Riprendiamo il discorso sulla sindrome metabolica. Questa è una bellissima
immagine di cose che forse voi sapete già ma che io non sapevo prima di vedere questa immagine. Questa è la regolazione della produzione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas. Il pancreas ha dei canali per il glucosio che si chiamano GLUT-2 e li distingueremo dai GLUT degli altri tessuti che sono diversi. Quando entra il glucosio viene utilizzato dai mitocondri, quindi si forma ATP . L’ ATP blocca questa uscita del potassio (vedremo che la sodio potassio ATP-asi al contrario fa entrare il potassio).
Bloccando l’ uscita del potassio avremo quindi una depolarizzazione di membrana.
Questa depolarizzazione di membrana apre i canali per il calcio, quindi l’ entrata del calcio
(sappiamo che il calcio contiene un sacco di enzimi quindi attraverso qualche mediatore) si collega con il rilascio di insulina. Va bene fin qua? Questa immagine voleva anche mostrare il meccanismo di azione dei farmaci ipoglicemizzanti che sono le sulfoniluree. Le sulfoniuree sono tra gli
antidiabetici orali. Si danno a chi ha un po’ di glicemia .
Però tramite questo disegno vediamo il meccanismo della sulfoniurea. Infatti questa blocca il canale per il potassio e quindi mima l’ ATP (che abbiamo visto prima). Io vi chiedo: in un paziente con sindrome metabolica in base a quello che abbiamo detto fino ad ora in cui o abbiamo una
intolleranza al glucosio o abbiamo la glicemia a digiuno che è fra i 100-105 daremo noi una
sulfaniurea?No! Perchè sappiamo che questo paziente ha 105 perchè ha l’ iperinsulinismo è inutile che gli aggiungiamo insulina, perchè forse curiamo il sintomo però lui ha una desensibilizzazione all’ insulina quindi non gli diamo niente. Infatti è molto poco usata. Iniziamo a dire un po’ di nomi di farmaci perchè con questi nomi è una tragedia perchè quando uno si laurea nonostante sappia molte cose arriva in reparto e non conosce i nomi dei farmaci.Questa di cui stiamo parlando è
l’Euglucon.
Il clou della lezione sono questa e la prossima figura. Questa figura intanto vi introduce al meccanismo del recettore per l’ insulina e abbiamo detto che è una tirosin-kinasi. Lei ha all’ interno della cellula due
meccanismi di trasduzione che vengono chiamati insulin receptor substrate (IRS) di tipo 1 e di tipo 2 . Tutto il problema della sindrome metabolica è che vengono usati uno al posto dell’ altro oppure altri al posto di questi due. Che cosa fanno l’ IRS-1 e l’IRS-2?
Rhodes & White Eur J Clin Invest 32(suppl 3):3, 2002 Insulin receptor substrate (IRS)
IRS-3 adipose expression IRS-4 hypotalamic exp’n
Insulin-resistence (Glut-4R)
L’IRS-1 è quello che determina la ipoglicemia in quanto determina l’ uptake di glucosio da parte delle cellule del muscolo e del tessuto adiposo. Il problema non è non conoscere una strada piuttosto che un’ altra è di capire tutte le interazioni che si hanno a valle della trasduzione perchè tutte le vie sono embricate fra di loro.
Questa via sarà anche responsabile della sopravvivenza cellulare e della moltiplicazione cellulare.
Per quanto riguarda l’ IRS-2 è fondamentalmente un recettore di moltiplicazione cellulare in corrispondenza delle cellule beta del pancreas. E quindi guida l’ azione dell’insulina al fegato.
Queste sono le tre azioni fondamentali dell’ insulina:
nel fegato, nel muscolo e nel tessuto adiposo. Una cosa importante è che se noi parliamo di tessuto muscolare e adiposo i GLUT (i canali per il glucosio) saranno GLUT-4 mentre quello del pancreas sono GLUT-2.
La insulino-resistenza riguarderà prevalentemente questo tipo di segnalazioni attraverso la IRS-1. Avremo quindi un ridotto uptake di glucosio e ridotta risposta all’
insulina del tessuto muscolare e del tessuto adiposo .
Queste vie non sono altro che le due vie mediate dall’IRS-1 (fosfatidil-inositolo 3 kinasi) e dalla IRS-2 (la via mediata dalla mapkinasi)
Metabolic actions of insulin in striated muscle, adipose tissue, and liver
Examples of signal transduction systems that require cell-surface receptors
Questa slide mostra l’effetto dell’insulina sulla cellula bersaglio.
L’insulina ingaggia il suo recettore e a questo punto parte o una strada o l’altra o tutte e due. Stiamo parlando della IRS-1.
Il glucosio entra nel tessuto muscolare e adiposo grazie
all’aumentata espressione di questi canali per il glucosio sulla superficie cellulare. Mentre
ricordiamo che la IRS-2 è un recettore di
moltiplicazione cellulare.
Nell’ immagine
a) vedete che senza insulina abbiamo un certo grado di espressione cellulare di questi canali per il glucosio.
b)vedete come grazie all’insulina aumenta molto questa espressione a livello di membrana di questo canali per il glucosio
c) questa è una immagine a
immunofluorescenza e ci mostra i GLUT- 2 a livello del pancreas.
Questo è lo schema che ci fa capire in che cosa consiste il passaggio da una sindrome metabolica al diabete II.
Abbiamo già considerato vedete la predisposizione genetica , l’obesità e i fattori ambientali tutti questi vi danno la resistenza all’insulina per cui i tessuti non
rispondono più all’insulina (perchè non rispondono più i recettori per l’ insulina). Dato che questi recettori periferici non funzionano più il pancreas monitora questo aumento della glicemia con una iperplasia compensatoria di cellule beta (sapete vero la differenza fra ipertrofia che è un aumento delle
Insulin action on a target cell
Figura 2.40 - Sezioni di fegato trattate con anticorpi anti-GLUT4 prima e dopo trattamento con insulina.
Rapporto tra Insulino-Resistenza e Diabete II
dimensioni delle cellule e iperplasia che è un aumento del numero delle cellule). Quindi aumenta la funzione del pancreas e avremo una normo-glicemia all’esame del sangue( una persona verso i 30 anni con la pancetta se si fa le analisi non avrà la glicemia innalzata perchè c’è iperplasia
compensatoria del pancreas.
Poi si passa ad una fase successiva cioè quando la iperfunzionalità del pancreas non ce la fa più a compensare e quindi avremo una ridotta tolleranza al glucosio solo se faccio una prova da carico e quindi troverò una curva glicemica alterata. Avrò al limite una glicemia a digiuno un tantino più elevata (verso 100-105) della norma perchè il pancreas in condizioni non di stress riesce a supplire.
Col tempo le cose peggiorano per cui il pancreas va incontro ad alterazioni con riduzione della funzionalità cioè le cellule muoiono per cui si riduce il numero di cellule beta del pancreas cosi come nel diabete di tipo I ; solo che nel diabete di tipo I è autoimmune mentre qui è per cause metaboliche.
SLIDE 8
Genetica della resistenza insulinica
1. Geni che codificano per gli inibitori dell’attività del recettore dell’insulina (TK-RI), come per
esempio PC-1, PTP-1B e LAR.
2. Geni codificanti per protein kinasi B (PKB/Akt).
3. Sovraespressione del gene che codifica per la proteina PED (phosphoprotein enriched in diabetes),
che interferisce con l’induzione delle PKC atipiche (aPKC).
In aggiunta al punto due dice :Io posso essere predisposto a questo tipo di alterazioni anche se il mio stile di vita è il più sobrio possibile. Stiamo parlando di una alterazione del meccanismo di trasduzione che se è alterato lo è per motivi genetici.
In aggiunta al punto tre dice : Questo lo vedremo tra poco e vedremo che sono proprio gli acidi grassi che indurranno la produzione di protein kinasi C atipiche e saranno alla base delle alterazioni a livello pancreatico. Questo ci dice che possiamo avere geneticamente una sovraespressione.
Vediamo quali sono le caratteristiche cliniche di questi pazienti. Avremo grasso che si accumula al tronco e nella cavità addominale. Vi ripeto che stiamo parlando di grasso che si accumula nella pancetta quindi nel tronco e nella cavità addominale(nel mesentere ed intorno ai visceri)
e non in altre parte del corpo. Il tessuto adiposo viscerale è più
metabolicamente attivo rispetto a quello sottocutaneo Dato che stiamo parlando di pancetta l’ obesità viscerale si valuta in base alla circonferenza della vita.
Avete visto qualche autopsia? Non è piacevole andare a vedere una autopsia però si impara tantissimo . Durante la scorsa puntata di Dr House, non so se Obesità viscerale e Sindrome Metabolica
l’avete visto, si parlava di endocardite batterica e si vedeva il cuore e a livello delle valvole i batteri che vi proliferavano sopra . Spero che voi alla fine del corso riusciate a farvi una idea quindi se vedere una persona con la pancetta e pensiate subito al recettore per l’ insulina. È questo che dovete acquisire quindi tutto un altro modo di vedere l’ insieme della malattia .
Patologia della Sindrome Metabolica
Nelle prossime slide ci saranno tre di questi schemi ognuno dei quali avrà in rosso l’argomento che sarà trattato nella diapositiva successiva.
Meccanismi attraverso cui il tessuto adiposo viscerale causa insulino-resistenza:
o ruolo degli acidi grassi liberi (FFA o NEFA);
o ruolo delle adipochine nell’insulino-resistenza;
o ruolo del peroxisome proliferator - activated receptor (PPAR ) e dei tiazolidinedioni (TZD). Quest’ultimo punto è da tenere in considerazione perchè ci da una via di uscita farmacologica alla sindrome metabolica.
Ruolo degli acidi grassi liberi(FFA o NEFA)
L’adipocita è un deposito di grasso (anche se fa tante altre cose)
qui vediamo come l’adipocita tra l’altro rilasci acidi grassi.
In questa slide siamo in periferia(muscolo e tessuto adiposo). Vediamo che gli acidi grassi entrano dentro e attivano quelle famose protein- kinasi C atipiche (aPKC) di cui avevamo parlato prima.
Cosa fanno le protein-kinasi C atipiche?
Deviano il messaggio indotto dall’ insulina verso una cascata kinasica serino-treonina rispetto a pirosina. Abbiamo la tirosin-kinasi e la serina-treonina kinasi. Questa fa si che il meccanismo di trasduzione invece di mantenersi sul pathway tirosin-kinasi venga deviato verso un pathway serina-treonina kinasi dipendente.
Aumenta l’IRS-1 e IRS-2 che erano i mediatori della trasduzione di tipo serino-treonino
kinasico mentre abbassa la via metabolica della IRS-1 e IRS-2 tirosina dipendenti. Ne deriva una riduzione della fosfatidil-inositolo kinasi che era
Leptin LPL
TNF
Adiponectin Fatty
Acids
IL-6 Adipocyte
Storage Depot…and more
PAI-1
Resistin Tissue Factor
CETP
Angiotensinogen ApoE
RBP4
Shulman GI J Clin Invest 106(2):171, 2000
Muscle and adipose
uno dei più importanti induttori dell’ espressioni di canali per il glucosio sulla superficie cellulare per cui si riducono questi GLUT-4e si riduce l’uptake di glucosio. Praticamente i tessuti periferici (muscolare e adiposo) non rispondono più alla insulina. Di solito l’ insulina faceva aumentare questi per fare entrare più glucosio quindi ora il recettore non è più efficace.
Abbiamo parlato dell’importanza degli acidi grassi liberi a livello periferico perchè a livello periferico si riducono i canali del glucosio e quindi le cellule non tirano più glucosio e la glicemia resta alta.
Vediamo adesso il passaggio dalla sindrome metabolica al diabete che è sempre giustificato dagli acidi grassi perchè si alterata la assunzione delle cellule beta del pancreas (quindi avremo adiposità addominale).
Inizialmente abbiamo una stimolata secrezione insulinica ma alla lunga abbiamo un danneggiamento delle cellule beta e questo determina una riduzione di secrezione insulinica che caratterizza il diabete conclamato.
Qui vediamo il
meccanismo : vediamo quindi come il
glucosio entra nella cellula e stimola il metabolismo a livello mitocondriale, si forma l’ATP e l’ATP fa entrare il calcio il quale fa rilasciare l’
insulina.
Il problema è che gli acidi grassi liberi inducono la formazione di una proteina
disaccoppiante; cioè si riduce la produzione di insulina da parte di queste cellule pancreatiche. Questa energia che era utile per la secrezione di insulina viene meno quindi il pancreas non secerne più insulina. Ma questa è solo una delle due facce della medaglia perchè (non la ho perchè non sono riuscito ad aprirla) una altra foto mostrava che l’ insulina non a caso si lega a un recettore tirosin-kinasico che sono quelli che abbiamo considerato i recettori dei fattoti di crescita.
www.slidetube.it Intra abdominal adiposity impairs
pancreatic -cell function
FFALong-term damage to -cells
Decreased insulin secretion
Short-term stimulation of insulin secretion Intra abdominal
adiposity
FFA: Free fattyacids
Splanchnic & systemic circulation
IPERINSULINEMIA DIABETE TIPO II
Langin D. N Engl J Med 2001;345:1772-1774
Role of Uncoupling Protein 2 in Insulin Secretion and the Link between Obesity and Type 2 Diabetes
