SECRETION DE PROLACTINE ET AXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO- THYROTDIEN

1. Libération de prolactine par 1a TRH (thyrëolibérine) .

(ANNEXE n°10)

L'injection intraveineuse de 200 jag de TRH synthétique chez cinq hommes normaux induit une augmentation des concentrations non seulement de TSH mais aussi de prolactine endéans les 5 minutes, le pic moyen de la prolactinémie' étant observé à la

lOè minute.

2. Prolactinémie et affections thyroïdiennes.

(ANNEXE n°ll)

La prolactinémie basale de 34 patients hyperthyroTdiens, de 28 adultes hypothyroTdiens, de 10 patients présentant une thyroïdite asymptomatique et de 6 enfants présentant un myxoe- dème congénital (athyréose) a été mesurée et comparée aux concen­ trations de TSH des même patients (dans la mesure de leur disponi­ bilité).

La réponse de prolactine a été comparée à celle de la TSH

à la TRH chez 7 femmes et 3 hommes hyperthyroïdiens. Par ailleurs,

l'effet de l'administration de triiodothyronine (T3)j à raison

de 100 pg/jour pendant 3 jours, sur les réponses de la TSH et de la prolactine à la TRH a été testée chez 4 hommes normaux.

Dans les divers groupes de patients souffrant d'une affection thyroïdienne, nous n'avons observé aucune corrélation significative entre les taux de prolactine et ceux de TSH. Les taux moyens de prolactine chez les adultes hypo- et hyperthyroTdiens n'étaient pas significativement différents de ceux des sujets témoins euthy- roïdiens. A noter cependant qu'un certain nombre de patients, tant hypo- qu'hyperthyroïdiens, étaient hyperprolactinémiques

(> 400 mU/ml, vis-à-vis du standard de 1 aboratoire), et que prati­ quement tous les enfants athyréotiques l'étaient également; ce sont d'ailleurs ces enfants qui présentaient les taux de TSH les plus élevés et leurs taux moyens de prolactine étaient signifi­ cativement plus élevés que ceux des adultes euthyroïdiens.

Chez les sujets hyperthyroTdiens étudiés, la réponse de pro­ lactine à la TRH était nettement positive. Les concentrations moyennes maximales observées chez les femmes n'étaient cependant

que de 3,1 fois les valeurs de base: cette réponse moyenne était donc comparable à celles des hommes testés en utilisant la même méthodologie (L'Hermite et al., 1972a; ANNEXE n°10).

Le traitement de courte durée (3 jours) par T2 entraîne par

ailleurs une abolition complète de la réponse de la TSH à la TRH, de même qu'une inhibition des taux de base de TSH, sans modifier en rien ni les valeurs basales de prolactine ni celles après sti­ mulation.

3. Autres données.

Utilisant notre radioimmunodosage homologue ovin, Fossati et al . ( 1975 ) ont étudié la réponse de prolactine à la TRH chez 8 femmes hypothyroTdiennes et montré que les taux moyens maximaux obtenus après 10 minutes, étaient 4,9 fois les valeurs de base: cette réponse est donc plus importante que celle observée chez nos 7 femmes hyperthyroTdiennes. Par ailleurs, les 3 femmes hyperthyroTdiennes présentant aussi une galactorrhée (Fossati et al . , 1975) n'étaient pas hyperprolactinémiques.

Par ailleurs nous avons mis en évidence une dissociation nette entre les sécrétions de la TSH et de la prolactine dans les circonstances suivantes: variations nyctohémérales (Vanhaelst et al . , 1973 ; ANNEXE n®8), hypoglycémie insulinique (Copinschi et al ., 1975 ; ANNEXE n“12), réponse à la TRH sous traitement par dexaméthasone + secorbarbital (Vanhaelst et al., 1974), hyperpro­ lactinémie induite par le sulpiride (L'Hermite et al. , 1978a; ANNEXE n°19), sécrétion nocturne au cours du sommeil sous trai­ tement par cyproheptadine (Golstein et al. , 1979). Copinschi et al. ( 1978a ; ANNEXE n°9) ont cependant observé une corrélation entre les variations nyctohémérales de TSH et de prolactine mais le maximum de la prolactinémie était décalé de 30 à 255 minutes par rapport à celui de la TSH. Par ailleurs, l'infusion I.V. de 500 pg de somatostatine sur 60 minutes à 6 hommes normaux entraîne une diminution faible mais significative des taux de prolactine et de TSH (Copinschi et al., 1976).

45.

Récemment nous avons observé deux patientes présentant un myxoedème congénital non traité depuis plus d'un an et s'accom­ pagnant d'aménorrhée avec hyperprol actinémie. L'un de ces cas présente des signes radiologiques d'adénome hypophysaire. Dans les deux cas, nous avons observé une réponse normale de prolac­ tine à la TRH, de même qu'une élévation nocturne liée au sommeil: l'un de ces cas est représenté dans les Figures 1 et 2 de

l'ANNEXE nn4 (L'Hermite et al . , 1978b). Fossati et al . ( 1977) ont également observé une élévation de la prolactinémie avec réponse normale à la TRH chez un certain nombre de femmes présen­ tant une hypothyroïdie congénitale.

Naeije et al. (1978) n'ont observé aucune modification des taux de base ni de la réponse de prolactine à la TRH en cours de coma induit par barbituriques (tentative de suicide).

4. Données de la littérature.

Indépendamment de nos études (L'Hermite et al . , 1972a; ANNEXE n°10) Jacobs et al. (1971) et Bowers et al. (1971) ont également décrit la libération de prolactine, simultanément à celle de TSH, par la thyréolibérine. Ces données ont été univer­ sellement confirmées et le test à la TRH est actuellement le test classique pour investiguer la réactivité de la sécrétion de pro­ lactine.

Utilisant du tissu antéhypophysaire humain, il a été montré in vitro que la TRH stimule directement au niveau hypophysaire la libération de TSH (May & Donabedian, 1973; Goodyer et al., 1977) et de prolactine (Knazek & Skyler, 1976). Ce site d'action de la TRH sur la sécrétion de prolactine est également confirmé par l'activité de la TRH (mais pas de la chlorpromazine) observée chez 2 femmes ayant au préalable subi une section de la tige pituitaire

(Lister et al., 1974).

— •'L _ré£ojise £

La TRH stimule également la libération de prolactine chez l'enfant (Foley et al., 1972; Kaplan et al., 1972), chez lequel l'amplitude de la réponse est similaire à celle observée chez l'homme adulte (Jacobs et al. , 1973 ). Par contre, la réponse à

la TRH est grosso modo double chez la femme adulte de celle de l'homme adulte (Jacobs et al . , 1973 ; Mc Neilly & Hagen, 1974 ; Noël et al., 1974 ; Sawin et al. , 1978); la réponse de prolactine est de même significativement plus grande chez la femme que chez l'homme après injection d'un analogue de la TRH, la N'^^"’-méthy 1- TRH (Sowers et al., 1976a). Le traitement oestrogénique induit chez l'homme une augmentation de l'amplitude de la réponse pro­ lactinique à la TRH (Carlson et al. , 1973 ; Mortimer et al., 1974; Rutlin et al ♦, 1977 ); une augmentation de cette réponse est égale­ ment observée pendant la période d'administration d'oestrogènes

seuls (100 ug d'éthinyloestradiol) chez des femmes traitées depuis plus de six mois par contraceptifs oraux de type séquentiel

(Reymond & Lemarchand-Béraud, 1976), de même qu'en 2è partie d'ad­ ministration d'une préparation séquentielle contenant 50 yg d'éthi- nyloestradiol par jour pendant 7 jours et en outre 2,5 mg de lynes- trénol pendant les 15 jours suivants (Dericks-Tan et al., 1978). Boyd III & Sanchez-Franco (1977) observent une riposte plus impor­ tante au jour 21 ou 22 qu'au jour 7-8 du cycle menstruel; une

riposte accrue en phase préovul atoi re est également observée par Reymond & Lemarchand-Béraud (1976), de même que par Sawin et al . ( 1978 ); par contre, ni Mc Neilly & Hagen ( 1974) ni Sawin et al . (1978) n'observent de différence en ce qui concerne les réponses à la TRH entre la phase folliculaire et la phase lutéale du cycle mens truel.

1-1 ^o^e^r^pon£e:

Une dose I.V. de 2,5 yg de TRH est déjà active sur la libéra­ tion tant de prolactine que de TSH (Rabello et al . , 1974); ces auteurs, de même que Jacobs et al . ( 1.973 ), ont par ailleurs montré qu'il existe une relation dose-réponse entre 2,5 et 100 yg de TRH et que, à partir d'une dose I.V. de 80 yg, la réponse de prolacti­ ne à la TRH est maximale. Une courbe dose-réponse est également observée lorsque l'on considère l'effet de l'administration de N^^'’^-méthy 1-TRH (Sowers et al . , 1976b): la réponse maximale de la prolactine est obtenue pour une dose I.V. de 25 yg, tandis que 100 yg sont nécessaires avant d'observer une libération maximale de TRH. En perfusion continue de TRH à raison de 25 à 750 ng/ minute, Noël et al.. (1974) ont clairement montré que les cellules

lactotropes sont plus sensibles à l'action stimulante de la TRH que les cellules thyréotropes.

sur la sécrétion de prolactine lorsqu'elle est administrée per os (Slama et al. , 1974 ; Rabello et al., 1974; Nedvikova & Felt, 1976 ).

L'hypocalcémie chronique ne modifie pas la réponse de prolac­ tine à la TRH (Carlson & Brickman, 1977). De même, l'administra­ tion de drogues respectivement antagonistes ou agonistes des ré­ cepteurs a- et 6 adrénergiques (phentolami ne ; propanolol; méthoxa- mine; isoprotérénol) ne modifie pas la réponse de prolactine à la TRH (Epstein et al. , 1975 ; Wartofsky et al., 1975; Lauridsen et al . , 1978). Par ailleurs, ni le propanolol ni la phentolamine ne modifie la prolactinémie basale de femmes hyperprolactinémiques (Board

et al . , 1977 ).

1-1 f_r£l£cjtijiémi£ 1

fe£troji £hyroT^ienjne :

Nos données chez HaduHe (L'Hermite et al . , 1974a;ANNEXE n'"ll) sont confirmées par la totalité des investigateurs (Chopra et al., 1974 ; Dussault & Coulombe, 1974 ; Katoaka et al. , 1973 ; Nedvidkova & Felt, 1976 ; Onishi et al. , 1975 ; Refetoff et al . ,

1974 ; Snyder et al. , 1973 ; Toft et al ., 1973 & 1974 ; Yamaji, 1974): a) les taux moyens de prolactine chez les hypothyroTdiens et chez

les hyperthyroTdiens, respectivement, ne sont pas significati­ vement différents de ceux observés chez les sujets témoins euthyroTdiens.

b) la réponse moyenne de prolactine à la TRH est accrue chez les patients hypothyroTdiens, tandis qu'elle est abaissée, parfois absente, chez ceux qui sont hyperthyroTdiens; une réponse nor­ male peut cependant aussi être observée. Une diminution de la réponse de prolactine à la chlorpromazine (Onishi et al., 1975) et à l'arginine (Onishi et al ., 1976) s'observe aussi en cas d'hyperthyroT die.

c) la réponse de prolactine à la TRH n'est pratiquement pas alté­ rée par les hormones thyroïdiennes en administration aiguë ou de courte durée (Katoaka et al., 1973; Rapoport et al., 1973; Refetoff et al., 1974 ; Wartofsky et al. , 1976 ; El te et al . , 1978). Il en est de même en ce qui concerne les valeurs de base de la prolactinémie, et leur variation au cours du nycthé- mêre (Malarkey & Beck, 1975).

Cependant, Carlson et al. (1978) et Yamaji (1974) observent une diminution significative de la réponse à la TRH après une plus longue période d'administration d'hormones thyroïdiennes à des

sujets euthyroïdiens ; 1 ' admi ni strat-ion orale de 10 mg de TRH, à 3 reprises avec un intervalle de 8 heures, entraîne également une diminution de la réponse de prolactine à la TRH (Rabello et al. , 1974). A long terme, la thérapeutique substitutive par hormones thyroïdiennes amène également une normalisation de la réponse à la TRH, habituellement exagérée, des patients hypothyroTdiens. De même, les patients hyperthyroîdiens voient leur réponse se nor­ maliser à long terme par le traitement anti-thyroïdien (Snyder et al . , 1973 ; Yamaji, 1974 ),

Par ailleurs, Toft et al. (1973) sont les seuls à observer une

élévation significative de la prolactinémie en cas d'hypothyroïdie, et ce à condition d'apparier leurs cas pour l'âge, le sexe et les taux de gonadotropi nés.. à des sujets témoins adéquats.

Une dissociation des réponses de TSH et de prolactine à la TRH est également observée en cas de déficit probable en TRH (Sachson

et al., 1972; Kaplan et al., 1972), au cours du traitement de la thyrotoxicose et malgré l'euthyroïdie ainsi obtenue (Kannan

et al . , 1976) et lors d'un traitement par 1 ' aminoglutethimi de , qui bloque la synthèse de thyroxine (Santen et al . , 1977 ).

Chez llenfant hypothyroîdien, Kaplan et al. (1972) n'observent pas d'altération significative des taux de base ni de la réponse de prolactine à la TRH chez des sujets testés endéans un délai de 4 à 6 semaines après l'arrêt de la thérapeutique substitutive par hormones thyroïdiennes. Par contre, Foley et al. (1972) observent chez leurs enfants hypothyroîdiens une élévation significative à la fois des valeurs de base et de la réponse de prolactine à la TRH, de même que leur normalisation sous l'effet de la thérapeutique substitutive. Nose et al. (1978) observent également des taux plus élevés de prolactine chez les nains hypophysaires idiopathiques dont les taux de thyroxine (T^) sont inférieurs à 4,6 yg/100 ml: ces

auteurs attribuent cependant cette anomalie à une déficience hypo­ thalamique en PIF plutôt qu'à l'hypothyroïdie. De toute façon, une hyperprolactinémie a été clairement mise en évidence chez un petit nombre d'enfants présentant un myxoedème congénital non traité, habituellement associé à une puberté précoce (Jacobs et al., 1972; Costin et al ., 1972 ; Frantz et al., 1972 ; Hemady et al., 1978). Ces données confirment donc notre observation d'une hyperprolactinémie

49.

chez de tels enfants athyréotiques (L'Hermiteet al., 1974a; ANNEXE n°ll:). Récemment, Suter et al . ( 1973) ont montré que cet accrois­ sement de la réponse de prolactine, à Ta TRH n'implique que les en­ fants hypothyroTdiens "primai res " (c'est-à-di.re ; chez lesquels la cause de 1'hypothyroïdie, est au niveau de la glande thyroïde) et non pas "tertiaires" (c'est-à-dire chez lesquels la cause de l'hy­ pothyroïdie est idiopathique et supposée hypothalamique).

En cas de myxoedème congénital non traité, on peut observer un accroissement net du volume de la selle turcique, compatible avec soit un adénome hypophysaire soit une hyperplasie des cellules thyréotropes: les deux possibilités ont d'ailleurs pu être démon­ trées à l'examen anatomo-pathologique (Ponté étal . , 1968; Luton et al., 1972 ; Sultan et al., 1974; Leiba et al . , 1976; Vaidya et al . , 1977 ). Ces conditions seraient apparemment réversibles avec la correction thérapeutique de 1'hypothyroïdie.

Chez l'adulte, un adénome hypophysaire associé à une hypothyroïdie congénitale non traitée et s'accompagnant d'hyperprolactinémie peut se développer aussi (Keye et al., 1976 ; Stockigt et al . , 1976); 1'hypothyroïdie ne doit cependant pas nécessairement être congénitale (Tolis et al., 1978b). De tels adénomes sont apparem­ ment constitués de cellules thyréotropes, ainsi que démontré par

Herlant et al. (1966).

'bib^995!3Y!r9Î^l§ l'adulte peut s'accompagner de galactor­ rhée sans aménorrhée; au contraire de l'observation de Fossati et al . ( 1974 ), la prolactinémie a été trouvée élevée dans de tels cas par Forsyth et al. (1971), Pelosi et al (1977) et How & Bewsher (1979).

Un syndrome aménorrhée-gaiactorrhée, habituellement avec hyperpro­ lactinémie et se présentant le plus souvent dans le post-partum (type Chiari-Frommel), peut également être dû à une hypothyroïdie et même être associé à une augmentation de volume de la selle turcique (Edwards et al., 1971; Boroditsky & Faiman, 1973; Tolis & Mc Kenzie, 1976; Aono et al., 1977b;Tolis et al . , 1978b).

Tant la galactorrhée que T'aménorrhée-gai actorrhée et l'hyperpro­ lactinémie associées à une hypothyroïdie disparaissent au cours du traitement par hormones thyroïdiennes (Aono et al . , 1977b ; Boroditsky

& Faiman, 1973 ; Edwards et al. , 1971; How & Bewsher, 1979; Keye et al., 1976; Pelosi et al . , 1977 ; Tolis & Mc Kenzie, 1976; Tolis et al., 1978b). Il faut souligner par ailleurs que, par contre, le traitement par hormones thyroïdiennes n'a aucun effet sur 1'hyperprolactinémie et 1'aménorrhée-gaiactorrhée des sujets eu- thyroidiens (Aono et al., 1977a),

Quoique la prolactinémie soit généralement normale en cas d'hygerthyrgîdie, une gynécomastie et/ou une galactorrhée peut lui être associée. Horn et al. (1976) ont aussi décrit un cas exceptionnel d'hyperthyroïdie avec aménorrhée-gaiactorrhée , dû à un adénome hypophysaire à TSH et prolactine, ainsi que démontré par l'examen anatomo-pathologique après opération transsphénoïdale.

1-1 ^onitrô]_e_dop£mi_ner£iq^ue ^e_l£ £é£r£ti_ojn ^e_T^H:

Chez les patients hypothyroïdiens mais pas chez les sujets normaux, il a été montré que l'administration de drogues agonistes de la dopamine (lidoga, nieterggline et dggamine) entraîne une

diminution des taux de TSH, tant à l'état de base qu'après stimu­ lation par la TRH (Rapoport et al. , 1973 ; Refetoff et al., 1974; Delitala, 1977 ; Delitala et al. , 1978a). Chez des sujets Parkin­ soniens traités par de la 1-dopa, la réponse de TSH à la TRH est également significativement diminuée (Spaulding et al., 1972)

mais la fonction thyroïdienne de tels sujets traités par bromocrip- tine n'est pratiquement pas altérée (Shaw et al ., 1977 ).

La brgmgçrigtine, qui est un agoniste très puissant et à longue du­ rée d'action de la dopamine, est actif sur la sécrétion de TSH aussi bien chez le patient hypothyroïdien que chez le sujet normal

(Miyai et al . , 1974 ; Felt & Nedvidkova, 1977 ; '/ap et al . , 1978).

Par contre 1'aBomgrBhine, un autre agoniste des récepteurs dopami­ nergiques, inhibe la réponse de Ta prolactine mais pas de la TSH à la TRH, tout au moins à la dose utilisée (Cooper & Jacobs, 1977). Par ailleurs, le Qlétgçl ggramide, un antagoniste des récepteurs à la dopamine, entraîne une élévation de la TSH de très faible ampli­ tude chez les sujets euthyroïdiens mais par contre tout à fait nette chez les patients hypothyroïdiens (Sowers et al . , 1976c;.Healy &

51 .

Le sulgiride, très proche du métoclopramide, entraîne aussi une élévation de la TSH, faible chez la femme normale mais par contre parti culièrement marquée en cas d'hypothyroîdie (Massara et al . , 1978b). Nous n'avions cependant observé aucune modification de la sécrétion de TSH après injection de sulpiride chez 5 femmes

testées en phase lutéale (L'Hermite et al., 1978a ; ANNEXE n°19).

1*1 d'action de J_â_th_y£éoil i_b£r2ne :

En fait et ainsi que proposé par Bowers et al . ( 1973), la

TRH devrait être dénommée PTRH (prolactin and thyrotropin-releasing hormone) puisqu'elle induit systématiquement la libération des

deux hormones antéhypophyseires. Chez les sujets normaux, la TRH n'a pas d'effet stimulant sur les autres hormones antéhypophysai­ res, à l'exception de la FSH qui s'élève parfois faiblement mais

uniquement chez l'homme (Mortimer et al . , 1973 & 1974), en particulier en cours d'infusion de TRH (Bremner et al. , 1977 ).

L'administration aiguë de TRH entraîne très occasionnellement chez le sujet normal une libération d'hormone de croissance (STH). Par contre, une telle libération se retrouve très fréquemment et même assez systématiquement dans une série de conditions pathologiques: l'acromégalie, 1'hypothyroîdie, l'insuffisance rénale chronique, la dépression et l'anorexie nerveuse (Faglia et al . , 1973 ; Irie & Tsushima, 1972 ; Collu et al., 1977 ; Hamada et al . , 1976 ; Schalch et al . , 1972 ; Czernichow et al., 1976 ; Gonzales-Barcena et al . , 1973; Maeda et al., 1975 & 1976).

En cas de maladie de Cushing ou de syndrome de Nelson, la TRH peut même apparemment stimuler la libération d'ATCH (Krieger & Luria, 1977); il en est de même pour les gonadotropines en cas d'adénome hypophysaire à gonadotropines- (Snyder & Sterling, 1976).

La thyréolibérine est par ailleurs incapable de stimuler la sécré­ tion placentaire de l'hormone chorionique somatomammotrope (HPL ou HCS) ni de l'activité chorionique thyréotrope (Hershman et al . , 1973 ) .

-'L lé£r^ti_oji le_T^H_ejt ^e_p£o]_a£ti_n£ £n_ré_p£n£e_à_l£ £éjté£:

En cas d'allaitement maternel, la tétée induit dans les pre­ mières semaines du post-partum une libération de prolactine mais pas de TSH, alors que la TRH, testée chez les mêmes sujets, induit une réponse normale à la fois de la prolactine et de la TSH

D. PROLACTINEMIE EN REPONSE A L'HYPOGLYCEMIE INSULINIQUE.