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Texte intégral

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Dépôt Institutionnel de l’Université libre de Bruxelles / Université libre de Bruxelles Institutional Repository

Thèse de doctorat/ PhD Thesis Citation APA:

L'Hermite, M. (1979). Contribution à l'étude de la secrétion de prolactine en physiopathologie humaine (Unpublished doctoral dissertation). Université libre de Bruxelles, Faculté de Médecine – Médecine, Bruxelles.

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(2)

UNIVERSITE LIBRE DE BRUXELLES FACULTE DE MEDECINE.

Service de Gynécologie et Obstétrique et

Laboratoire de Recherches sur la Reproduction Humaine (Professeur P.O. HUBINONT)

CONTRIBUTION A L’ETUDE DE LA

SECRETION DE PROLACTINE EN

PHYSIOPATHOLOGIE HUMAINE

par

Marc L’HERMITE 1979

Thèse présentée en vue de l’obtention du grade

d’agrégé de l’enseignement supérieur.

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UNIVERSITE LIBRE DE BRUXELLES FACULTE DE MEDECINE.

CONTRIBUTION A L’ETUDE DE LA

SECRETION DE PROLACTINE EN

PHYSIOPATHOLOGIE HUMAINE

Service de Gynécologie et Obstétrique et

Laboratoire de Recherches sur la Reproduction Humaine (Professeur P.O. HUBINONT)

par

Marc L’HERMITE 1979

Thèse présentée en vue de l’obtention du grade

d’agrégé de l’enseignement supérieur.

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FACULTE DE MEDECINE.

Service de Gynécologie et Obstétrique et

Laboratoire de Recherches sur la Reproduction Humaine (Professeur P.O. HUBINONT)

CONTRIBUTION A L'ETUDE DE LA

SECRETION DE PROLACTINE EN

PHYSIOPATHOLOGIE HUMAINE

par

Marc L'HERMITE

1979

Thèse présentée en vue de l'obtention du grade

d'agrégé de l'enseignement supérieur.

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A M-cA.e^££e, mon

A Vozi d.t à Cta^fiz,

1.

ZpOU.^ <L

no6 zn{,ant^

(6)

Je tiens à exprimer en premier lieu toute ma gratitude au Professeur P.O. HUBINONT, dans le service duquel je travaille depuis près de douze ans; la majeure partie du présent travail a été réalisée dans son laboratoire de Gynécologie et de Re­

cherches sur la Reproduction Humaine et je tiens à le remercier tout particulièrement pour son appui et sa confiance.

Mes premiers pas en recherche scientifique ont été accom­

plis sous la direction du Docteur C. ROBYN, dont 1'enthousias- me communicatif a profondément marqué mon orientation profes­

sionnelle et avec la collaboration duquel toutes les études rapportées dans le présent travail ont été entreprises. Cer­

taines de celles-ci ont d'ailleurs été directement inspirées par lui. Je lui suis aussi redevable du développement de l'in­

frastructure informatique utilisée pour le calcul des résultats des radioimmunodosages et pour l'analyse statistique de nos données. Qu'il veuille bien trouver ici l'expression de ma très vive reconnaissance.

Ce travail n'aurait pu être possible sans les bourses de la BELGIAN AMERICAN FOUNDATION puis du POPULATION COUNCIL, qui m'ont permis de travailler en 1969-1970 au Reproductive Endo- crinology Program de l'Université du Michigan sous la direction du Professeur A.R. MIDGLEY que je tiens aussi à remercier vive­

ment : c'est au départ de ce travail, ayant d'ailleurs fait l'objet de mon mémoire de licence en gynécologie et obstétri­

que, qu'a germé l'idée originale à la base de la présente thèse, à savoir l'application d'un radioimmunodosage homologue ovin au dosage de la prolactine humaine dans le sérum.

Le Professeur J.L. PASTEELS m'a grandement aidé par ses en­

couragements et par sa confiance m'ayant ouvert les portes de col 1aborationsmultiples et profitables avec divers autres inves­

tigateurs belges et étrangers. Que chacun d'eux trouve ici l'ex­

pression de mes remerciements.

(7)

3 .

Certaines parties du présent travail ont été effectuées en collaboration avec les Professeurs G. COPINSCHI, J.-C. HEUSON et L. VANHAELST. Qu'ils veuillent bien trouver ici l'expression de ma reconnaissance pour leur amical soutien et leur collabo­

ration.

Au sein de notre groupe de recherches, la réalisation pra­

tique de certaines parties, reprises au présent travail, a été l'oeuvre des Docteurs P. DELVOYE, J. NOKIN, M. ROZENCWEIG et M.

VEKEMANS. Je tiens à leur dire combien j'ai apprécié leur en­

tière collaboration.

Mesdames J. DELOGNE-DESNOECK, A. MICHAUX-DUCHENE, A. GUT- TERMANN, M. MORSA, M.-A. MACHGEELS et Monsieur A. VAN MEENEN ont largement contribué au présent travail par leur assistance technique d'excellente qualité, de même que Mesdames D. CALAY et A. ELSLANDER. L'iconographie a été réalisée par l'atelier de photographie de la Faculté, dirigé par Monsieur DEMEIR.

Les membres du personnel de la Bibliothèque de la Faculté de Médecine nous ont également grandement aidé.

Notre reconnaissance va enfin à Mesdames Y. BAUWENS et A.M. PAUWELS qui ont assumé avec compétence et célérité la tâche ingrate de dactylographier ce manuscrit.

Nous sommes redevables au F.N.R.S., au F.R.S.M., à la Ford Foundation, à la Fondation Lekime-Ropsy et à la Fondation De Meyer de leur aide matérielle dans l'exécution de ce travail.

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n° 1: RADIOIMMUNOASSAY OF HUMAN FOLLICLE-STIMULATING HORMONE WITH ANTISERA TO THE OVINE HORMONE.

M. L'Hermite & A.R. Midgley.

JouAnaZ CtyinÂ.c.a.Z. Endo c..yio to g y and f^ztabotZim 3 3 ; 6S-76 (I97J).

n° 2: CIRCADIAN PERIODICITY OF SERUM PROLACTIN CONCENTRATION IN MAN.

J. Nokin, M. Vekemans, M. L'Hermite & C. Robyn.

Mzd^caZ JounnaZ 56 1 -562 (J 97 2).

n° 3: PROLACTINE HYPOPHYSAIRE HUMAINE: DETECTION RADIO-IMMU­

NOLOGIQUE ET TAUX AU COURS DE LA GROSSESSE.

M. L'Hermite & C. Robyn.

AnnaZzi d'EndocaZnoZogZz lPaA.Z6j 3_3 : 357-360 (J97Z).

n° 4: BREAST CANCER REGRESSION UNDER OESTROGEN THERAPY (PROLAC TIN AND OESTROGENS IN WOMEN WITH ADVANCED BREAST CANCER) M. L'Hermite, C. Robyn, J.C. Heuson & M. Rozencweig.

BaZtZàk MzdZaaZ JoaanaZ 390 (1 974).

n° 5: EFFECTS OF A NEW ANTIOVULATORY STEROID (Ro 6-5403) ON GONADOTROPINS, PROLACTIN AND BLOOD COAGULATION.

P.F. Tauber, M. L'Hermite , H.G. Dahlen, C. Robyn, E.

Friedrich, A.E. Schindler & H.P.G. Schneider.

Euaop&an Journal Ob^tztA.Zc-6, GynzcoZogy and Rzp^oduc- U\jz BZology l: 2 23 -23 2 {1 975).

n° 6: SERUM PROLACTIN LEVELS DURING THE MENSTRUAL CYCLE.

M. Vekemans, P. Delvoye, M. L'Hermite & C. Robyn.

JouanaZ CZZnZzaZ EndozaZnology and MzZaboZZ^m 44 : 919-993 [1977].

n° 7: EFFET DE L'OESTRIOL SUR LA PROLACTINEMIE DE LA FEMME MENOPAUSEE.

M. Badawi, M. L'Hermite & C. Robyn.

AnnaZz^ d'EndozaZnoZogZz [PanZé] 3S: 353-354 (1978).

Annexes (Articles intégrés à la présente thèse d'agrégation)

(9)

n° 8:

5 .

ETUDE SIMULTANEE DES VARIATIONS CIRCADIENNES DES TAUX SANGUINS DE LA THYREOTROPINE (TSH) ET DE LA PROLACTINE HYPOPHYSAIRES CHEZ L'HOMME.

L. Vanhaelst, J. Golstein, E. Van Cauter, M. L'Hermite

& C. Robyn.

Comptz-6 Re.nd.u6 HebdomoLdaJ.n.zà dz& Séances dz Vkza.dzm.iz dz6 ScÂ.znzz6 dz SznJ.z V, 276 : TS75-1S77 {1 973).

n° 9: INTERRELATIONS BETWEEN CIRCADIAN AND ULTRADIAN VARIATIONS OF PRL, ACTH, CORTISOL, 6MSH AND TSH IN NORMAL MAN.

G. Copinschi, M. L'Hermite, J. Golstein, R, Leclercq, D. Désir, L. Vanhaelst, E. Virasoro, C. Robyn & E.

Van Cauter.

In: ?A.ogA.z66 i.n ?^ola.ztZn ?hy6Â.oZogtj a.nd Pathotogy [zdÂ.tz pan. C. Robyn & M, Han.tzn.) , pp. 165-172. Et6z\jÂ.zn.l Hon.th Holland Blomzdlzal Pn.z66, km6tzn.dam [197%).

n° 10: PROLACTIN RELEASE AFTER INJECTION OF THYROTROPHIN-RELEA- SING HORMONE IN MAN.

M. L'Hermite, L. Vanhaelst, G. Copinschi, R. Leclercq, J. Golstein, O.D. Bruno & C. Robyn.

Lanczl l: 763-765 {1972).

n° 11: PROLACTIN AND THYROTROPIN IN THYROID DISEASES: LACK OF EVIDENCE FOR A PHYSIOLOGICAL ROLE OF THYROTROPIN-RELEA- SING HORMONE IN THE REGULATION OF PROLACTIN SECRETION.

M. L'Hermite, C. Robyn, J. Golstein, G. Rothenbuchner, J. Birk, U. Loos, M. Bonnijns & L. Vanhaelst.

Hon.monz and Mztabollz Rz&zan.zk V. 1 90-1 95 {1 974).

n° 12: EFFECTS OF GLUCOCORTICOIDS ON PITUITARY HORMONAL RESPONSES TO HYPOGLYCEMIA. INHIBITION OF PROLACTIN RELEASE.

G. Copinschi, M. L ' Hermite , R. Leclercq, J. Golstein, L. Vanhaelst, E. Virasoro & C. Robyn.

Jouanal o^ Cllnlzal Endozn.lnology and MztabolVm 40 : 442-449 { 1 975) .

(10)

n° 13: ENDOCRINOLOGY OF PROLACTIN-PRODUCING TUMORS.

M. L'Hermite, A. Gaufriez, E. Virasoro, A. Stévenaert, G. Copinschi & C. Robyn.

In; Tà.e.atme.nt ?ltu.lta.n.y Adznoma^ léd-ctê. pcLA. R. fahlbuich i K. \Jon Wen.de/tl, pp. 60-77. Geo/tg ThZzmz, Stuttgart {1978} .

n° 14: SELECTED ASPECTS OF HYPERPROLACTINEMIA AND ITS MANAGEMENT.

M. L'Hermite, A. Gaufriez, M. Badawi , J. Sugar, J. Schwers, C. Robyn, T. Cordova, D. Ayalon, J.J. Legros & A. Stévenaert.

In: P/togn.e4/6 Zn ?Kola.c.tZn PhyiZology and FaZhology [zdZtz pan. C. Robyn i M. HaatzA.) , pp. 397-41 4 . EZézoZza/Noath HolZand BZomzdZzaZ Paz66, Am^tzadam (197Sj.

n° 15: AMENORRHOEA, STERILITY AND HYPERPROLACTINAEMIA. IMPORTANCE OF COMPLEX MOVEMENT TOMOGRAPHIC X-RAY STUDY AND FOLLOW-UP OF THE SELLA TURCICA.

M. L'Hermite, F. Hotton, S. Kleiner, A. Gaufriez & C. Robyn.

AnnaZzé d'EndocaZnoZogZz {PaAZ-6} _3i." 32 7-332 [1 977].

n° 16: EFFECTS OF 2-BR-a-ERGOCRYPTI NE, L-DOPA AND CYCLIC IMIDES ON SERUM PROLACTIN IN POSTMENOPAUSAL WOMEN.

M. Rozencweig, J.C. Heuson, S. Bila, M. L'Hermite & C.

Robyn.

Eaaopzan JouanaZ Canzzn. 657-664 (J 973).

n° 17: 2-BROMO-a-ERGOCRYPTINE (CB 154) INHIBITION OF PROLACTIN SECRETION AND GALACTORRHOEA IN A CASE OF PITUITARY TUMOUR.

G. Copinschi, M. L ' Hermite, J.L. Pasteels & C. Robyn.

GynzcoZogZc Inoz6tZgatZon 12S-1Î9 (1 97 7 /72).

n° 18: HYPOGONADISM, GALACTORRHOEA AND HYPER-PROLACTINAEMIA : EVALUATION OF PITUITARY GONADOTROPHINS RESERVE BEFORE AND UNDER BROMOCRIPTINE.

M. Asfour, M. L'Hermite, M. Hedouin-Quincampoix & P. Fossati . Azta Endozn.ZnoZogZza [Kbk.] 738-749 (7 977).

n° 19: ACUTE ENDOCRINE PROFILE OF SULPIRIDE IN THE HUMAN.

M. L'Hermite, P. Denayer, J. Golstein, E. Virasoro, L.

Vanhaelst, G. Copinschi & C. Robyn.

CZZnZzaZ EndocaZnoZogy 9_: 1 95-204 [ 1 978].

(11)

7 .

n° 20: EFFECTS OF TWO SUBSTITUTED BENZAMIOES, TIAPRIDE AND SULTOPRIDE, ON GONADOTROPHINS AND PROLACTIN.

M. L'Hermite , R.M. MacLeod & C. Robyn.

Kdta. Endoc^ZnoZogZc.0. (Kbh.j £9 : 29-37 {197S).

n° 21: ALTERATION OF FEEDBACK MECHANISM OF ESTROGEN ON GONADO- TROPIN BY SULPIRIDE-INDUCED HYPERPROLACTINEMIA.

M. L'Hermite , J. Delogne-Desnoeck, A. Michaux-Duchêne &

C. Robyn.

JouAnaZ ofi CZZnZcaZ Endoc^ZnaZogi/ and MztaboZZàm ^^32- M36 (I97S).

(12)

CHAPITRE I : INTRODUCTION.

Ce n'est qu'en ce qui concerne l'espèce humaine qu'est née une controverse quant à l'existence de la prolactine en tant qu' hormone antéhypophyseire distincte de l'hormone de croissance.

Cette controverse a commencé en 1961 lorsque Lyons et al. ont démontré que l'hormone de croissance humaine possède une activi­

té biologique lactogénique intrinsèque, pour se terminer dix ans plus tard en 1971 lorsque, à l'issue d'un Symposium de la Ciba Foundation (Wolstenholme & Knight, 1972), Li (1972) s'est décla­

ré être désormais convaincu de l'existence de la prolactine hu­

maine.

L'effet lactogénique de l'hormone de croissance humaine a été confirmé par divers auteurs (Chadwick et al., 1961; Ferguson &

Wallace, 1961; Forsyth et al., 1965; Hartree et al., 1965; Rivera et al., 1966), tandis que les efforts déployés, au départ d'hypo­

physes humaines prélevées à l'autopsie, pour obtenir des prépara­

tions non somatotropes à haute activité lactogénique sont restés vains (Wilhelmi, 1961; Tashjian et al. , 1965 ; Parlow et al. , 1965 ):

ces éléments conjugués ont même amené Bewley & Li (1970) à assumer que l'hormone de croissance humaine est à la fois somatotrope et lactotrope.

Une séparation partielle des deux activités biologiques au départ de l'antéhypophyse humaine avait cependant pu être réalisée par Apostolakis (1965) mais la substance lactogénique isolée s'était révélée être un artéfact, produit par la dégradation de l'hormone de croissance (Stephenson & Greenwood, 1967). Les problèmes ren­

contrés ne sont d'ailleurs pas étonnants puisqu'on sait que diverses modifications chimiques de la molécule d'hormone de croissance sont susceptibles d'accroître son activité biologique lactogénique

(Yadley & Chrambach, 1973 ; Singh et al . , 1974).

Il existait cependant déjà en 1970, lors de la mise au point de notre radioimmunodosage homologue ovin étendu à la mesure des concentrations de la prolactine humaine dans la circulation, un faisceau d'arguments en faveur de l'existence de la prolactine en tant que molécule distincte de celle de l'hormone de croissance:

1) l'allaitement normal par des femmes naines présentant un déficit congénital isolé en hormone de croissance (Rimoin et al . , 1968);

2) la normalité des taux sanguins d'hormone de croissance (immuno-

(13)

9.

réactive) en cas de galactorrhée pathologique, au cours de la grossesse et de l'allaitement maternel dans le post-partum

(Benjamin et al., 1969; Spellacy & Buhi , 1969 ; Spellacy et al . , 1970 a & b);

3) la mise en évidence, en utilisant des colorations histocytolo- giques spécifiques, de cellules à prolactine distinctes des cellules somatotropes dans l'hypophyse humaine normale et de grossesse (Pasteels, 1963 a & b; Herlant & Pasteels, 1967;

Goluboff & Ezrin, 1969), de même qu'au sein d'adénomes hypophy­

saires prélevés à l'opération chez des patientes présentant un syndrome aménorrhée-galactorrhée (Herlant et al . , 1965 ; Linquette et al. , 1967 ; Peake et al., 1969);

4) l'absence de modifications acromégaliques chez la plupart des patientes atteintes d'aménorrhée-gaiactorrhée (Forbes et al . , 1954);

5) l'apparition d'une galactorrhée en dépit de la suppression de la sécrétion d'hormone de croissance après section de la tige pituitaire (Ehni & Eckles, 1959);

6) l'élévation de l'activité lactogénique (testée par la méthode du jabot de pigeon) dans le sérum de patients non acromégaliques présentant une galactorrhée non physiologique (Canfield &

Bâtes, 1965; Lamotte et al., 1966), de même que dans des extraits de tumeurs ,hypophysaires de patientes non acromégaliques en

aménorrhée-gaiactorrhée (Takatani et al., 1967 ; Peake et al . , 1969);

7) les expériences de pionnier de Pasteels montrant, in vitro en culture d'hypophyses humaines, que celles-ci sécrètent dans le milieu de culture une substance stimulant le jabot de pigeon

(Pasteels, 1962a), que la sécrétion de cette activité lactogé­

nique augmente en fonction de la durée de la culture tandis que la libération d'hormone de croissance (immunoréactive) décroît rapidement (Pasteels et al., 1963 ; Brauman et al . , 1964), et que cette activité lactogénique n'est pas neutralisée par un antisérum anti-hormone de croissance (Pasteels et al . , 1965a);

en outre, un immunsérum obtenu à partir du matériel lactogéni­

que de ces milieux de culture en neutralise l'activité biolo­

gique, de même que celle d'extraits de sérum de femmes en lac­

tation (Pasteels et al., 1965b) et de femmes atteintes de syn­

drome d'Argonz del Castillo (Pasteels, 1967), Il faut cepen-

(14)

dant mentionner que Solomon et al. (1969) avaient été incapables de confirmer les observations de Pasteels: dans leurs conditions expérimentales, l'activité lactogénique dans le milieu de cultu­

re d'hypophyses humaines néonatales décroissait avec le temps !

Jusqu'en 1970, on ne disposait guère que du dosage biologique de la prolactine mettant en jeu son effet lactogénique sur le jabot du pigeon: la procédure systémique originalement développée par Riddle et al. (1933) fut remplacée ensuite par la procédure d'admi­

nistration locale, nécessitant d'ailleurs l'utilisation de glucocor­

ticoïdes afin de minimiser les réactions inflammatoires aspécifiques (Lahr et al ., 1943; Herlyn et al. , 1969), et soumise aux aléas

résultant de la variabilité individuelle considérable de la réponse (Forsyth & Hosking, 1969),

Utilisant la voie systémique, Coppedge & Segaloff (1951) mettent

en évidence l'existence d'une activité lactogénique dans des extraits urinaires d'hommes et de femmes, en particulier en cours de grosses­

se, au cours du post-partum et en cas de galactorrhée. Par contre, Bahn & Bâtes (1956), ayant recours à la méthode locale, ne parvien­

nent plus à montrer l'existence d'une telle activité lactogénique tant dans de l'urine que dans du sérum humains . Ultérieurement, en utilisant la méthode locale mais au départ d'extraits acétoni- ques de sang total, Simkin & Goodart (1960) et Simkin & Arce (1963) ne retrouvent pas d'activité lactogénique chez l'enfant ni chez l'homme normal mais bien chez la femme en deuxième partie de son cycle menstruel, de même qu'en cas d'allaitement.

L'introduction des méthodes radioimmunologiques de dosage avait par contre déjà permis le développement de radioimmunodosages de la prolactine du rat (Kwa & Verhofstad, 1967 ; Niswender et al . , 1969) et du mouton (Arai & Lee, 1967; Bryant et Greenwood, 1968).

Les systèmes ainsi développés ne montraient cependant aucune réaction croisée avec la prolactine humaine .

La prolactine est une hormone présente chez tous les vertébrés, des cyclostomes aux mammifères, en passant par les téléostéens,

les amphibiens, les reptiles et les oiseaux. Ainsi que rappelé par Bern & Nicoll (1968) et par Nicoll & Bern (1972), c'est une hormone pour laquelle au moins 84 activités différentes ont été décrites, dont le dénominateur commun semble être leur implication dans la

(15)

11.

survie de l'espèce en "conditionnant" la réponse tissulaire ou cel­

lulaire aux autres facteurs trophiques et/ou endocriniens, ainsi que proposé par Nicoll & Bryant (1972). En fait les activités bio­

logiques lactogénique et 1utéotrophique (mais aussi 1utéolytique) sont d'apparition phylogénétique tardive, tandis que son activité ostnorégul atri ce serait sa propriété la plus primitive. Ni'coll &

Bern (1972) ont classé ces diverses activités de 1 a manière suivante:

a) activités liées à la reproduction

b) activités concernant l'équilibre hydro-ionique

c) activités de promotion de la croissance (et activités métaboli­

ques de type "hormone de croissance")

d) activités concernant des structures d'origine embryologique ectodermique

e) activités en synergie avec des hormones stéroïdiennes ou sur des organes au fonctionnement contrôlé par des hormones stéroïdiennes.

Il faut probablement mentionner ici que les problèmes posés par la prolactine se sont en outre très récemment compliqués du fait de l'observation du stockage de matériel immuneréactif de type pro­

lactine ("prolactin-1ike") dans certaines terminaisons nerveuses de l'hypothalamus du rat (Fuxe et al., 1977), suggérant que la prolactine pourrait éventuellement à ce niveau jouer aussi le rôle d'un neurotransmetteur.

Le but du présent travail n'étant pas d'effectuer une revue d'endocrinologie comparée quant à la sécrétion de prolactine chez l'animal et dans l'espèce humaine, nous ne nous référerons aux données expérimentales obtenues chez l'animal que lorsque ce sera vraiment indispensable et nous nous contenterons, dans cette intro­

duction, de renvoyer le lecteur aux articles de synthèse de Meites

& Clemens (1972), de Meites et al. (1972) et de Tindal (1974) et de rappeler les points suivants en ce qui concerne le rat;

1) les fonctions principales de la prolactine chez la rate consis­

tent à promouvoir le développement mammaire et la lactation, par ailleurs à induire d'une part la lutéolyse des corps jaunes antérieurs, et, d'autre part en association avec la LH, à main­

tenir le fonctionnement du corps jaune en début de grossesse de même qu'en- cas de "pseudo-grossesse";

2) la prolactine joue un rôle capital dans le développement et la croissance des néoplasies mammaires, en particulier induites expérimentalement par le diméthyl-benzanthracène ;

(16)

3) les oestrogènes sont de puissants agents stimulateurs de la sécrétion de prolactine et, à ce titre, sont considérés comme responsables de l'élévation de la sécrétion de prolactine à la puberté, l'après-midi du proestrus au cours du cycle oes- tral , au moment de l'accouchement;

4) la tétée constitue le stimulus majeur de la sécrétion de pro­

lactine pendant la lactation;

5) la sécrétion de prolactine est sous le contrôle inhibiteur prépondérant de l'hypothalamus (Pasteels, 1961 a & b; Meites et al ., 1961; Pasteels, 196 2b; Talwalker et al., 1963), mettant en jeu des processus essentiellement dopaminergiques, quoiqu'un processus sérotoninergique puisse également être impliqué dans certaines circonstances.

La notion de l'existence d'une relation directe entre une ga­

lactorrhée non physiologique et une aménorrhée est très ancienne puisqu'on la retrouve déjà dans les aphorismes d'Hippocrate. De même, l'existence d'une association entre l'allaitement maternel,

une aménorrhée de plus ou moins longue durée et une stérilité

relative est également une notion ancienne qui s'est même traduite en une "croyance populaire". En 1895, Remfry constate que 57% des femmes allaitantes sont aménorrhéiques et que seulement 6% de

celles-ci deviennent enceintes en cours d'allaitement tandis que 60% des femmes allaitantes réglées le deviennent . Divers auteurs confirment ultérieurement que l'allaitement maternel retarde appa­

remment le moment de la première ovulation post-partum (Topkins, 1943; Udesky, 1950; Sharman, 1951; Gioiosa, 1955), sans que tou­

tefois leurs chiffres soient aussi démonstratifs; c'est ainsi que Salber et al. (1966) établissent, au sein de la population de Boston, une relation entre la durée de l'allaitement maternel et celle de l'aménorrhée du post-partum mais contatent que le retour de couches a déjà eu lieu à 3 mois chez 26% et à 6 mois chez 60%

de leurs femmes allaitantes. Des données comparables quant à l'effet de l'allaitement maternel sur la fonction de reproduction ont été rapportées plus récemment par El Minawi & Foda (1971), Berman et al. (1972) et Perez et al. (1972). Au sein de la popu­

lation ruandaise, Bonte & Van Balen (1969) ont également montré que l'allaitement maternel entraînait grosso modo un délai de

(17)

13.

récupération de la fertilité d'environ 15 mois.

En 1852, Chiari décrit deux cas d'aménorrhée avec galactor­

rhée persistante et atrophie utéro-ovarienne au décours du post- partum. Ce syndrome est ensuite étudié en détails par Frommel

(1882) qui rapporte au départ de 3000 cas une incidence d'à peu près

\% d'atrophie utérine avec aménorrhée dans le post-partum; une galactorrhée persistante n'y était cependant associée que dans un seul cas sur 28 !

En 1932, Ahumada & del Castillo rapportent le cas d'une patiente en aménorrhée-gaiactorrhée, sans relation avec une grossesse et en association à une excrétion urinaire basse de gonadotropinés ;

quatre cas similaires sont ultérieurement décrits par Argonz & del Castillo (1953).

C'est en 1954 que Forbes et al . décrivent à leur tour 15 cas d'amé- norrhée-gal actorrhée sans acromégalie et avec excrétion urinaire basse de FSH (en fait gonadotropi nés totales), dont huit présentent une tumeur hypophyseire.

C'est au départ de ces diverses observations que le syndrome aménor- rhée-gal actorrhée a été classiquement divisé en:

1) syndrome de Chia ri-Frommel = survenant dans le post-partum et en principe fonctionnel;

2) syndrome d'Argonz-del Castillo = idiopathique et fonctionnel, survenant en-dehors de toute grossesse;

3) syndrome de Forbes-Albright = dû à une tumeur hypophysaire.

Cette classification est cependant fallacieuse dans la mesure où elle amène à préjuger de l'origine fonctionnelle de certains cas, alors qu'une tumeur hypophysaire peut très bien être à l'origine d'un syndrome aménorrhée-galactorrhée survenant dans le post- partum (Greenblatt et al ., 1956; Levine et al . , 1962 ; Bercovici

& Ehrenfeld, 1963) et que certains cas d'aménorrhée-gaiactorrhée se sont présentés en succession comme l'un et l'autre de ces trois syndromes (Maas, 1967 ; Young et al ., 1967; Sandler & Gardner ,

1973 ) .

Le syndrome de £hj_aj2i2F’j2onini£l est relativement rare, ce qui expli­

que la publication de cas isolés par de nombreux auteurs (Sharp, 1935; Gilbert, 1941; Potter, 1944; Mendel, 1946; Ashkar, 1950;

Greenblatt et al., 1956; Christiansen, 1957; Fobe, 1966), tandis que Rankin et al. (1969) en rapportent 17 cas, de même d'ailleurs que Bercovici & Ehrenfeld (1963).

(18)

Un syndrome aménorrhée-gaiactorrhée (de type Argonz del Castillo) peut également être rencontré en cas ^'^mé^nor£h£e_primaj_re

(Rabau et al., 1961).

L'existence d'un £dén£m£ jiy£0£hys^ire associé à un syndrome aménorrhée-gaiactorrhée a également été rapportée par divers au­

teurs (Krestin, 1932; Bricaire et al. , 1958; Putelat et al., 1961; Linquette et al. , 1961; Levine et al . , 1962 ; Bercovici &

Ehrenfeld, 1963; Louros & Batrinos, 1968; Mirouze et al., 1969):

lorsqu'un tel adénome était opéré, il était généralement décrit comme chromophobe. On sait cependant actuellement qu'une grande proportion de ces adénomes "chromophobes" sont en réalité formés de cellules à prolactine (Herlant et al . , 1965 ; Peake et al . , 1969; Zimmerman et al., 1974).

Dans un certain nombre de cas d'aménorrhée-gaiactorrhée avec adénome hypophysaire, on observe en outre une obésité, un hirsu­

tisme et un certain degré d'hypercorticisme (Forbes et al., 1954;

Levin et al., 1959; Bercovici & Ehrenfeld, 1963).

Une gaiactorrhée, avec ou sans gynécomastie et généralement asso­

ciée à de l'obésité et/ou à une impuissance a également été obser­

vée chez un certain nombre ^'jiomm£S présentant une tumeur hypo­

physaire (Moehlig, 1929; McCullagh et al. , 1956 ; Poujol et al . , 1964; Finn & Mount 1971)..

Un syndrome aménorrhée-galactorrhée peut également se rencontrer en association à:

1) l'existence de lésions supra-sel 1 ai res, ainsi que rappelé par Linquette et al. (1965), en particulier en cas de craniopharyn­

giome (Hirsch & Hamlin, 1959 ; Guinet et al.,, 1961; Anderson et al . , 1962 ; Bercovici & Ehrenfeld, 1963 ) et après section de

la tige pituitaire (Ehni & Eckles, 1959);

2) une acromégalie (Linquette et al., 1961; Bercovici & Ehrenfeld, 1963; Tolis et al., 1978a);

3) une insuffisance corticosurrénalienne, une maladie de Cushing ou un syndrome adréno-génital (Levin et al . , 1959 ; Levine et al . , 1962; Refetoff et al., 1972 ; Young et al. , 1967 );

4) une hyperthyroTdie (Bercovici & Ehrenfeld, 1963) très occa­

sionnellement mais beaucoup plus souvent quoique rarement cepen­

dant une hypothyroïdie (Hennes et al . , 1960 ; Savely et al. , 1965; Herlant et al. , 1966; Ross & Nusynowitz, 1968 ; Bayliss

& van't Hoff, 1969; Kinch et al., 1969; Guinet et al., 1972;

(19)

15.

Boroditsky & Faiman, 1973);

5) l'arrêt de contraceptifs oraux (Friedman & Goldfien, 1969;

Halbert & Christian, 1969; Gambrell et al., 1971; Shearman 1971; Arrata & Howard, 1972 ; Golditch, 1972 ; Hughes et a1 . , 1972 ; Shearman & Smith, 1972 ; Steele et al . , 1973);

6) l'utilisation de nombreux médicaments de type neuroleptique

(Winnik & Tennenbaum, 1955 ; Johnson et al♦ , 1960 ; Hooper et al . , 1961; Mendels, 1964) ou anti-hypertenseur tels que la réser­

pine (Platt & Sears, 1956 ; Durlach, 1957) et 1'a-méthy1 dopa (Pettinger et al., 1963; Vaidya et al., 1970).

Voici donc fait le survol de nos connaissances fragmentai­

res à la fin de 1970 en ce qui concerne la physiopathologie de la sécrétion de prolactine dans l'espèce humaine, au moment de la mise au point de notre radioimmunodosage homologue ovin. Pour être complet, il faut cependant signaler que, simultanément et indépendamment:

1) divers investigateurs développaient de nouvelles méthodes de dosage biologique de la prolactine, utilisant des expiants ou des cultures à moyen terme de tissu mammaire animal (de mammi­

fère): c'est ainsi que Frantz & Kleinberg rapportent en novem­

bre 1970 avoir mis en évidence, dans le sérum de femmes allai­

tantes et de patients présentant une galactorrhée non physio­

logique, mais pas dans le sérum de femmes et d'hommes normaux, une activité biologique lactogénique non neutralisable par un immunsérum anti-hormone de croissance;

2) Guyda et al. rapportent en janvier 1971 que l'utilisation d'un système radioimmunologique, mettant en jeu un immunsérum anti­

prolactine de singe et comme traceur de la prolactine ovine marquée, permet de mettre en évidence dans des extraits

d'hypophyses humaines, une activité immunologique distincte de l'hormone de croissance;

3) Greenwood et al. (1971) rapportent en septembre 1970 au 1er

"European Workshop on Radioimmunoassay Methods" le développe­

ment du premier radioimmunodosage homologue humain de la pro­

lactine (Bryant et al., 1971) au départ du matériel obtenu en culture d'hypophyses foetales à long terme par Pasteels (1968) et de 1'immunsérum développé au départ de ce matériel par

Pasteels et al. (1965b);ce radioimmunodosage s'est cependant

(20)

révélé fort imprécis du fait de la qualité insuffisante de l'anticorps et de problèmes de "radioiodi nation",,...tan.di s. q.u.e la qualité de la prolactine obtenue par ces techniques de culture s'est révélée inadéquate à la poursuite du développe­

ment d'un radioimmunodosage valable, de l'avis même de Greenwood et al. (1973).

(21)

CHAPITRE II RADIOIMMUNODOSAGES.

Plan

A. Le radioimmunodosage homologue ovin.

B. Le radioimmunodosage homologue humain.

C. Autres données.

D. Données de la littérature.

E. Autres dosages utilisés.

(22)

A. LE RADIOIMMUNODOSAGE HOMOLOGUE OVIN.

(ANNEXES n°si , 2 & 3)

L'ANNEXE n°l (L'Hermite & Midgiey, 1971) constitue en réa­

lité la description de l'application d'un radioimmunodosage hétérologue de 1'FSH, ayant recours à un immunsérum anti-FSH ovin engagé avec, comme traceur de l'FSH humaine marquée, à la quantification des concentrations de l'FSH dans la circulation périphérique chez l'homme. Ce même système de radioimmunodosage hétérologue de l'FSH a également servi et continue à servir au dosage de l'FSH chez le mouton (L'Hermite et al . , 1972c). L'en­

semble de ce travail a été consigné dans un mémoire intitulé

"Contribution à la caractérisation radioimmunologique des sérums anti-FSH de mouton", présenté en 1974 en vue de l'obtention du grade scientifique de licencié en gynécologie et obstétrique de l'U.L.B. Ce travail est repris ici dans la mesure oû les princi­

pes généraux de méthodologie (dont les conditions de non-équilibre, le recours à la technique dite du double anticorps, le marquage à la chloramine-T) y sont décrits et aussi dans la mesure oû ce travail fut le point de départ de notre tentative, fructueuse,

d'appliquer un radioimmunodosage homologue ovin tout juste dévelop­

pé par Davis et al. (1971) à la détection éventuelle de la prolac­

tine humaine dans la circulation: ces données préliminaires ont été présentées par Midgiey à un "Prolactin Workshop" tenu en

janvier 1971 au National Institutes of Health (Bethesda, Md., USA), réunion dont les actes n'ont cependant jamais été publiés.

Le radioimmunodosage homologue ovin, faisant appel à 1'immun­

sérum anti-prolactine ovine n°770 et à de la prolactine ovine hypophysaire hautement purifiée (LER 860-2) et marquée à l'iode radioactif, est essentiellement celui décrit par Davis et al . (1971) et initialement développé en vue de doser la prolactine chez le mouton. Après transfert de notre activité en Belgique, ces réactifs ont été utilisés de la même manière, ainsi que décrit dans 1'ANNEXE n°2 (Nokin et al. , 1972 ) avec comme seules modifi­

cations importantes l'utilisation d'iode 125 au lieu d'iode 131 d'une part, et d'autre part le remplacement du Biogel P-100 par du Sephadex G-lOO puis G-75 pour la chromatographie de séparation de l'hormone marquée.

(23)

19.

Ainsi que mentionné à 1'ANNEXE-n°3 (L'Hermite & Robyn, 1972 ), des quantités aussi importantes que 500 ng d'hormone de croissance

(HGH-HS 1394), 2.500 UI d'hCG (hCG commercial Roussel, titrant 3.500 Ul/mg par dosage biologique vis-à-vis du 1er standard

international d'hCG) et 10 yg d'HCS (HPL Lederlé 717340, don géné­

reux de Josimovich) par tube n'entraînent aucune inhibition signi­

ficative de la liaison du traceur à 1'immunsérum.

Du fait, d'une part de l'indisponibilité en quantités suffisantes d'une préparation purifiée de prolactine hypophysaire humaine et, d'autre part, du non-parallélisme des courbes d'inhibition obtenues dans ce système avec, respectivement, des préparations de prolactine hypophysaire d'origine ovine et l'activité immunologique détectée dans le sérum humain, nous avons été forcés d'utiliser comme stan­

dard un pool de sérum humain riche en prolactine (femmes enceintes et/ou dans le post-partum immédiat). Les résultats ont dès lors été exprimés en milli-Unités (mU) par ml par rapport à notre stan­

dard de laboratoire, auquel a été conféré par définition une acti­

vité immunologique de 1,0 Unité (1.000 mU) dans 1,0 ml. Un facteur de correspondance entre ce standard de 1aboratoire. et le standard de recherche 71/167 (sérum humain) distribué par le MRC (Grande Bretagne) a ensuite été déterminé: 1 mU du standard de laboratoire correspond en moyenne à 2,3 mi 11i-ampoules de ce standard 71/167.

Vu l'absence de parallélisme entre la prolactine immunoréactive détectée avec notre radioimmunodosage homologue ovin et le stan­

dard (hypophysaire) 71/222, il n'est par contre pas possible d'établir valablement une concordance directe avec ce standard.

La sensibilité du dosage varie entre 10 et 15 mU/ml , tandis que les coefficients de variation au sein d'un même dosage et entre dosa­

ges sont de 8% et 25%, respectivement.

La figure II.1 montre que les activités immunologiques de l'hor­

mone de croissance et de la "prolactine" (telle que détectée à l'aide de notre radioimmunodosage homologue ovin) contenues dans une préparation hypophysaire (HGH-HS 1394) sont parfaitement dis­

tinctes l'une de l'autre après électrophorèse en gel de polyacryla- mi de (7,5% ) .

(24)

Figure 11.1 : Répartition des activités immunologiques de l'hormone de croissance (HGH) et de la prolactine (PRL, telle que détectée par notre radioimmunodosage homologue ovin) au sein d‘un gel de polyacry- 1 ami de (7,5%) après électrophorèse de 100 ug d'une préparation hypo­

physaire (HGH-HS 1394), déposée au pôle négatif ("origin").

(25)

B. LE RADIOIMMUNODOSAGE HOMOLOGUE HUMAIN.

21 .

Alors que notre radioiminunodosage homologue ovin continue à être utilisé encore actuellement pour les dosages de prolactine effectués en routine par le laboratoire dit marginal du Service de Gynécologie et Obstétrique de l'Hôpital St. Pierre, nos études ont été poursuivies à l'aide du radioimmunodosage homologue humain dés que les "kits" de réactifs humains (immunsérum anti-prolactine hypophysaire humaine et prolactine hypophysaire humaine hautement purifiée pour marquage - VLS n“Si à 3, distribués généreusement et gracieusement aux fins de recherches par le National Institute of Arthritism, Metabolism and Digestive Diseases, National Insti- tutes of Health, Bethesda, Md., USA) ont été disponibles. Ces réactifs sont essentiellement ceux développés par Sinha et al

(1973) et une appréciation indépendante mais collaborative de leurs qualités a été rapportée par Aubert étal. (1974a).

Les conditions d'utilisation de ces réactifs ont été essentiellement similaires à celles utilisées pour le radioimmunodosage homologue ovin. L'insuffisance de matériel hypophysaire humain nous a amenés à continuer à utiliser comme standard un standard de laboratoire local (à savoir un pool de sérum humain riche en prolactine, pro­

venant de femmes allaitantes dans les premiers jours du post-partum), périodiquement testé vis-à-vis du standard hypophysaire humain 71/222 du MRC: les résultats ont été dès lors exprimés soit en mU du stan­

dard de laboratoire (1,0 mU = 2,3 pU 71/222) soit directement en termes du standard 71/222 du MRC (dans les conditions d'utilisation, 1,0 ng de la préparation VLS n°2 a été trouvé équivalent à 22 pU 71/222 ) .

Ce radioimmunodosage homologue humain a été utilisé pour les études rapportées aux ANNEXES n°^ 6 (Vekemans et al. , 1977 ), 7 (Badawi

et al . , 1977; L'Hermite et al., 1979a), 9 (Copinschi et al. , 1978a), 13 (L'Hermite et al., 1978d), 14 (L'Hermite et al. , 1978b), 18

(Asfour et al., 1977 ), 19 (L'Hermite et al ., 1978a), 20 (L'Hermite et al . , 1978c) & 21 (L'Hermite et al., 1978e), de même que pour les études effectuées sous traitement chronique par tiapride et sulpi- ride (cfr. Chapitre III.G.3.; L'Hermite et al., 1979 b & c).

(26)

C. AUTRES DONNEES.

Au sein du laboratoire même, des différences plus ou moins considérables entre les valeurs absolues de prolactine mesurées à l'aide des deux radioimmunodosages homologues, respectivement ovin et humain, se sont fait jour:

1) Badawi et al. (1974) observent des concentrations deux à trois fois plus élevées en utilisant le système ovin par rapport au système humain; l'amplitude des réponses à la TRH et à la bro­

mocriptine est par contre similaire avec les deux méthodes.

2) Vekemans et al. (1977; ANNEXE N° 6) observent des valeurs moyennes globales au cours du cycle menstruel 1,6 fois plus élevées en utilisant le système ovin par rapport au système humain; il s'agit cependant de prélèvements et même d'indivi­

dus différents !

3) Perez-Lopez et al. (1975), tout en observant une corrélation hautement significative entre les valeurs obtenues en utilisant les deux systèmes de dosage, décrivent également des valeurs absolues deux à trois fois supérieures en utilisant le système ovin.

Nous avons cependant utilisé une fois en parai 1èle striet (un seul dégel des échantillons; dosages réalisés strictement en même temps par la même personne; mêmes réactifs sauf ceux qui sont spécifiques à l'un ou l'autre des systèmes; même batch d'iode radioactif utilisé pour le marquage, réalisé le même jour; hormone marquée utilisée endéans les 2 jours du marquage; ...) les deux systèmes pour un certain nombre d'échantillons de sujets normaux, testés à de mul­

tiples reprises au cours d'une période de 24 heures: la comparaison des résultats, exprimés en équivalents du même standard de labora­

toire, est indiquée à la Figure II.2. La corrélation est loin d'être parfaite mais elle est hautement significative, avec cepen­

dant un étalement considérable autour de la bisectrice. Dans ces conditions, on observe tout au plus une légère tendance à des valeurs élevées avec le système ovin.

Par ailleurs, le radioimmunodosage homologue ovin a permis. . de mettre en évidence un certain nombre de modifications de la sé­

crétion de prolactine, tant en physiopathologie qu'après "manipu­

lation" pharmacologique, qui sont tout à fait comparables aux obser­

vations effectuées en utilisant les radioimmunodosages homologues humains (L'Hermite et al . , 1972b).

(27)

23 .

Figure 11 .2 : Corrélation hautement significative (iJKWf = p < 0,001) entre les concentrations de prolactine (PRL en équivalents = Eq du standard sérique de laboratoire) mesurées au même moment et dans les mêmes conditions à l'aide, respectivement, de notre radioimmunodosage homologue ovin et du radioimmunodosage homologue humain.

0. DONNEES DE LA LITTERATURE.

De nombreux investigateurs ont développé des dosages radioim­

munologiques homologues humains au départ de prolactine isolée

soit d'hypophyses humaines soit dans quelques cas de liquide amnio­

tique humain (Hwang et al ., 1971; Sinha et al ., 1973; Cole & Boyns , 1973; Hoff et al., 1975; Schmidt-Gol1witzer S Saxena, 1975; Reuter et al . , 1975 & 1976 ); des "kits" sont actuellement commercialisés par diverses firmes. Il faut cependant noter qu'entre 1971 et 1974, un certain nombre d'autres systèmes hétérologues, soit homogènes

(28)

(c'est-à-dire oû l'espèce de l'hormone utilisée comme traceur et pour le développement de l'immunsérum est la même mais différente de celle de l'hormone à doser) soit mixtes (c'est-à-dire où l'es­

pèce de l'hormone utilisée comme traceur est différente de celle de l'hormone utilisée pour le développement de l'immunsérum) ont été utilisés par divers auteurs pour doser la prolactine humaine:

le relevé de ces systèmes figure au Tableau 11.1.

Un certain nombre de systèmes hétérologues soit homogènes soit mixtes ont également été utilisés, y compris encore récemment, pour doser la prolactine d'autres espèces animales: le relevé en figure également au Tableau II.1.

En 1971, Josimovich et al . avaient également cru détecter la

prolactine humaine en utilisant un radioimmunodosage ayant recours à de l'HCS ("human placenta! lactogen", "human chorionic somato- mammotrophin" = hormone chorionique somatomammotrope) comme traceur et à un immunsérum développé vis-à-vis d'HCS chimiquement modifiée (carbamidométhyl-HCS). Quoique ce système ait montré des modifica­

tions de la "prolactinémie" allant dans le sens "attendu" par compa­

raison aux autres radioimmunodosages, ce système détecterait éga­

lement des aggrégats à haut poids moléculaire d'hormone de crois­

sance (Josimovich, communication personnelle citée par L'Hermite 1976) et ne peut donc être considéré comme tout à fait spécifique.

Les caractéristiques du standard 71/222 ("Research Standard A for human prolactin") du MRC ont été décrites en détails par Cotes

(1973). Ce standard est actuellement épuisé et va être remplacé par une IRP (International Reference Préparation) de prolactine humaine, développée sous l'égide de l'Organisation Mondiale de la Santé et ayant fait l'objet d'une étude comparative parmi 15 labo­

ratoires différents (Gaines Das & Cotes, 1979). Il est peut-être intéressant de mentionner ici que les résultats de prolactine, pour divers sérums humains inclus dans cette étude comparative, montrent, parmi les 15 laboratoires, une bonne concordance en ce qui concerne leur ordre de grandeur relatif mais une concordance seulement médiocre en ce qui concerne les chiffres absolus des concentrations de pro­

lactine.

(29)

25.

Tabieau 11.1 : Radioimmunodosages hétérologues développés en vue du dosage de la prolactine (Prl) de diverses espèces.

Hormone Immunsérum Traceur Référence dosée anti:

A. Systèmes

HOMOGENES: ^ h Prl 0 Prl 0 Prl h Prl 0 Prl 0 Prl h. Prl 0 Prl 0 Prl h Pr^l Rh Prl Rh Prl h Prl P Prl P Prl B Prl 0 Prl 0 Prl C Prl 0 Prl 0 Prl

L'Hermite et al. (1972b)^

Kann (1972)

Strauch et al . ( 1976) Hwang et al . (1971) Ben David et al . ( 1973) Bryant & Greenwood (1968) Bryant & Greenwood (1968)

B. Systèmes

MIXTES: h Prl Rh Prl 0 Prl*

h Prl HGH Rh Prl*

h Prl 0 Prl P Prl*

h Prl 0 Prl h Prl*

h Prl 0 Prl h Prl*

h Prl h Prl 0 Prl*

rb Prl h Prl 0 Prl*

t Prl h Prl 0 Prl*

d Prl 0 Prl r Prl*

d Prl P Prl 0 Prl*

Guyda et al. (1971) Hwang et al . (1971) Jacobs et al . ( 1972) Midgley & Jaffe (1973) Aubert et al . ( 1974b) Akbar et al . ( 1975 )

Mc Nei11 y & Friesen (1978a) Mc Neilly et al. (1978) Jones et al . ( 1976) Reimers et al . ( 1978)

1) homologues mais utilisés pour le dosage de la prolactine d'une autre espèce.

2) rapporté par Midgley en janvier 1971 au Prolactin Workshop Con­

férence tenu au National Institute of Health (Bethesda, Md., USA):

non publié.

h = humain 0 - ovin Rh = de singe

P = porcin

B = bovin C = de chèvre rb = du lapin

t = de dinde

d = du chien r = de rat

HGH = hormone de croissance humaine

(30)

E. AUTRES DOSAGES UTILISES.

Nous avons également eu recours, au cours du présent travail à des dosages de gonadotrophines et de stéroïdes. Le dosage ra­

dioimmunologique de la LH a été décrit par Robyn et al . (1971);

celui de 1' FSH est tout à fait similaire au dosage hétérologue que nous avions décrit en 1971 (L'Hermite & Midgley = ANNEXE n°l) mais les réactifs utilisés pour les études non encore publiées

(administration d'oestriol à la femme ménopausée, Chapitre III.A.5, L'Hermite et al., 1979a; administration chronique de benzamides substituées. Chapitre III.G.3, L'Hermite et al., 1979 b & c) sont ceux distribués par le NIAMDD (NIH, Bethesda, Md., USA). En ce qui concerne 1'oestradiol et la grogestérgne, ces stéroïdes sont dosés par méthode radioimmunologique utilisant la technique dite du

double-anticorps, après extraction préalable par l'éther et en uti­

lisant des immunsérums spécifiques (anti-oestradiol n°3341 et anti­

progestérone n°3865 de Roussel, UCLAF, France) en association avec ces stéroïdes tritiés (oestradiol-176 (6,7-^H(N)) et (l,2-^H(N)) progestérone) , achetés auprès de N.E.N., Boston, Mass. USA).

(31)

CHAPITRE III RESULTATS ET OBSERVATIONS

27 .

Plan

A. Effets des oestrogènes sur la prolactinémie de la femme.

1. Evolution de la prolactinémie au cours de la grossesse.

2. Administration d'éthinyloestradiol (3mg/j) ou de nafo- xidine (180mg/j) à des femmes ménopausées atteintes de cancer du sein généralisé.

3. Administration d'un stéroïde anti-ovulatoire faiblement oestrogénique (Ro 6-5403).

4. Evolution de la prolactinémie au cours du cycle menstruel.

5. Administration d'oestriol (2mg et 6 mg/j) à la femme mé­

nopausée .

6. Autres données.

7. Données de la littérature.

B. Sécrétion épisodique et variations nycthémérales de la prolactinémie .

1. Prolactinémie étudiée toutes les 4 heures.

2. Prolactinémie étudiée toutes les 30 minutes.

3. Prolactinémie étudiée toutes les 15 minutes.

4. Autres données.

5. Données de la littérature.

C. Sécrétion de prolactine et axe hypothalamo-hypophyso- thyroïdien.

1. Libération de prolactine par la TRH (thyréolibérine ) . 2. Prolactinémie et affections thyroïdiennes.

3. Autres données .

4. Données de la littérature.

D. Prolactinémie en réponse à l'hypoglycémie insulinique.

Effet des glucocorticoïdes.

1. Prolactinémie et hypoglycémie insulinique.

2. Effet d'un pré-traitement par glucocorticoïdes.

3. Autres données.

4. Données de la littérature.

(32)

E. Investigation des cas d'hyperprolactinémie.

1. Taux de base, sécrétion épisodique et variations nycthémé­

rales.

2. Tests de stimulation de la prolactinémie (TRH et hypo­

glycémie insulinique) .

3. Tests d'inhibition de la prolactinémie (lévodopa et surcharge hydrique).

4. Investigation radiologique de la selle turcique.

5. Autres données.

6. Données de la littérature.

F. Traitement de 1'hyperprolactinémie.

1. Le traitement neurochirurgical.

2. Le traitement médical.

3. Données de la littérature.

G. Altération, au cours de l'hyperprolactinémie, du fonctionne­

ment de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

1. Réserve hypophysaire en gonadotropinés' en cas d'hyper­

prolactinémie.

2. Administration aiguë de benzamides substituées.

3. Administration chronique de benzamides substituées.

4. Rétro-contrôle positif des oestrogènes sur la sécrétion des gonadotropinés et hyperprolactinémie.

5. Autres données.

6. Données de la littérature.

(33)

29.

A. EFFETS DES OESTROGENES SUR LA PROLACTINEMIE DE LA FEMME

1. Evolution de la prolactinémie au cours de la grossesse.

(ANNEXE n°3)

Au départ de prélèvements sanguins obtenus consécutivement auprès de femmes enceintes fréquentant la consultation prénatale de l'Oeuvre Nationale de l'Enfance à l'hôpital Saint-Pierre, 172 prélèvements ont été retenus; ils correspondent à autant de femmes pour lesquelles l'âge de la grossesse était parfaitement connu et dont la grossesse s'est déroulée strictement normale­

ment et s'est terminée à terme par la naissance d'un bébé de poids et taille normaux. La prolactinémie a été mesurée dans ces 172 prélèvements en utilisant le système de dosage radioimmu­

nologique ovin. La moyenne de ces valeurs a été établie par tranches de 2 semaines d'âge gestationnel, calculé à partir du premier jour des dernières règles.

La courbe ainsi obtenue de l'évolution de la prolactinémie moyenne montre une élévation progressive entre la Sème et la 20ème semaine, suivie d'une élévation plus lente jusqu'à terme.

Les taux moyens observés à partir du 6ème mois de grossesse sont environ trois fois plus élevés que ceux observés tout en début de grossesse.

2. Administration d'èthinyloestradiol (3 mg/j) ou de nafoxidine (180 mg/j) à des femmes ménopausées atteintes de cancer du sein généralisé.

(ANNEXE n°4)

L'effet de l'administration de hautes doses (3 mg/j) d'éthi- nyloestradiol sur la prolactinémie a été testé chez 4 femmes

ménopausées atteintes de cancer du sein généralisé et chez

lesquelles plusieurs prélèvements furent obtenus dans les jours précédant le traitement et au cours des 3 premières semaines d'un tel traitement. Un protocole similaire a permis d'étudier l'effet, sur la prolactinémie, de l'administration de nafoxidine à raison de 180 mg/j; ce dernier composé est un "anti-oestrogène",

(34)

agissant par compétition avec les récepteurs spécifiques et ayant malgré tout un certain effet oestrogénique faible.

Au cours de la période d'observation, l'administration de 3 mg/j d'éthinyloestradiol a entraîné, chez chacune des 4 patien­

tes testées, une élévation statistiquement significative de leur prolactinémie: les taux moyens sous traitement étaient 1,6 à 3,1 fois plus élevés qu'avant tout traitement.

Au contraire, on n'observait aucune variation significative de la prolactinémie moyenne sous l'effet de la nafoxidine chez 5 des 6 patientes testées, la dernière patiente présentant même des taux moyens significativement abaissés sous traitement.

3. Administration d'un stéroïde anti-ovulatoire faiblement oestrogénique (Ro 6-5403).

(ANNEXE n°5)

Six femmes réglées régulièrement (mais ayant au préalable subi une stérilisation par ligature tubaire) ont reçu 4 mg/j per os de Ro 6-5403 pendant un cycle, du 5è au 24è jour. Des prélèvements sanguins plus ou moins fréquents furent obtenus pendant un cycle contrôle, pendant le cycle sous traitement de même que pendant le cycle succédant immédiatement à ce dernier Les taux moyens sous traitement, tant en ce qui concerne chaque volontaire qu'en ce qui concerne l'ensemble du groupe, ont été trouvés significativement plus élevés qu'au cours du cycle contrôle. A noter que 2 des 8 patientes testées présen­

taient encore des taux moyens de prolactine significativement plus élevés au cours du 3è cycle après arrêt du traitement que pendant leur cycle contrôle.

4. Evolution de la prolactinémie au cours du cycle menstruel.

(ANNEXE n°6)

Le profil moyen de la prolactinémie au cours du cycle menstruel normal a été,établi au départ de prélèvements quoti­

diens obtenus entre 10 et 16 heures chez 51 femmes réglées régulièrement. Pour 34 de ces volontaires , 1 a prolactinémie a été dosée en ayant recours au système homologue ovin tandis

(35)

31.

que le système homologue humain a pu être utilisé pour les 17 autres cas.

Quel que soit le type de dosage radioimmunologique utilisé, un pic moyen à mi-cycle, concomitant à celui de la LH mais de modeste amplitude, a été significativement mis en évidence.

Par ailleurs, la valeur maximale de la prolactinémie de chaque sujet fut effectivement observée à mi-cycle dans 66 et 73% des cas. Il est clair également que les taux moyens sont signifi­

cativement plus élevés en fin de phase lutéale qu'en début de phase fol1icul aire.

Il existe cependant quelques différences entre les profils moyens observés, selon le type de dosage utilisé: en utilisant

le dosage homologue ovin, on observe une augmentation progres­

sive de la prolactinémie moyenne tout au long de la phase folli­

culaire alors que cette élévation ne commence guère que 3 jours avant le pic de LH chez les patientes dont la prolactinémie a été évaluée à l'aide du dosage homologue humain; de même, l'élé­

vation de la prolactinémie moyenne en phase lutéale s'observe dès le jour +5 lorsque le dosage homologue ovin a été utilisé mais seulement 4 jours plus tard lorsque le dosage homologue humain est utilisé. Il faut cependant se rappeler qu'il s'agit en l'occurrence de deux groupes différents de femmes.

5. Administration d'oestriol (2 mg et 6 mg/j) à la femme méno­

pausée.

(ANNEXE n°7)

Six femmes, âgées de 51 à 60 ans et ménopausées depuis 3 à 20 ans, ont pris par voie orale de l'oestriol (Aacifemine ; Aaciphar, Belgique) pendant deux périodes de 14 jours (séparées d'au moins un mois), à raison de 2 mg et 6 mg, respectivement, par jour en une prise unique vers 20 heures. Trois volontaires commencèrent par la faible dose et les trois autres par la forte dose. Des échantillons sanguins furent prélevés entre 10 et 14 heures tous les 2 jours pendant chaque période de traitement, ainsi que pendant une période contrôle de 14 jours précédant immédiatement le début de tout traitement. Les volontaires n'avaient ingéré aucun médicament susceptible d'influencer la sécrétion de prolactine au cours des 6 derniers mois.

(36)

n a été montré que, dans les conditions expérimentales, l'administration d'oestriol, tant à la dose journalière de 2 mg que de 6 mg, n'induit à court terme (14 jours) aucune modifica­

tion de la prolactinémie moyenne. Nous avons cependant pu

montrer que ce traitement entraînait une diminution progressive, quoique modeste, des taux moyens de la FSH au bout de 4 à 8

jours de traitement (L'Hermite et al■, 1979a) (Figure III.1).

PRL

2 mg /day 6 mg / day

FSH

100

P< .05 .01 .001

4 8 12 16 4 8 12 16

Day s

Fi gure 111 .1 :

Taux moyens (+E.S.M.) de LH et FSH (mUI/ml) et de prolactine (uU 71/222 par ml) chez 6 femmes ménopausées pendant 3 périodes de 14 jours (contrôle à gauche - traitement par 2 mg/j d'oestriol au milieu et par 6 mg/j à droite). Pour la FSH, les astéris­

ques indiquent le de­

gré de signification statistique (par ana­

lyse de variance) des taux moyens pendant le traitement par rapport aux taux observés le premier jour.

4 8 12

(37)

6. .. Autres données. , ,

Utilisant notre radioimmunodosage homologue ovin, il a également été montré:

a) que l'administration journalière à 6 femmes normalement réglées, d'une préparation contenant 40 yg d'éthinyloestra­

diol et 2 mg d'acétate de chlormadinone pendant un cycle (du 5è au 25è jour), n'entraîne aucune modification signifi­

cative de la prolactinémie moyenne par rapport aux taux observés pendant leur cycle témoin (Vekemans et al . , 1972);

b) que l'administration, à 3 groupes de 4 femmes normalement réglées, d'éthinyloestradiol per os à raison de, respective­

ment, 50 yg, 200 yg et 400 yg/jour pendant un cycle du 5è au 24è jour , entrai ne 'une é1 évation ..si gni f i cati ve de l a pro­

lactinémie lorsque la dose journalière est de 200 yg au moins (Robyn et aï., 1976);

cj que l'administration 4u stéroTde, Ro 6-5403 (le même que -celui utilisé au cours de l'expérimentation de 1'ANNEXE n°5), à raison de 2 mg par jour pendant 21 jours à deux femmes méno­

pausées, entraîne une élévation significative de la prolac-

^ tinémie après une semaine de traitement (Robyn étal., 1973);

d) que l'administration journalière d'une préparation contenant 0,8 mg de sulfate d'oestradiol + 1,2 mg de sulfate d'oestrone à 5 femmes ménopausées pendant 20 jours, n'entraîne pas d'aug mentation de la prolactinémie (Delvoye et al . , 1972 ).

7. Données de la littérature.

w

Z’I £ro^s£e£se:

De nombreuses investigations ont confirmé l'augmentation progressive de la prolactinémie maternelle en cours de grossesse (Tyson et al ., 1972 ; Jacobs et al . , 197 2 ; Biswas & Rodeck,

1976 ; Franchimont et al., 1976a; Mc Neilly et al . , 1977 ; Soria et al ., 1977 ; Sadovsky et al, 1977 ; Thomas et al . , 1977 ; Delvoye et al ., 1978b). Il faut cependant noter que tous ces auteurs, utilisant pour la plupart divers radioimmunodosages homologues humains, observent à terme des élévations, nettement plus considé râbles que celles que nous avions observées en utilisant notre radioimmunodosage homologue ovin (L'Hermite & Robyn, 1972).

(38)

n vaut également la peine de noter que, pour Rigg et al . (1977), l'élévation de la prolactinémie en cours de grossesse suit une courbe pratiquement linéaire jusqu'à terme.

Sadovsky et al. (1977) ont observé une assez bonne corré­

lation entre la prolactinémie et l'excrétion urinaire d'oestriol.

En début de grossesse (6 à 14 semaines), la corrélation entre

les taux sanguins de 173 oestradiol et d'oestriol, respectivement, et la prolactinémie, n'est cependant significative qu'à la 12è semaine (Hertz et al.,1978). Par ailleurs, dans l'étude de Biswas & Rodeck (1976), les patientes présentant une excrétion réduite d'oestrogènes urinaires ont des taux de prolactine signi­

ficativement abaissés.

Z*J. ^u_cycl_e_m£n^tj2U£l :

Outre les divers rapports, tant négatifs que positifs quant à un profil typique de la prolactinémie au cours du..cycle menstruel tels que mentionnés à 1'ANNEXE n°6, Cole et al. (1977) confirment que les concentrations de prolactine sont les plus basses en

phase, folliculaire, tandis que Franchimont et al . ( 1976b) confir­

ment complètement nos données. Ces auteurs constatent en effet que les concentrations moyennes de prolactine présentent un pic périovulatoire et qu'elles sont plus élevées en phase lutéale qu'en phase folliculaire; par ailleurs, ils mettent en évidence l'exis­

tence d'une relation significative entre les taux de prolactine et ceux d'oestradiol, de même qu'entre leurs augmentations respecti­

ves, tant en phase folliculaire qu'en phase lutéale.

7_.2 Admi]ii£trajti£n_d_|_oes^rog£n£s_e^ £rol£c£in_émie_:

Les tableaux III.1, III.2 et III.3 résument les caractéris­

tiques de l'administration d'oestrogènes seuls (non associés à' des progestatifs) chez, respectivement, l'homme adulte., la femme adulte, et la femme adulte ménopausée ou castrée. Il apparaît que les oestrogènes conjugués,.tout au moins aux doses utilisées, n'ont pas d'effet stimulant sur là prolactinémie.

Par contre, le phosphate et le valérate d'oestradiol ont un tel effet, de même que les oestrogènes synthétiques (éthinyloestra­

diol et diéthylsti1boestrol): cet effet est cependant fonction de la dose et de la. durée d'administration. Chez la femme adulte, le seuil d'élévation de la prolactinémie par.1'éthinyloestradiol

(39)

35.

semble être compris entre 50 pg et 100 yg/jour; ce seuil est par contre plus bas chez la femme ménopausée, dont les sécrétions endogènes d'oestrogènes et de prolactine sont réduites (Robyn &

Vekemans, 1976), puisqu'une dose journalière de 25 pg est déjà active mais ramène seulement la prolactinémie à des valeurs

comparables à celles de la femme adulte non ménopausée. Franchimont et al. (1976a) n'observent cependant pas d'élévation de la pro­

lactinémie chez leurs 4 femmes ménopausées traitées par 40 pg/j d'éthinyloestradiol pendant 5 jours: cette différence est proba­

blement liée à la durée d'administration puisque Robyn & Vekemans (1976) ont montré que, avec 25 pg/j, l'élévation de la prolacti­

némie ne devient significative qu'endéans 4 à 8 jours depuis le début du traitement.'

Il faut mentionner l'observation curieuse d'Ehara et al . (1976): après une injection I.V. de 400 pg d'éthinyloestradiol à une femme castrée, ces auteurs observent en effet une diminu­

tion rapide de la prolactinémie pendant environ une heure, suivie ensuite d'une nette élévation rebound.

L'oestriol avait été considéré anciennement comme un oestro­

gène incomplét sur base d'études utilisant la croissance utérine du rat immature (Hisaw, 1959). Effectivement, l'oestriol ne sti­

mule pas réellement la croissance utérine chez le rat (Anderson et al., 1975 ; Lan & Katzenel1enbogen, 1976) mais a par contre une capacité équivalente à celle de l'oestradiol en ce qui concerne le déclenchement de la réponse utérotrophique précoce. En fait, cette différence d'activité entre l'oestradiol et l'oestriol serait attri­

buable à une différence de rétention nucléaire du complexe oestro­

gène-récepteur et pourrait être compensée par l'administration ré- ■ pétitive, à intervalles rapprochés, de l'oestriol (Anderson et al . , 1975; Lan & Katzenel1enbogen, 1976). Il faut cependant noter que, chez le mouton adulte, l'oestradiol et l'oestriol sont équipotents en ce qui concerne leurs' effets vasculaires et même de stimulation de la croissance utérine (Clewell et al. , 1977 ).

(40)

Tableau III.1: Effets de l'administration d'oestrogènes sur la prolactinémie basale chez l'homme adulte normal ou traité pour cancer de la prostate.

T R A I T E M E N T

Type d'oestrogène N Dose Durée PRL Référence /jour ■(jours) élevée

D

1) Premarin 5 25 mg I.V. 1 - Wiedemann et al.(1976) (oestrogènes conjugués) 8 15 mg ? Boyns et al. (1974)

2) Diéthylstilboestrol: 6 5 mg 5 - Cari son et al.(1973) 2 5 mg ? +(?) Rutlin et al. {1977) 6 7,5 mg ? - Boyns et al .(1974) 6 10 mg 3 - Buckman & Peake(1973)

9 15 mg 7 + Boyns et al.(1974)

5 15-50 mg 1 +(3/5)Frantz et al.(1972) 6 360 mg 1 . + Bartsch et al. (1977)

3) Polyoestradiol toutes les

phosphate; 5 8-160 mg 4 semaines + Rutlin et al.(1977)

4) Ethinyloestradiol : 4 30 pg 3 +(l/4)Mortimer et al.(1974) 3 40 pg 4 + Franchimont et al.(1976a) 6 500 pg 7-70 +(3/6)Wiedemann et al.(1976) 3 1 mg 3 Buckman & Peake (1973)

N: nombre de sujets traités

absence d'élévation significative de la prolactinémie

+: élévation significative de la prolactinémie (nombre de sujets + entre parenthèses si résultats variables entre individus)

(41)

37.

Tableau III.2: Effets de l'administration d'éthinyloestradiol sur la prolactinémie basale chez la femme adulte non ménopausée.

Nombre de sujets

Dose /jour

TRAITEMENT Durée

(jours)

PRL élevée

Référence

4 50 yg 20 Robyn et al. (1976)

7 100 yg 7 - 9

(depuis > 6 mois)

+ Reymond & Lemarchand-Béraud (1976)

4 200 yg to + Robyn et al. (1976)

4 400 yg 20 + Robyn et al. (1976)

5 400 yg 10 + Vekemans & Robyn (1975a)

(42)

T R A I T E M E N T

Type d'oestrogène N Dose Durée PRL Référence /jour (jours) élevée

1) Oestrogènes conjugués: 2 1,25 mg 21 - Lind et al.(1978)

2) sulfates: 5 1,2+0,8 mg 20 - Delvoye et al. (1972)

3) Oestriol (E^): 6 2 mg 14 - Badawi et al.(1977)

6 6 mg 14 Badawi et al.(1977)

4) Moxestrol (R 2358): 7 5 mg 28 - Robyn et al.(1978)

5) ^2 valerate: 9 2 mg 5 + Rutlin et al.(1977)

6) Ro 6-5403: 2 2 mg 21 + Robyn et al. (1973)

7) Ethinyloestradiol : 5 25 yg 28 + . Robyn & Vekemans(1976) 7 25 yg 28 + Robyn et al.(1978) 4

0

;a. en

28 - Franchimont et al.(1976a) 4 1 yg/kg 28 + Yen et al .(1974)

5 400 yg 7 + Ehara et al .(1976)

4 600 yg 14 + Franchimont et al.(1976a) 4 3 mg 7-21 + L'Hermite et al.(1974b) 4 6 mg 14 + Franchimont et al.(1976a)

Ep oestrone; £2’. oestradiol.

Figure

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Références

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