METAUX LOURDS

METAUX LOURDS

Chapitre 7

1. Généralités sur les métaux lourds

. Métaux dont la densité est supérieure à 4 (g/cm³) . Les plus polluants et toxiques sont le Pb, Hg et Cd . Etroitement associés au développement des

civilisations

. Pollution environnementale massive au cours du 20ème siècle

. S’accumulent dans les sols, sédiments et chaînes trophiques

. A présent, les usages et les émissions sont sévèrement contrôlés

. Cumulatifs et très toxiques dans la plupart des

espèces vivantes

2. Cadmium

Le Cd est typiquement un métal du 20ème siècle: plus de 65% des émissions totales ont eu lieu entre 1960 et 1990. Le Cd est un sous-

produit de l’industrie du zinc et du plomb auxquels il est associé dans la nature.

0 1900 2000

Emissions

anthropogéniques du Cd

5.000

Années

Sources d’exposition au cadmium

. Professionnelle: production (Cd associé au minerai de zinc) et utilisation du Cd (batteries Ni-Cd, alliages spéciaux)

. Environnementale: aliments contaminés (poissons, crustacés, abats), pica (sols contaminés)

. Mode de vie: tabac (doublement de la charge corporelle chez le

fumeur)

Apports en Cd (« uptake »)

µg/jour . Air :

. rural 0,0015 . urbain 0,03 . industriel 0,06 . Eau potable: <0,05 . Alimentation: 1

. Tabac (1 paquet/jour) : 1,4

~ 90%: alimentation chez le non fumeur

~ 50%: la fumée de

cigarette chez le fumeur

. Absorption : . GI = ~ 5% mais jusqu ’à 15% si anémie . inhalation = ~ 15% (si CdO)

. Distribution : . ~ 2/3 de la charge corporelle dans le foie et les reins

. ~ 50% de la charge corporelle dans les reins si l’exposition est faible (environnementale)

. fixation sur la métallothionéine (protéine cytoplasmique d’environ 6kDa riche en cystéine, induite par le stress et des métaux lourds bivalents (Cd²⁺, Zn²⁺, Hg²⁺, Cu²⁺ )

. ne franchit pratiquement pas les barrières placentaire et hémato-encéphalique

. Excrétion: . urinaire (0,005 - 0,01% de la charge corporelle par jour) . demi-vie très longue (>20 ans, toxique très cumulatif)

Métabolisme du cadmium

cellule hépatique

cellule du tube contourné proximal plasma

Cd ²⁺

ingestion inhalation

Cd-Alb GSH

Cd ²⁺

Cd-GSH

Mt

Cd-Mt

Alb

Cd-Mt

fluide tubulaire

Cd ²⁺

GSH Cd-Mt Mt

bile urine

Cd-GSH

lysosome aa

aa noyau

noyau aa

toxicité Stockage

Augmentation avec l’âge de la charge corporelle en Cd et de la concentration du Cd dans le cortex rénal et l’urine

(population générale)

0 80

Concentration du Cd

Années

charge corporelle totale

rein (cortex rénal) (<30 ppm) urine (<2 µg/g créatinine)

NB: la corporelle en Cd est en moyenne 50 à 100 % plus élevée chez les fumeurs.

. Inhalation

Organe cible : poumon

Si exposition modérée: réaction inflammatoire réversible

Si exposition sévère: pneumonie chimique mortelle dans 15 - 20% cas dans un délai de 1 à 3 jours (concentration léthale : 5 mg/m3 pdt 8 heures)

Intoxication aiguë

Premier cas d ’intoxication décrit en Belgique en 1858 (valet de

chambre intoxiqué par une poudre à récurer l’argenterie (Sovet, 1858)

. Orale

Organe cible : tractus GI

Gastro-entérite aiguë avec nausées, vomissements, diarrhée

Décès par insuffisance rénale aiguë (dose létale chez l’homme entre 300 et 1.500 mg)

Intoxication chronique

Décrite pour la première fois en Suède en 1942 chez des travailleurs d’une entreprise fabriquant des accumulateurs Ni-Cd (Friberg, 1942)

Décrite ensuite au Japon dans les années 50 chez des femmes intoxiquées par la consommation de riz contaminé (maladie « Itai-Itai » dans la préfecture

de Toyama, bassin de la rivière Jinzu). Dans cette maladie, la toxicité du Cd a été exceptionnellement amplifiée par la conjonction de trois facteurs : (i) multiparité, (ii) ménopause et (iii) une alimentation pauvre en calcium et fer.

Principaux organes cibles :

1. rein (ingestion et inhalation) 2. os (ingestion et inhalation)

3. poumon (inhalation uniquement)

Maladie « Itai Itai »:

intoxication chronique par le

Cd au Japon

Mine de zinc et plomb sur un affluent de la rivière

Jinzu

Rejets de cadmium

Bassin de la rivière Jinzu

Ostéomalacie due à une décalcification osseuse

Atrophie rénale

Chronologie de la maladie Itai-Itai au Japon

Régions polluées par le Cd au Japon

Atteinte rénale

. Dans l’intoxication chronique par le Cd, le rein est l’organe cible critique, c’est à dire le premier organe à être lésé.

. L’atteinte rénale est la conséquence de l’accumulation du Cd dans les cellules tubulaires proximales (cortex rénal).

. Les premières manifestations de toxicité rénale surviennent lorsque la

concentration du Cd dans le cortex rénal dépasse un seuil critique d’environ 200 µg/g tissu (ppm) (NB. la concentration du Cd urinaire correspondant à ce seuil est de 10 µg/g créatinine)

. La manifestation la plus précoce et la plus caractéristique de la

néphropathie cadmique est la protéinurie tubulaire due à excrétion accrue de protéines de faible poids moléculaire (PM < 40 kD) (ex. ₂-microglobuline,

protéine transporteuse du rétinol - RBP -)

. La néphropathie cadmique (et donc la protéinurie tubulaire) est irréversible et dans les cas les plus graves elle peut déboucher sur une insuffisance

rénale (diminution de la filtration glomérulaire).

Electrophorèse sur gel d’agarose de protéines urinaires provenant de travailleurs exposés au Cd en Belgique (Bernard et al., 1980).

Atteinte osseuse

. L’atteinte osseuse survient plus tardivement que l’atteinte rénale. C’est une manifestation extrême de l’intoxication par le Cd dont la forme la plus grave est l’ostéomalacie observée dans la maladie Itai-Itai.

. L’atteinte osseuse est la conséquence de la perte de calcium consécutive à aux lésions tubulaires.

. Il est possible aussi que le Cd exerce une action toxique directe sur le tissu osseux.

Effets sur l’arbre respiratoire

. Cancer du poumon décrit chez les travailleurs exposés au Cd par inhalation (le Cd est reconnu comme cancérogène pour l ’homme, groupe 1, IARC, Lyon) . Des cas de bronchite, emphysème, rhinite et anosmie ont été décrits dans l’industrie (rôle du tabac ?)

10 20 30 40 50

<2 2-5 5-10 10-20 >20 0

**

*

**

*

**

**

Cd dans le sang (µg/litre)

hommes femmes

% de sujets avec RBP > 0.3 mg/g créatinine)

<2 2-5 5-10 10-20 >20 0

10 20 30 40 50

60 Men

Women

**

**

*

**

*

* *

Cd dans l’urine (µg/g créatinine)

% de sujets avec RBP> 0.3 mg/g créatinine)

hommes femmes

% de sujets développant une protéinurie tubulaire (RBP>300 µg/g créatinine) en fonction des concentrations de Cd dans l’urine et le sang. Observations

faites dans une population chinoise ayant consommé du riz contaminé (relations dose-réponse)

Nordberg et al., 2002

Cd dans l’urine (µg/g créatinine)

RBP (mg/g créatinine)

<2 2-5 5-10 10-20 >20 0.0

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

hommes Femmes 0.61

0.72 *

*

*

*

Cd dans le sang (µg/litre)

<2 2-5 5-10 10-20 >20 0.0

0.1 0.2 0.3

hommes femmes

0.530.64 * *

* *

RBP (mg/g créatinine)

Excrétion urinaire de la RBP en fonction des concentrations de Cd dans l’urine et le sang. Observations faites dans une population chinoise ayant

consommé du riz contaminé (relations dose- effet)

Nordberg et al., 2002

Diagnostic de l’intoxication par le Cd

1. Mise en évidence d’une imprégnation excessive par le métal . dosage du Cd sanguin (exposition récente) (N < 0,5 µg/l) . dosage du Cd urinaire (reflet de la charge corporelle) (N < 2 µg/g créatinine)

2. Dépistage de lésions rénales: recherche d’une protéinurie tubulaire . dosage de la ₂-microglobuline (PM = ~ 12 kDa)

. dosage de la protéine transporteuse du rétinol (RBP, PM = ~ 21 kDa) (les concentrations urinaires de ces deux protéines sont

normalement inférieures à 300 µg/g créatinine).

3. Plomb

. Le plomb est un métal utilisé par l’homme depuis des millénaires. La

production annuelle de Pb dans l’Empire Romain était de l’ordre de 25.000 tonnes !

. Principal minerai: galène (PbS)

. Usages multiples autrefois: canalisations, gaines, peintures, ustensiles, cristal, balles,.

. Les émissions anthropogéniques ont culminé dans la seconde moitié du

20ème siècle avec l’avènement de l’automobile (utilisation du tétraéthyl de Pb comme agent anti-détonant

. Avec le retrait du plomb de l’essence, les émissions anthropogéniques ont diminué de plus de 90% !

. L ’intoxication chronique par le plomb (saturnisme) est connue de longue

date: saturnisme professionnel (peintres), saturnisme hydrique (eau acide dans la région de Verviers et des Vosges), saturnisme lié à la consommation de vin ou whisky (« Moonshine whisky ») et de nos jours encore saturnisme provoqué par l’ingestion d’écailles de peintures (pica).

0 2000 Emissions anthropogéniques

de plomb

5.000

Années

Evolution de la concentration du plomb dans la calotte glaciaire du Groenland central (pg/g de glace) (Candelone et coll. 1995)

Evolution de la production mondiale de plomb au cours des 5000 dernières années (Candelone et coll. 1995)

Evolution de la plombémie des enfants aux USA après le retrait du plomb dans l’essence (Amnest, 1983)

Evolution de la

plombémie en Belgique avec le retrait du plomb dans l’essence

(Ducoffre et coll., 1990)

Sources d ’exposition au plomb

. Professionnelle: fonderies, batteries, cristallerie,..

. Environnementale: due à la pollution historique par l’industrie, le trafic, les peintures,..

. Domestiques (autrefois): eau potable, peintures (blanc de plomb et minium), vaisselle, soldats de plomb,..

. Mode de vie: stands de tir, hobbies, ...

. Absorption : . GI = ~ 10% mais jusqu’ à 50% chez l’enfant et chez l’adulte à jeun

. inhalation = 30-50%

. Distribution : . 95% stocké dans les os (~ 75% chez l’enfant) . franchit facilement les barrières hémato-

encéphalique et placentaire

. re-mobilisation en cas de décalcification (grossesse, ménopause)

. Excrétion: . urinaire et biliaire

. demi-vie dans l’os (~ 30 ans, toxique très cumulatif)

Métabolisme du plomb

. Inhalation

. Encéphalopathie aiguë (délires, convulsions), insuffisance rénale aiguë, coma et mort

Intoxication aiguë

. Orale

Coliques saturnines, encéphalopathie aiguë, lésions

rénales et hépatiques, coma et mort

Intoxication chronique

Connue depuis très longtemps et déjà mentionnée par Hippocrate (460-377, ANC). D ’innombrables cas d ’intoxication chronique ont été décrits dans l’industrie mais aussi chez des enfants.

Principaux organes cibles :

1. Tissu hématopoïétique 2. SNC

3. Reins

1. Tissu hématopoïétique

Le Pb inhibe plusieurs étapes de la voie de synthèse de l’hème, entraînant une anémie.

L’enzyme la plus sensible est l’ALA-D.

Le dosage de l’ALA urinaire est un test d’exposition au plomb en

milieu professionnel.

2. SNC

La neurotoxicité du plomb est connue de longue date et a été bien décrite lors

d’expositions professionnelles (voir Figure).

Le plomb est surtout toxique pour le SNC de l’enfant dont il affecte le développement et les fonctions cognitives (QI).

On estime qu ’une augmentation de la

plombémie de 100 µg/l entraîne chez l’enfant une baisse du QI de 1 à 3 points.

Ces effets peuvent résulter d’une exposition prénatale (plomb de la mère) ou postnatale (plomb des peintures, du trafic,…).

Mécanisme : accumulation du -ALA,

interférences avec le calcium intracellulaire.

3. Rein

Le plomb s’accumule dans le rein (voir inclusions intranucléaires de la figure).

Des cas de néphrite interstistielle

débouchant sur une insuffisance rénale ont été décrits.

Les effets rénaux dont cependant plus tardifs que les effets hématopoïétiques et neurologiques

Diagnostic de l’intoxication par le Pb

1. Mise en évidence d’une imprégnation excessive par le métal . dosage du Pb sanguin (exposition surtout récente)

plombémie normale:

enfant < 50 µg/l adulte < 150 µg/l

2. Recherches de signes cliniques ou biologiques d’intoxication . anémie, fatigue, effets neurologiques, .. (voir

tableau ci-après)

3. Mercure

. Métal utilisé par l’homme depuis + de 5.000 ans (orpaillage, miroirs, chapellerie…)

. Son nom lui vient de mercure, messager des dieux en référence à sa mobilité

. Principal minerai : cinabre (HgS)

. Seul métal liquide à température ambiante

. Existe sous différentes formes dont la toxicité est très différente (Hg°, Hg²⁺, CH₃Hg⁺)

. Présente un cycle biogéochimique au cours duquel le mercure est concentré (bioaccumulation) et sa toxicité amplifiée (méthylation)

Cycle biogéochimique du mercure

0 2000 Emissions anthropogéniques

de mercure

5.000

Années

Le « chapelier fou » (personnage bien

connu dans « Alice au pays des merveilles ») était en réalité un

chapelier intoxiqué par les vapeurs de mercure lors du feutrage des chapeaux

Maladie de Minamata:

une tragédie due à une intoxication par le

méthylmercure

Sources d ’exposition au mercure

. Professionnelles: production (Hg

, dentisterie; Hg

, industrie) . Environnementales: (CH

Hg

, poissons)

. Amalgames dentaires (Hg

)

. Antiseptiques (Hg

, mercurochrome)

. Cosmétiques (Hg

, savon pour le blanchiment de la peau) . Fongicides (organomercuriels)

. Domestiques (bris d’un thermomètre)

Apports en mercure (« intake »)

µg/jour . Mercure vapeur (Hg

) :

. Air 0,04-0,2

. Amalgames 4 - 20 . Mercure inorganique (Hg

) :

. Alimentation 4 - 5 . Méthylmercure (CH

MHg

):

. Poissons 2 - 3

L ’orpaillage est encore une source importante d’intoxication mercurielle dans certains pays

(Brésil, Guyane, ..).

Augmentation du mercure urinaire (en moyenne 0,1-0,2 µg/g

créatinine/obturation) et du mercure dans le cortex cérébral en fonction du nombre de surfaces d ’obturation avec un amalgame

Hg

Hg

X

Hg

Hg

CH

Hg

CH

Hg

Passage des différentes formes de mercure au

travers des barrières hémato-encéphalique et placentaire

. Absorption: . GI = ~ 2- 5%

. Distribution:

. reins

. SNC après réduction en Hg

. fixation sur la métallothionéine . Excrétion: . urinaire

. demi-vie dans le rein = 2-3 mois

Métabolisme du mercure inorganique Hg

. Absorption :

. GI = négligeable . inhalation = 80%

. Distribution :

. franchit très bien les barrières hémato- encéphalique et placentaire (SNC, fœtus) . reins après oxydation en Hg

. fixation sur la métallothionéine . Excrétion: . urinaire

. demi-vie dans le rein = 2 - 3 mois

Métabolisme du mercure inorganique

(mercure métal ou vapeur, Hg

)

. Absorption :

. GI = > 90%

. excellente absorption cutanée . Distribution :

. franchit très bien les barrières hémato- encéphalique et placentaire (SNC, fœtus) . Excrétion: . Bile

. fèces

. demi-vie de qqs mois

Métabolisme du mercure organique

(méthylmercure, CH

Hg

)

Les différents formes de mercure peuvent entraîner des

intoxications mortelles quelle que soit la voie d ’absorption.

Des cas mortels ont été décrits par ex.:

. Intoxication chez des infirmières blessées avec un thermomètre

. A la suite de la pénétration transcutanée du diméthylmercure

Intoxication aiguë

Le mercure injecté sous la forme métal est très difficile à éliminer et peut entraîner des complications

neurologiques et

pulmonaires à long terme

Les effets sont différents selon qu ’il s’agit d ’une intoxication par le mercure inorganique ou organique.

1. Mercure inorganique (Hg⁰ , Hg²⁺)

L ’exposition chronique au mercure vapeur provoque une maladie neurologique dont le signe le plus précoce et le plus

caractéristique est le tremblement des

extrémités (« tremor »), surtout des mains mais aussi des lèvres et des paupières.

Ce tremblement peut ensuite s ’étendre à la marche (ataxie) qui devient difficile.

Intoxication chronique

1. Mercure inorganique (Hg⁰ , Hg²⁺) (suite)

A un stade plus avancé apparaissent des perturbations psychologiques (irritabilité, insomnie, pertes de mémoire,..) et des troubles graves de la

personnalité pouvant déboucher sur une forme de démence (« Mad as a hatter » ou le chapelier fou).

Le mercure inorganique est toxique aussi pour le rein, entraînant des lésions glomérulaires (protéinurie glomérulaire) plus ou moins sévères selon le niveau d’exposition (syndrome néphrotique dans les cas les plus graves).

Les effet neurologiques et rénaux débutants surviennent lorsque la

concentration du mercure urinaire dépasse le seuil de 35 µg/g créatinine.

2. Mercure organique (CH₃Hg⁺)

L ’exposition au méthylmercuire résulte presque exclusivement de la

consommation de produits de la mer. Connue depuis la maladie de Minamata, la neurotoxicité du méthylmercure est plus importante que celle du mercure vapeur. Elle est aussi environ 10 fois plus importante chez le fœtus que chez l’adulte (voir photo). Elle se traduit par un retard mental et psychomoteur irréversible.

Il y eut d ’autres empoisonnements collectifs dont le plus grave fût celui d ’Irak pendant l’hiver 1971-1972 (consommation de pain fabriqué avec des grains

traités au méthylmercure entraînant des centaines de décès et l’hospitalisation de milliers de patients).

Le seuil de toxicité pour le fœtus est d ’environ 10 ppm (µ/g) dans le cheveu maternel (voir figure).

Pourcentage d’enfants présentant un retard développemental lors de l ’intoxication par le méthylmercure en Irak en relation avec les taux de

mercure dans le cheveu maternel (Cox et coll. 1989)

Diagnostic de l’intoxication par le mercure

1. Mise en évidence d’une imprégnation excessive par le métal

. dosage du mercure urinaire (reflet d’une exposition récente au mercure inorganique uniquement) (N<5 µg/g créatinine)

. Dosage du mercure sanguin (sang total, mercure organique ou inorganique) (N< 10 µg/l)

2. Recherches de signes cliniques ou biologiques d’intoxication . Troubles neurologiques (« tremor »), altérations rénales