Gliomes et tumeurs glioneuronales circonscrites

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. V - n° 1 - janvier-février-mars 2016 20

Gliomes et tumeurs glioneuronales circonscrites

Circumscribed gliomas and glioneuronal tumors

Dominique Figarella-Branger*

**, Carole Colin*, Karen Silva***, Anne Jouvet***

****

* Aix-Marseille Université, Inserm, CRO2

UMR_S 911, Marseille.

** Service d’anatomie pathologique et de neuropathologie, AP-HM,

hôpital de la Timone, Marseille.

*** Université Lyon-1, Inserm U1028, CNRS

UMR 5292, Lyon.

**** Centre de pathologie et de neuropathologie Est, Hospices civils de Lyon.

R ÉSUM É Summary

» Les gliomes circonscrits sont essentiellement représentés par l’astrocytome pilocytique (AP) et le xanthoastrocytome pléiomorphe (PXA). Les tumeurs glioneuronales comprennent principalement les gangliogliomes (GG), les tumeurs neuroépithéliales dysembryoplasiques (DNT), les tumeurs glioneuronales à rosettes (TGNR) du IV

ventricule et la tumeur glioneuronale papillaire (TGNP). Ces tumeurs sont retrouvées chez l’enfant et l’adulte jeune.

À l’exception de la DNT, elles sont souvent kystiques et rehaussées par le produit de contraste.

» Elles se caractérisent génétiquement par des altérations récurrentes dans la voie des MAP kinases. Si les mutations de NF1, ou encore la fusion KIAA1549-BRAF sont l’apanage des AP (respectivement dans ceux qui se développent au niveau des voies optiques et dans ceux de la fosse cérébrale postérieure), la mutation V600E de BRAF caractérise les PXA, les GG, les DNT et également les AP supratentoriels (ST). D’autres altérations récurrentes dans le gène FGFR1 peuvent être observées dans les AP ST, les GG, et également les TGNP et les TGNR. La fusion SLC44A1-PRKCA caractérise les TGNP et les mutations de PIK3CA, les TGNR.

Mots-clés : Tumeurs glioneuronales – Astrocytome pilocytique – Xanthoastrocytome pléiomorphe – Voie des MAP kinases – Gène de fusion KIAA1549-BRAF.

Circumscribed gliomas (Pilocytic Astrocytoma [PA], and Pleiomorphic XanthoAstrocytoma [PXA]) and Glioneuronal tumors (ganglioglioma [GG], Dysembryoplastic Neuroepithelial Tumor [DNT], rosette forming glioneuronal tumor of the IV ^th ventricle [RGNT], and papillary glioneuronal tumor [PGNT]) share in common young age of patients and, except for DNT, contrast enhancement at MRI.

They are also characterized by recurrent genetic alterations in the genes involved in MAP-kinase pathway. Recurrent mutations in the NF1 gene and the KIAA1549-BRAF fusion gene characterize PA, whereas BRAF V600E mutation is mainly observed in PXA, GG, DNT and also supratentorial (ST) PA. Recurrent genetic alterations (fusion, duplication and mutation) in the FGFR1 gene are also a feature of GG, RGNT, PGNT and ST PA. The SLC44A1-PRKCA fusion gene is a feature of PGNT and recurrent mutation in the PIK3CA gene occurs in RGNT.

Keywords: Glioneuronal tumors – Pilocytic astrocytoma – Pleiomorphic xanthoastrocytoma – MAP kinase pathway – KIAA1549-BRAF fusion gene.

L es astrocytomes pilocytiques (AP) et les xantho- astrocytomes pléiomorphes (PXA) se distinguent des gliomes diff us par leur caractère circons- crit. Aux côtés de l’astrocytome à cellules géantes sous-épendymaire le plus souvent associé à la sclé- rose tubéreuse de Bourneville, ils ont été classés lors de la récente révision de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) [Heidelberg, juin 2015] dans le groupe des “autres tumeurs astrocytaires”, ce qui les oppose clairement au vaste groupe des gliomes diff us astrocytaires et oligodendrogliaux. Ces tumeurs se caractérisent génétiquement par une altération de la voie des MAP kinases, altération qui peut également être observée dans certaines tumeurs neuronales et glioneuronales, comme les gangliogliomes (GG), les

tumeurs neuroépithéliales dysembryoplasiques (DNT), les tumeurs glioneuronales papillaires (TGNP) ou encore les tumeurs glioneuronales à rosettes (TGNR) du IV

ventricule.

Épidémiologie et présentation clinicoradiologique

Ces tumeurs sont l’apanage de l’enfant (AP) et des sujets jeunes (PXA, GG, DNT, TGNP et TGNR) [1] . La médiane des âges au diagnostic est rapportée dans le tableau I . En dehors des DNT, qui montrent une très discrète pré- dominance masculine (56,7 %), les 2 sexes sont aff ectés également.

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✓ L’AP prédomine très largement au niveau de la fosse cérébrale postérieure, en particulier chez l’enfant. Les autres localisations sont représentées par le nerf optique (surtout si elles sont associées à une neurofi bromatose de type 1), la région hypothalamo-chiasmatique, le tronc cérébral (dans une topographie postérieure et exophytique), le thalamus et les noyaux gris centraux, la moelle épinière et la localisation supratentorielle.

Bien que les GG puissent être retrouvés dans ces mêmes localisations, ils diff èrent des AP par une très grande prédominance au niveau supratentoriel, spécialement dans le lobe temporal (70 % des cas), et sont exception- nels au niveau de la fosse postérieure .

✓ Les PXA, les DNT et les TGNP prédominent également très largement au niveau temporal. Les PXA et les DNT sont superfi ciels, corticaux, contrairement aux TGNP qui siègent volontiers au contact des ventricules latéraux.

Les TGNR siègent au niveau de la ligne médiane, dans le IV

ventricule ou encore l’aqueduc.

Les signes cliniques dépendent de la topographie de chaque tumeur. Le mode d’entrée pour les tumeurs supratentorielles (PXA, GG, DNT) est le plus souvent l’épilepsie qui, pour les DNT, commence avant l’âge de 20 ans et ne s’accompagne pas de défi cit moteur.

À l’IRM, la plupart de ces tumeurs se caractérisent par une lésion kystique avec un nodule mural rehaussé par l’injection de gadolinium. En revanche, les DNT sont exceptionnellement rehaussées par le gadoli- nium (20 % des cas). Dans ce cadre, il s’agit souvent d’accidents évolutifs ischémiques et/ou hémorragiques

qui peuvent être responsables de présentations clinico- pathologiques bruyantes. Les DNT se caractérisent par une topographie corticale fréquemment triangulaire avec une déformation osseuse en regard et un aspect pseudo-kystique en séquence T2 (2) .

Aspects histologiques, grading et pronostic

✓ Les AP sont souvent biphasiques, avec une alter- nance de zones pseudo-oligodendrogliales et de zones fi brillaires riches en fi bres de Rosenthal. De grade I, les AP sont d’excellent pronostic quand l’exérèse chirurgicale est totale. La localisation hypothalamo- chiasmatique est de moins bon pronostic et l’exérèse chirurgicale totale y est impossible. C’est dans cette loca- lisation, et en particulier chez l’enfant de moins de 3 ans, que l’on peut observer préférentiellement la forme pilomyxoïde, qui se caractérise par des pseudo-rosettes fi brillaires, des remaniements myxoïdes et une absence de fi bre de Rosenthal. Lors de la conférence de consen- sus dédiée à la mise à jour de la 4

édition de la classi- fi cation de l’OMS, il a été décidé de ne plus attribuer de grade II à ce variant.

✓ Les PXA se caractérisent par des cellules bizarres, souvent multinucléées, avec des cytoplasmes vacuo- lisés. S’y associent des corps granuleux éosinophiles, une trame réticulinique et des infi ltrats infl ammatoires.

Les PXA sont de grade II. Lors de la mise à jour de la

Médiane 13 ans 22 ans 25 ans 25 ans 23 ans 27 ans

Localisation FCP++

Hypothalamo- chiasmatique Nerf optique Thalamus Tronc cérébral Moelle

Hémisphères cérébraux

Hémisphères cérébraux Corticale

Temporale +++

Idem AP Exceptionnel dans la FCP Corticale Temporale +++

Hémisphères cérébraux Corticale Temporale +++

Hémisphères cérébraux Proche des ventricules latéraux

IV

ventricule Aqueduc

IRM Kystique avec nodule

mural rehaussé par le gadolinium

Bien limité, cortical souvent kystique rehaussé par le gadolinium

Idem AP Bien limitée

triangulaire avec pseudo-kystes en T2, rarement rehaussée par le gadolinium Empreinte osseuse en regard

Idem AP Bien limitée,

souvent kystique, rehaussée par le gadolinium

FCP : fosse cérébrale postérieure.

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édition de la classifi cation de l’OMS, il a été décidé d’attribuer un grade III aux PXA qui présentent 5 mitoses ou plus pour 10 HPF (High-Power Fields) . Ces cas s’ac- compagnent fréquemment de nécrose (3) .

✓ Les GG se caractérisent par une double composante gliale et neuronale. La composante gliale présente des aspects variés : pseudo-oligodendrogliaux ou encore piloïdes, simulant un AP. La composante neuronale (neurones binucléés, synaptophysine, neurofi lament ou encore chromogranine positifs) peut être focale, voire absente, rendant le diagnostic parfois diffi cile. La présence fréquente de corps granuleux éosinophiles et d’infi ltrats infl ammatoires aide au diagnostic. Les GG sont de grade I. Quand la composante gliale présente des signes francs de malignité (mais ces derniers sont mal précisés par l’OMS), un grade III est attribué.

✓ Les DNT peuvent se présenter sous une forme complexe, typiquement multinodulaire, associant une composante glioneuronale spécifi que et des nodules gliaux dont les aspects morphologiques peuvent être très variés. Une forme simple (composante glioneuronale uni- quement), des formes diff uses ou encore non spécifi ques simulant un gliome infi ltrant sont également rapportées.

✓ Les TGNP présentent des territoires papillaires consti- tués par des cellules cubiques GFAP + reposant sur des vaisseaux à parois épaissies hyalinisées et des territoires neurocytaires exprimant la synaptophysine où une diff érenciation ganglionnaire est possible.

✓ Les TGNR du IV

ventricule associent des territoires simulant un AP et d’autres, souvent neurocytaires, qui forment des rosettes exprimant la synaptophysine.

La vascularisation de l’ensemble de ces tumeurs est sou- vent anormale : vaisseaux à parois hyalinisées, télangiec- tasiques ou parfois gloméruloïdes, surtout en bordure des kystes expliquant la possibilité d’accidents hémor- ragiques. À l’exception des AP, ces tumeurs peuvent exprimer le CD34 de façon diff use, focale ou multifocale.

Il est important de préciser que l’ensemble des tumeurs sus-décrites peuvent présenter des signes micro - scopiques de malignité (en particulier une prolifération endothéliocapillaire), surtout en bordure d’éventuels remaniements kystiques qui n’ont pas du tout la même signifi cation péjorative que dans les tumeurs de l’adulte.

La voie des MAP kinases (fi gure)

Il s’agit d’une voie de signalisation majeure activée par diff érents stimuli, qu’ils soient internes (comme le stress métabolique, ou la survenue de mutations somatiques au niveau des gènes codant pour des protéines impliquées comme RAS , RAF , BRAF ) ou

externes (comme l’interaction entre des récepteurs de facteurs de croissance et leurs ligands, des inter- actions cellules-matrice extracellulaire, ou encore cellules-cellules), permettant une cascade de réac- tions aboutissant à l’activation de facteurs de trans- cription qui gouvernent la transcription de nombreux gènes nécessaires à la réplication de l’ADN. Elle est donc impliquée dans un grand nombre de processus biologiques, telles la régulation de la prolifération, de la survie, de la migration cellulaire ou encore l’angiogenèse…

Schématiquement, la fi xation d’un facteur de croissance à son récepteur à activité tyrosine kinase (RTK) permet sa dimérisation et son autophosphorylation au niveau des résidus tyrosine spécifi ques situés sur son domaine intracellulaire, ou domaine “tyrosine kinase” (TK). Cela permet le recrutement et l’ancrage de nombreuses pro- téines intracellulaires contenant un domaine SH2 (Src Homology-2) qui interagissent de façon spécifi que avec les tyrosines phosphorylées du domaine TK. Parmi les protéines à domaine SH2, on trouve le complexe Grb2/

SOS qui active RAS. RAS ainsi activée peut recruter RAF.

RAF est responsable de l’activation par phosphorylation de la MAP kinase MEK, qui active par double phospho- rylation ERK, permettant sa translocation nucléaire et, ainsi, l’activation de facteurs de transcription.

De nombreuses protéines peuvent interagir avec les prin- cipaux eff ecteurs de la voie des MAP kinases comme la neurofi bromine, qui est le produit du gène NF1, ou encore PTPN11 qui est une tyrosine phosphatase possédant un domaine SH2. La neurofi bromine peut désactiver RAS, en la déphosphorylant grâce à son activité GTPase. La perte de la neurofi bromine, secondaire à une mutation de NF1 , conduit à une augmentation de la forme active de RAS (4) . La protéine PTPN11 peut interagir avec certains récepteurs de facteurs de croissance, en particulier FGFR1 et, ainsi, moduler la voie des MAP kinases. Par ailleurs, il existe des interactions entre la voie des MAP kinases et la voie AKT. Ainsi, PIK3CA, qui est la sous-unité catalytique de PI3K, possède un domaine de liaison à RAS (5) .

Les altérations génétiques récurrentes des gliomes et des tumeurs glioneuronales circonscrites (tableau II, p. 24)

Astrocytome pilocytique

Dans une étude récente, il a été rapporté que tous les AP présentaient une altération d’un des gènes impliqués dans la voie des MAP kinases. Sauf exception (mutation de PTPN11 et de FGFR1 ), les altérations observées sont mutuellement exclusives (6) .

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Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. V - n° 1 - janvier-février-mars 2016 23 Les mutations germinales de NF1, associées à une autre

altération somatique (second hit) , sont responsables d’une activation constitutive de RAS (7) . Elles sont souvent asso- ciées à des AP des voies optiques (8) . Les autres altéra- tions génétiques sont de découverte plus récente (9, 10).

L’altération la plus fréquente est une duplication en tan- dem de la région 7q34 qui entraîne la formation d’un gène de fusion entre KIAA1549 et BRAF , responsable d’une acti-

vation constitutive de la voie des MAP kinases (9) . Cette fusion intéresse plusieurs exons de KIAA1549 ou de BRAF, rendant son identifi cation diffi cile par RT-PCR . D’autres fusions entre diff érents partenaires et le gène BRAF ou encore la mutation V600E de BRAF sont beaucoup plus rares (6) . Les autres altérations rapportées concernent les mutations de KRAS et des mutations ponctuelles récurrentes dans le domaine kinase de FGFR1 (N564K Figure. La voie des MAP kinases.

Domaine extracellulaire

Cytoplasme

FGFR1 : TACC1 FGFR1

FGFR1

FGFR1

NACC2 : NTRK2 QKI : NTRK2 Dimérisation

FRS2 PTPN11 SOS GRB2

NF1

Neurofibromine

RAS KRAS

BRAF

MEK1/2

ERK1/2

RAF1 PIK3CA

AKT

mTOR

PTEN

P P

P

P P

P P

P

P

P

GTP GTP

KIAA1549 : BRAF BRAF V600E

SRGAP3 : RAF1

NOYAU

Transcription de gènes impliqués dans la régulation de la prolifération, la survie,

la migration cellulaire, l’angiogenèse Facteurs

de transcription

Phosphorylation Altérations rencontrées dans certains gliomes et tumeurs glioneuronales (précisées en italique)

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Tableau II. Principales altérations génétiques rapportées dans les gliomes et les tumeurs glioneuronales circonscrites, et méthodes permettant leur mise en évidence.

Altérations génétiques Tumeurs concernées Méthodes de mise en évidence (méthodes alternatives éventuelles) KIAA1549-BRAF AP (FCP, 90 % ; ST, 50 %) RNASeq (FISH, duplication 7q34, RT-PCR) Autres fusions BRAF/RAF1 AP (rare, 5 %, ST)

GG (exceptionnel) RNASeq

Mutation BRAF V600E GG (20 à 60 %) PXA (> 50 %) DNT (30 %) AP (rare, 5 %, ST)

Séquençage de l’exon 11, IHC anticorps anti- V600E (WES, WGS, RNASeq)

Mutation KRAS AP (exceptionnel) Séquençage des exons 2 et 4 (WES, WGS, RNASeq)

Mutation FGFR1

N546K et K656E AP (rare, 2 %, surtout de la ligne médiane) TGNR

TGNP

Séquençage des exons 12 et 14 (WES, WGS, RNASeq)

Duplication, fusion FGFR1 AP (rare, 5 %, ST)

GG (exceptionnel) RNASeq

Fusion NTRK AP (rare, 2 %, ST)

PXA (exceptionnel) RNASeq

Mutation NF1 AP (8 %, voies optiques)

PXA (exceptionnel) Examen clinique (WGS, WES)

Mutation PIK3CA TGNR fréquente > 50 % mais séries très

limitées Séquençage des exons 9 et 20 (WES, WGS, RNASeq)

Fusion SLC44A1-PRKCA TGNP fréquente mais séries très limitées RNASeq (FISH)

AP : astrocytome pilocytique ; DNT : tumeur neuroépithéliale dysembryoplasique ; FCP : fosse cérébrale postérieure ; FISH : hybridation in situ fl uorescente ; GG : gangliogliomes ; IHC : immunohistochimie ; PXA : xanthoastrocytome pléiomorphe ; RNASeq : séquençage à ARN ; ST : supratentoriel ; TGNP : tumeur glioneuronale papillaire ; TGNR : tumeur glioneuronale à rosettes ; WES : séquençage de tout l’exome ; WGS : séquençage de tout le génome.

et K656E) ou encore des duplications ou des fusions de FGFR1 . Plus rarement, des altérations dans les gènes de la famille des récepteurs des tyrosines kinases neuro- trophiques (NTRK) sont observées. Il s’agit le plus souvent de fusions entre les gènes NTRK (1 ou 2) et un autre gène, ce qui entraînerait une dimérisation du récepteur et une activation constitutionnelle de la kinase, et ce, indépen- damment de la fi xation du ligand au récepteur (6, 10) . Enfi n, il existe des fusions entre RAF et SRGAP3 secon- daires à une duplication en tandem en 3p25 (6, 10) . Les mutations dans le gène PTPN11 sont exceptionnelles, et associées à des mutations de FGFR1 (6) . De façon intéres- sante, il existe une association entre certaines altérations moléculaires et la localisation tumorale. Ainsi, la fusion KIAA1549-BRAF est très fréquente dans les AP du cerve- let (> 90 % des cas), mais moins dans la localisation ST (environ 50 %). Les altérations de FGFR1 prédominent au niveau de la ligne médiane et les mutations de BRAF ou encore les fusions des gènes de la famille NTRK sont retrouvées surtout dans les AP ST (6, 10) .

Xanthoastrocytome pléiomorphe

Il se caractérise par des mutations récurrentes de BRAF (V600E) dans plus de 50 % des cas (11, 12) , souvent

associées à des délétions homozygotes en 9p21.3 impliquant les loci CDKN2A/p14ARF/CDKN2B . Ces alté- rations récurrentes (mutations BRAF V600E et délétion de p16) peuvent être mises en évidence en immuno- histochimie (13, 14) . Il n’y a pas de corrélation entre ces altérations génétiques et le grade. Des altérations géné- tiques exceptionnelles (mutation TSC2 , mutation NF1 et fusion ETV6-NTRK3 ) ont été rapportées par séquençage complet du génome (10) .

Gangliogliome

Les mutations V600E de BRAF représentent, là encore, l’altération génétique récurrente la plus fréquente, retrouvée dans 20 à 60 % des cas selon les séries (11, 13, 15). Plus rarement, des fusions de BRAF avec d’autres gènes partenaires et des duplications de FGFR1 ont été rapportées dans les GG (10) .

Tumeur neuroépithéliale dysembryoplasique Des mutations récurrentes V600E de BRAF ont égale- ment été rapportées dans environ 20 % des DNT, quel que soit le sous-type histologique (15) . Des cas de DNT ont été observés chez des patients présentant une neurofi bromatose de type I (16) .

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Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. V - n° 1 - janvier-février-mars 2016 25 Tumeur glioneuronale à rosettes du IV

ventricule

Des mutations récurrentes de PIK3CA et de FGFR1 ont été rapportées (19, 20) .

Conclusion

La caractérisation récente du profi l moléculaire des AP et des autres gliomes et tumeurs glioneuronales circons-

types tumoraux (comme la mutation V600E de BRAF ou encore les altérations de FGFR1 ) limite leur intérêt diagnostique mais suggère également que diff érents sous-types tumoraux pourraient, en fait, représenter plusieurs variantes morphologiques d’une même entité clinicomoléculaire. Malgré la présence de ces altérations moléculaires (en particulier celles aff ectant le gène BRAF ), les thérapies ciblées ne font pas encore partie de l’arsenal

thérapeutique dans ces tumeurs. ■ Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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R é f é r e n c e s

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