PROLACTINEMIE EN REPONSE A L'HYPOGLYCEMIE INSULINIQUE. EFFET DES GLUCOCORTICOTDES

1. Prolactinémie et hypoglycémie insulinique.

(ANNEXE n°12)

Seize hommes normaux furent soumis à jeûn à une épreuve d'hypoglycémie insulinique: après une injection I.V. de 0,12 unités d'insuline par kg de poids, la glycémie de chaque sujet est descendue à moins de 35 mg/100 ml. Cette hypoglycémie a été suivie dans chaque cas (à l'exception d'un seul sujet) d'une élé­ vation des concentrations de prolactine selon un horaire compa­ rable à celui des réponses de l'hormone de croissance et de l'ACTH. Les valeurs maximales de la prolactinémie furent 1,4 à 8,4 fois les valeurs de base.

2. Effet d'un pré-traitement par glucocorticoïdes.

(ANNEXE n°12)

Chez six hommes normaux déjà préalablement testés à l'état basal, une épreuve d'hypoglycémie (utilisant 0,2 unités d'insuli­

ne par kg de poids de manière à obtenir un degré comparable d'hy­ poglycémie) a été effectuée après l'absorption per os, la veille au soir, d'I mg de dexaméthasone. Ce pré-traitement a eu pour conséquences de diminuer non seulement les valeurs basales de la prolactinémie mais aussi la réponse prolactinique à l'hypoglycémie insulinique par rapport aux valeurs observées lors de l'expérience témoin chez les mêmes sujets.

Chez 4 volontaires, une troisième épreuve d'hypoglycémie (utilisant cette fois 0,25 unités d'insuline par kg de poids, toujours de manière à obtenir un degré comparable d'hypoglycémie) a été pratiquée ultérieurement après 2 jours de traitement par 4 mg/j de dexaméthasone (à raison de 1 mg toutes les 6 heures). Ce traitement a eu comme conséquences de réduire encore les valeurs basales de la prolactinémie et d'abolir en outre toute réponse prolactinique à l'hypoglycémie.

3. Autres données.

53 .

Utilisant notre radioimmunodosage homologue ovin, Copinschi et al. (1974a) ont observé que, chez 4 patients obèses, la réponse de la prolactine à 1'hypoglycémie insulinique était conservée, contrai rement à l'altération de celle de l'hormone de croissance, mesurée simultanément. De même, Copinschi et al . ( 1974b) ont également montré que la somatostatine (linéaire) ne s'oppose pas à l'effet stimulant de l'hypoglycémie insulinique sur la sécré­ tion de prolactine, alors qu'elle inhibe et retarde chez les mêmes sujets Ta réponse de l'hormone de croissance.

Au cours d'une autre investigation pratiquée chez 6 hommes normaux, Vanhael st et al . (1974) n'ont pas retrouvé d'effet inhi­ biteur d'une dose unique de 1 mg de dexaméthasone la veille au soir sur la prolactinémie basale. De plus, aucun effet ni sur les valeurs de base ni sur la réponse de prolactine à la TRH n'a pu être observé après l'administration la veille au soir de, respec­ tivement, 1 mg de dexaméthasone, de 100 mg de secobarbital ou des deux ensemble.

Utilisant cette fois le radioimmunodosage homologue humain, nous n'avons pas non plus observé de modification ni des taux de base ni de la réponse de prolactine à la TRH chez 6 hommes normaux après 2 jours de traitement par 4, mg/j (soit 1 mg toutes 1 es-s i x heures ) de dexaméthasone (L'Hermite et al., 1976).

Utilisant également le radioimmunodosage homologue humain, Borkowski et al . ( 1977 ) ont observé par contre que l'administration de 3 à 4 mg/j de dexaméthasone pendant 4 à 12 semaines à 5 femmes ménopausées atteintes de cancer du sein en généralisation, entraîne une élévation progressive et significative de la prolactinémié.

4. Données de la littérature.

Notre mise en évidence dès 1972 (Copinschi et al . ) d'une libération de prolactine en réponse à 1 'hypoglycémie insulinique a été montrée indépendamment par plusieurs autres auteurs (Noël et al ., 1972 ; Wilson et al . , 1972), de même que confirmée ultérieu­ rement (Osterman et al ., 1977 ; Kletzky et al., 1977 ; Woolf et al ., 1977a & 1978).

Par ailleurs, Osterman et al. (1977) ont également confirmé qu'une prise unique de 0,5 à 1 mg de dexaméthasone la veille au soir

réduit significativement la réponse de prolactine à l'hypoglycémie insulinique.

Au travers de diverses expériences (hypoglycémie; infusion de 2-déoxy-D-glucose; administration d'insuline et de glucose simul­ tanément), Woolf et al. (1977a)ont pu montrer que c'est apparemment la glucopénie intracellulaire qui est responsable de la stimulation dë la prolactinémie par l'hypoglycémie insulinique.

Les investigations destinées à mettre en évidence un effet de la dexaméthasone sur la prolactinémie basale et en réponse à la TRH sont contradictoires :

a) les taux de base sont trouvés inhibés après une dose unique de 0,5 mg ou 1 mg la veille au soir (Osterman et al., 1977), après un traitement de 2 jours à raison de 2 mg/j (Dussault, 1974), de même qu'au bout de 5 jours de traitement par 4x2 mg/j

(Sowers et al., 1977a)mais pas après 2 jours I/2 de traitement

par 16 mg/j (Re et al., 1976) ni après 8 jours de traitement par 8 mg/j (Jolis et al . , 1974a).

b) dans l'expérience de Sowers et al. (1977) mais pas dans celles de Dussault (1974) ni de Re et al. (1976), la dexaméthasone

réduit quelque peu, mais significativement, la réponse de prolac­ tine à la TRH.

Chapler et al. (1978) ont montré récemment que l'administration de fortes doses de dexaméthasone (3x20 mg à quelques heures d'inter­ valle) n'empêche pas l'élévation de la prolactinémie en cours d'intervention chirurgicale; l'administration conjointe de pro- méthazi ne (25 mg x 3 selon le même schéma), un antagoniste des

récepteurs histaminiques-H1, entraîne cependant une certaine inhibition de cette élévation de la prolactinémie, alors que la prométhazine seule n'a pas d'effet.

55.

E. INVESTIGATION DES CAS D'HYPERPROLACTINEMIE.

Nous n'allons pas rapporter ici l'ensemble des investigations effectuées dans le Service en cas d'aménorrhée avec ou sans ga­ lactorrhée ni en cas d'hyperprolactinémie: tout au plus allons- nous mentionner certains cas particulièrement exemplatifs. En cas d'hyperprolactinémie, les efforts de très nombreux investi­ gateurs se sont portés sur les tests dynamiques de la sécrétion de prolactine dans l'espoir de pouvoir effectuer le diagnostic différentiel entre un adénome hypophysaire prolactino-sécrétant et un syndrome fonctionnel. Dans ce chapitre, nous nous attache­ rons essentiellement à rapporter notre contribution à ce difficile problème en exposant les résultats d'une étude collaborative

concernant uniquement des patient(e)s présentant avec certitude ou avec une forte probabilité radiologique un adénome hypophy­ saire à prolactine.

1. Taux de base, sécrétion épisodique et variations nycthémérales.

(ANNEXES n°s.l3 & 14)

Tous ces patients présentaient une prolactinémie basale

(moyenne de plusieurs prélèvements effectués des jours différents) supérieure à 20 ng/ml et la plupart du temps à 30 ng/ml . La sé­ crétion de prolactine reste épisodique le plus souvent mais les variations de la prolactinémie peuvent être d'amplitude soit mo­ dérée soit au contraire très marquée: au cours d'une période de 24 heures et au départ de prélèvements effectués toutes les 1 à 2 heures, le degré de variabilité de la prolactinémie s'échelonnait entre 12 et 121% de la prolactinémie moyenne.

Dans la quasi totalité de nos cas (sauf quatre, dont 3 sont représentés à 1'ANNEXE n°14), il était impossible d'identifier une élévation nocturne de la prolactinémie au cours de la période de somme i 1 .

2. Tests de stimulation de la prolactinémie (TRH et hypoglycémie i n s U11 n i g U e ) .

(ANNEXES n°si3 & 14)

En réponse à l'injection I.V. de 200 pg de TRH, tous nos patients (sauf 3 cas, rapportés à 1'ANNEXE n°14) ont présenté soit une absence de modification de la prolactinémie, soit une diminution, soit une certaine élévation, laquelle n'a cependant jamais représenté plus qu'un doublement des valeurs de base.

Suite à une hypoglycémie d'amplitude adéquate après injec­ tion I.V. de 0,12 unités d'insuline par kg de poids, la quasi totalité de nos patients n'ont de même pas présenté une élévation de la prolactinémie de plus de 100% des valeurs de base.

3. Tests d'inhibition de la prolactinémie (lévodopa et surchar­

ge hydrique).

(ANNEXE n°13)

Après administration de 500 à 1000 mg de lévodopa per os, la plupart des patients testés ont présenté, endéans les 3 à 6 heures, une inhibition plus ou moins marquée de leur prolacti­ némie, pouvant même aboutir temporairement à une suppression totale de la sécrétion de prolactine (100% d'inhibition).

L'ingestion de 1 litre d'eau en 30 minutes a entraîné géné­ ralement des modifications peu importantes de la prolactinémie, même si des taux plus bas (jusqu'à 53% d'inhibition) que les

valeurs de base ont été observées endéans.les 6 heures lors d'un quelconque des prélèvements.

4. Investigation radiologique de la selle turcique.

(ANNEXE n°15)

Nous discuterons plus loin l'apport qu'a constitué l'intro­ duction des méthodes de balayage complexe (hypocycloîdal et spiralé), permettant de réaliser des tomographies à haute réso­ lution de la selle turcique, dans le diagnostic des microadénomes hypophysaires. L'intérêt d'effectuer de telles coupes

tomogra-57 .

jjhiques en cas d'hyperprolactinémie est .souligné par__.l ' hi stoi re et les documents radiologiques (clichés standards) du cas rapporté à l'ANNEXE n°15. Ils montrent en outre la progression, sur une période de 8 ans, de la croissance d'un adénome à prolactine, non diagnostiqué en 1967 (à une époque où les dosages de prolactine n'étaient pas encore disponibles).

5. Autres données.

A 1'ANNEXE n°14 sont rapportés deux cas cliniques où un certain degré d'insuffisance lutéale est associé à l'existence d'une hyperprolactinémie modérée et chez lesquels la normalisa­ tion de la phase lutéale est obtenue sous bromocriptine, diminuant et éventuellement normalisant aussi la prolactinémie.

Egalement à 1‘ANNEXE n°14 figure l'étude des taux sériques de DHEA-S (déhydroépiandrostérone sulfate) chez un certain nombre de patientes hyperprolactinémiques (présentant ou non avec certi­ tude un adénome hypophysaire) et normoprolactinémiques (investi- guées en raison de la plainte d'une galactorrhée, spontanée ou le plus souvent provoquée, non accompagnée de troubles du cycle mens­ truel): en cas d'hyperprolactinémie avec adénome hypophysaire, les taux moyens de prolactine étaient significativement plus élevés que dans les deux autres groupes.

6. Données de la littérature.

L'ensemble des investigations rapportées dans la littérature concernant les tests dynamiques de la sécrétion de prolactine donne des résultats comparables aux nôtres, déjà publiés en partie en 1974 et 1975 (L'Hermite & Robyn, 1974 ; L'Hermite et al . , 1975): a) la plupart des patients présentant une hyperprolactinémie et ayant avec certitude un adénome hypophysaire répondent peu ou pas du tout à la TRH (Kletzky et al ., 1977 ; Barbarino et al., 1978; Jacobs et al., 1976; Jacobs & Daughaday, 1973; Lamberts et al. , 1976 ; Kleinberg et al., 1977 ; McGregor et al. , 1 977 ; Zarate et al., 1975; Faglia et al., 1977), quoiqu'un petit

nombre de cas montre cependant une réponse très importante ( L am be r t's " é t a T . T"! 9 7 6 ; Fa g 1 i a et al . , 1977 ); en cas d'hyper­ prolactinémie considérée comme fonctionnelle vu la normalité radiologique de la selle turcique, la réponse de la prolactiné­ mie à la TRH est également le plus souvent faible ou absente

(March et al., 1977 ; del Pozo et al., 1974 ; Healy et al . , 1977 ; Jacobs & Daughaday, 1973 ; Jacobs et al . , 1976 ; Glass et al . , 1976a;Corbey et al., 1977a),quoiqu'el1e est parfois considéra­ ble (Faglia et al ., 1977 ; Mûrie et al ., 1978) ou simplement présente (Kleinberg et al., 1977).

b) la réponse à l'hypoglycémie insulinique a été fort peu étudiée: seuls Kletzky et al. (1977) ont étudié 15 patients hyperprolac- tinémiques présentant un adénome hypophysaire et dont aucun n'a répondu significativement.

c) Jacobs & Daughaday (1973) avaient observé une inhibition signi­ ficative de la prolactinémie après 1évodopa chez chacun de leurs 15 patients hyperprolactinémiques considérés comme "fonction­ nels", alors qu'Healy et al. (1977) n'observent aucune suppres­ sion significative chez 18 patientes hyperprolactinémiques présentant ou non un adénome hypophysaire; en fait, la plupart des patients hyperprolactinémiques répondent à la lévodopa mais le degré d'inhibition observé n'est corrélé ni avec le volume de l'adénome hypophysaire ni avec sa présence ou son absence

(Malarkey & Johnson, 1976 ; Kleinberg et al ., 1977 ; Malarkey, 1975 ; Boyar et al ., 1974; Gomez et al. , 1977 ; Zarate et al. , 1973a;Tolis et al., 1974b).

d) Buckman et al (1973) avaient prétendu que tous leurs sujets normaux ou présentant un syndrome fonctionnel répondaient par une inhibition de la prolactinémie de plus de 50% des valeurs de base à une surcharge hydrique per os , tandis qu'aucun de leurs patients présentant un adénome hypophysaire ne présentait de suppression significative: ces résultats n'ont pas été

confirmés par divers investigateurs, tant en ce qui concerne les patients hyperprolactinémiques (Archer & Josimovich, 1975; L'Hermite et al. , 1975 ; Sowers et al . , 1977b;Gomez et al . , 1977 ) que même les sujets normaux (Adler et al . , 1975 ; Baumann et al., 1977; Sowers et al., 1977b).

e) plusieurs investigateurs ont également observé une absence d'élévation de la prol acti némi e ~au cours du somme i 1 chez des patients hyperprolactinémiques présentant avec certitude un adénome hypophysaire (Malarkey & Johnson, 1976 ; Boyar et al . , 1974 ; Kleinberg et al., 1977 ; Jaquet et al . , 1978 ; Jacobs & Daughaday, 1973); des résultats variables furent par contre obtenus chez des patients dont 1'hyperprolactinémie était con­ sidérée comme "fonctionnelle" (Malarkey, 1975 ; Boyar et al . , 1974 ; Kapen et al., 1975 ); en outre, Boyar et al . (1974) ont même observé une élévation,1iée au sommeil,de la prolactinémie dans un cas de syndrome de Chiari-Frommel diagnostiqué ultérieu­ rement comme "tumoral".

Certains auteurs ont testé l'effet de drogues psychotropes hyper­ prol acti némi antes chez les patients hyperprolactinémiques: chlor- promazine (Zarate et al. , 1973a;del Pozo et al ., 1974 ; Malarkey, 1975 ; Malarkey & Johnson, 1976 ; Kleinberg et al. , 1977 ; Archer

et al ., 1977 ), perphénazine (Buckman & Peake, 1978), métoclopramide (Healy et al., 1977 ; Barbarino et al., 1977 ) et su1piride (Mancini et al . , 1978). En réponse à l'administration de tels produits, la prolactinémie de la* plupart des patients hyperprol acti némi ques ne subit que peu ou pas du tout de modifications et ces divers tests ne peuvent aider à discriminer entre un adénome hypophysaire et un syndrome fonctionnel .

La comparaison des taux de prolactine dans le sang périphéri­ que et au niveau du liquide cérébro-spinal ne permet pas non plus d'établir de diagnostic différentiel (Assies et al . , 1978a;

Schroeder et al., 1976).

L'investigation dynamique de la sécrétion de prolactine en cas d'hyperprolactinémie ne permettant pas de discriminer avec certitude un cas tumoral d'un cas fonctionnel, le diagnostic différentiel repose dans un certain nombre de cas sur 1'examen radiologique de la selle turcique. Effectuant des examens tomo­ graphiques par balayage complexe, il a été montré que des altéra­ tions minimes, non clairement visibles sur les clichés standards, sont pathognomoniques ou suggestifs de la présence d'un micro- adénome hypophysaire (Vezina & Sutton, 1974; Vezina, 1978; Cohen et al . , 1978 ; Lemaitre et al. , 1974; Swanson et al . , 1978a).

placer les procédés tomographiques par balayage complexe en ce qui concerne le diagnostic des microadénomes intrasel1 ai res mais peut par contre servir à l'établissement de l'existence d'une expansion suprasel1 aire (Naidich et al.. 1976 ; Kazner et al ., 1978) ou d'une selle turcique totalement ou partiellement vide (Metzger et al., 1978). Une selle turcique partiellement ou totalement vide peut d'ailleurs s'observer en association avec une galactorrhée (avec ou sans aménorrhée), liée ou non à l'exis­ tence d'une hyperprolactinémie (Jones et al . , 1977 ; Hsu et al. , 1976 ; Bryner & Greenblatt, 1977 ; Check et al ., 1977 ; Bryner et al., 1978); dans de tels cas, un microadénome hypophysaire peut malgré tout être également présent (Schaison & Metzger, 1976; Archer et al ., 1978 ; Domingue et al . , 1978).

Bien entendu, la présence d'une altération des champs visuels ou d'une fonction antéhypophysaire autre que la fonction gonado­ trope signera l'existence d'un processus expansif de la région hypo­ thalamo-hypophysaire: en cas d'hyperprolactinémie et en présence d'une radiologie équivoque de la selle turcique, de telles altéra­ tions sont malheureusement fort peu fréquentes (Kletzky et al . , 1977 ; Travaglini et al., 1978 ; Zarate et al., 1974a;Gomez et al . , 1977 ) .

L'étude de la sécrétion des gonadotropinés en réponse à l'injec­ tion I.V. de LRH (1utéolibérine) sera reprise en détails plus loin: plusieurs types de réponse peuvent être observés mais les réponses moyennes ne sont guère différentes lorsqu'on considère des groupes de femmes aménorrhéiques, respectivement normoprolactinémiques et hyperprolactinémiques avec ou sans évidence radiologique d'adénome hypophysaire (Strauch et al., 1977a ;Spel1acy et al ., 1978a;Van Campenhout et al., 1977). C'est cependant chez les patientes présentant une absence ou une insuffisance nette de la réponse LH et/ou FSH à la LRH que l'on retrouve le plus grand nombre de cas d'adénomes hypophysa i res (Zarate et al . , 1973a, 1974a& 1975 ;' Kletzky et al ., 1977; Asfour et al ., 1977; Travaglini et al . , 1978).

Kletzky et al. (1977) ont par ailleurs observé de faibles réponses LH et FSH à une injection répétée de LRH chez des patients hyper­ prol acti némi ques présentant un adénome hypophysaire, alors qu'une telle procédure résulte au contraire en une potentialisation des réponses lorsque 1'hypogonadotropinémie est d'origine fonction­

61.

nelle (Hashimoto et al., 197 5 ; Yoshimoto et al . , 1975 ; Dickerman et al 1976) .

Récemment, Müller et al. (1978) ont rapporté leur expérience, concernant la possibilité d'effectuer un diagnostic différentiel entre un microadénome et un syndrome fonctionnel en utilisant la nomifensine, un agent antidépressif activant .la neurotransmission dopaminergique,principal ement en inhibant le "reuptake" de la dopamine, dans le système nerveux central.

Plusieurs auteurs (Corenblum et al ., 1976 ; del Pozo et al. , 1976 ; Mühlenstedt et al . , 1978; Seppalâ et al . , 1976) ont égale­ ment observé une association entre une hyperprolactinémie modérée et une insuffisance lutéale chez des patientesstéri1 es, avec nor­ malisation par bromocriptine. Une étude contradictoire vient cependant d'être publiée (Sarris et al . , 1978).

Les taux moyens de DHEA-S ont été trouvés accrus chez des patientes hyperprolactinémiques ou sous traitement chronique par neuroleptiques (Bassi et al . , 1977 ; Kandeel et al ., 1978; Carter et al-. , 1977 ; Vermeulen et al . , 1977 ; Vermeulen & Ando, 1978), en dépit d'un seul rapport négatif (Parker et al . , 1978); certains auteurs observent également une augmentation des taux de déhydroépi androstérone (DHEA) (Bassi et al . , 1977 ; Vermeulen & Ando, 1978), mais ni de la testostérone ni de 1'androstène-dione . Une hyper­

prol acti némi e aiguë réalisée à l'aide de TRH ou de sulpiride n'a par contre pas d'effet, tandis que la bromocriptine normalise

l'élévation de la DHEA-S et diminue les taux de DHEA (Bassi et al . , 1977 ; Carter et al ., 1977), mais seulement endéans 2 à 4 semaines du début de son administration (Kandeel et al. , 1978). Kandeel et al. (1978) et Vermeulen & Ando (1978) montrent en outre que l'hyperprolactinémie entraîne une augmentation des taux de DHEA-S en réponse à l'ACTH, ce que l'on n'observe pas chez les sujets normoprolactinémiques. Finalement, l'administration de glucocor­ ticoïdes amène également la normalisation des taux de DHEA-S, même en l'absence d'inhibition de 1'hyperprolactinémie .

Keymolen et al. (1976) ont montré in vitro que la prolactine humaine était susceptible de stimuler la production de stéroïdes dans le milieu de culture de cellules surrénaliennes humaines