapeutiques utilisées chez une patiente de 68 ans qui développera une neutropénie profonde sous tocilizumab.
CAS CLINIQUE
Une agranulocytose sous tocilizumab : le virus d’Epstein-Barr est-il impliqué ?
An agranulocytosis in a tocilizumab-treated patient:
was the Epstein-Barr virus involved?
A. Mouffak1, M. Gilson2, M. Lepelley3, B. Allenet1, 4, P. Gaudin2, 4, 5, A. Baillet2, 4, 5
1 Pôle pharmacie, unité transversale d’éducation du patient, CHU de Grenoble-Alpes, Grenoble.
2 Service de rhumatologie, CHU de Grenoble-Alpes, Grenoble.
3 Centre régional de pharmacovigilance, CHU de Grenoble-Alpes, Grenoble.
4 Université Grenoble-Alpes, ThEMAS TIMC-IMAG (UMR CNRS 5525).
5 Université Grenoble-Alpes, GREPI EA 7408.
U
ne patiente de 68 ans, traitée pour une polyarthrite rhumatoïde (PR), est hospitalisée pour une agranulo- cytose survenue sous tocilizumab associée à une réac- tivation du virus d’Epstein-Barr (EBV). La réactivation virale, qui a duré plusieurs mois, est responsable d’une neutropénie persistant 6 mois plus tard.O b s e r v a t i o n
La patiente a été traitée par différentes lignes de traitement (figure 1). En février 2016 a été instaurée une troisième ligne de biothérapie : le tocilizumab à la dose de 162 mg/sem. en monothérapie.
En mars 2016, la survenue d’un épisode infectieux (pneumo- pathie) a justifié des explorations biologiques qui ont révélé une neutropénie profonde (polynucléaires neutrophiles [PNN]
à 0 G/l), avec une hypermonocytose à 1,6 G/l, des lymphocytes à 2,6 G/l et des plaquettes à 150 G/l. Le myélogramme présen- tait de petits grains médullaires, avec une lignée granuleuse peu représentée quels que soient les stades de maturation.
Il n’y avait pas d’accumulation blastique, mais une discrète accumulation myélocytaire et promyélocytaire. La sérologie de l’EBV a montré la présence d’IgG et l’absence d’IgM ; la PCR a mis en évidence 4,0 log copies/ml du virus.
L’agranulocytose de la patiente s’est résolue 2 semaines plus tard, à la suite d’injections de facteur de croissance granulo- cytaire (GCS-F) [figure 2]. Moins de 10 jours après l’arrêt du traitement par GCS-F, l’hémogramme montrait à nouveau une agranulocytose ; le nombre de PNN était repassé au-dessus de 0,5 G/l 5 jours plus tard.
En septembre 2016, la patiente n’avait pas été réhospitalisée, mais une neutropénie (PNN à 1,2 G/l) persistait, avec une charge virale de l’EBV détectable, bien qu’inférieure à 500 copies/ml ; il n’y avait pas de complication infectieuse ni de lymphoprolifération.
D i s c u s s i o n
Sous tocilizumab, la neutropénie est un effet indésirable connu et fréquent (0,01 à 0,1 %) [2]. Elle est décrite comme dépendante de la dose et généralement transitoire (3). Bien que son mécanisme physiopathologique ne soit pas clairement établi, l’inhibition de la voie de l’IL-6 pourrait avoir des répercussions sur les PNN, notamment en éliminant leur recrutement périphérique (4). D’autres hypothèses, comme un effet myélosuppresseur du tocilizumab sur la lignée granu- leuse ou l’accélération de l’apoptose des PNN périphériques, ont été envisagées, mais l’apparition parfois rapide (quelques heures après l’administration) et isolée de la neutropénie ne plaide pas en faveur d’une atteinte centrale (3).
La Lettre du Rhumatologue • N° 440 - mars 2018 |
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Charge virale EBV (log copies/ml) PNN en G/l
PNN EBV
- 4,2
- 4,0
- 3,8
- 3,6
- 3,4
- 3,2
- jours 4,0 -
3,5 - 3,0 - 2,5 - 2,0 - 1,5 - 1,0 - 0,5 - 0,0 -
0 5 10 15 20 25
p Figure 2. Évolution du nombre de polynucléaires neutrophiles et de la charge virale du virus d’Epstein-Barr d’avril à mai 2016.
CAS CLINIQUE
Malgré l’aspect cytologique toxique du myélogramme, le tocilizumab n’a pas été reconnu comme responsable. C’est l’infection à EBV qui a été retenue comme étiologie la plus probable de cette agranulo- cytose. Reste à savoir si le tocilizumab pouvait être impliqué dans la réactivation virale, ce qui est possible, mais mal documenté à ce jour.
La PR est un facteur de risque infectieux intrinsèque (2), car elle résulte d’un système immunitaire déséquilibré, ce qui induit des comor- bidités dysimmunitaires (manifestations extra-articulaires). Cette
affection justifie donc l’utilisation de traitements immuno- modulateurs, voire immunosuppresseurs (5). Un traitement par anti-IL-6 augmente ce risque infectieux, mais il n’y a pas d’association entre les neutropénies induites par le tocilizumab et un surrisque d’infection chez les patients ayant une PR ou une arthrite juvénile idiopathique (AJI) [2, 3, 5].
En 2012, l’étude de patients atteints d’AJI sous tocilizumab et méthotrexate avait conclu que le tocilizumab n’augmentait pas durablement le risque de réactivation de l’EBV (6), mais l’effectif était faible. Une autre étude avait établi la même conclusion après avoir surveillé l’évolution de la charge virale de l’EBV chez 22 patients atteints de PR (7). En revanche, au cours d’une étude sur l’efficacité et la tolérance du tocili- zumab, 1 cas d’aggravation d’une infection chronique active à EBV a été rapporté chez une patiente après la première injection (8). À la suite de cet événement, la charge virale de l’EBV a été surveillée chez tous les patients de l’étude, mais aucun autre patient n’avait d’ADN d’EBV détectable dans le plasma. Cependant, plusieurs patients, bien qu’asympto- matiques, avaient de l’ADN d’EBV détectable dans le sang complet (leucocytes inclus) [9]. L’ensemble de ces données suggère une possible interférence entre l’immunomodulation induite par le tocilizumab et la réplication de l’EBV, que celle-ci pourrait faciliter.
C o n c l u s i o n
La neutropénie est une complication connue sous tocilizumab, mais ses mécanismes restent hypothétiques. Cette observa- tion souligne le rôle d’une réactivation de l’EBV qui pourrait favoriser cette neutropénie. À ce jour, il n’y a pas de recom- mandation en cas d’infection par l’EBV. ■ Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
1. Kremer JM, Blanco R, Halland AM et al. Clinical efficacy and safety maintained up to 5 years in patients with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab in a randomised trial. Clin Exp Rheumatol 2016;34:625-33.
2. Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, Vernon E, Isaacs JD, van Vollenhoven RF. Integrated safety in tocilizumab clinical trials. Arthritis Res Ther 2011;13:R141.
3. Shovman O, Shoenfeld Y, Langevitz P. Tocilizumab-induced neutropenia in rheumatoid arthritis patients with previous history of neutropenia : case series and review of literature.
Immunol Res 2015;61:164-8.
4. Wright HL, Cross AL, Edwards SW, Moots RJ. Effects of IL-6 and IL-6 blockade on neutrophil function in vitro and in vivo. Rheumatology (Oxford) 2014;53:1321-31.
5. Lang VR, Englbrecht M, Rech J et al. Risk of infections in rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab. Rheumatology (Oxford) 2012;51:852-7.
6. Kawada JI, Iwata N, Kitagawa Y, Kimura H, Ito Y. Prospective monitoring of Epstein-Barr virus and other herpesviruses in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with methotrexate and tocilizumab. Mod Rheumatol 2012;22:565-70.
7. Mourgues C, Henquell C, Tatar Z et al. Monitoring of Epstein-Barr virus (EBV)/cytome- galovirus (CMV)/varicella-zoster virus (VZV) load in patients receiving tocilizumab for rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2016;83:412-5.
8. Ogawa J, Harigai M, Akashi T et al. Exacerbation of chronic active Epstein-Barr virus infec- tion in a patient with rheumatoid arthritis receiving humanised anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody. Ann Rheum Dis 2006;65:1667-9.
9. Nishimoto N, Yoshizaki K, Miyasaka N et al. Treatment of rheumatoid arthritis with huma- nized anti-interleukin-6 receptor antibody : a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50:1761-9.
