Sindrome metabolica

(1)

Il fegato nella sindrome metabolica

Antonino Picciotto

U.O. “Diagnosi e terapia delle epatiti”

Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche Università di Genova

(2)

Sindrome metabolica

Insieme di fattori di rischio di origine metabolica, tra loro correlati, che inducono lo sviluppo di una malattia

cardiovascolare aterosclerotica

Obesità centrale Trigliceridi

HDL Colesterolo Pressione arteriosa Glicemia basale

Patogenesi: Insulinoresistenza

(3)

Criteri proposti per la diagnosi clinica di sindrome metabolica

• World Health Organization (WHO), ^{Diabet Med}

1998

• European Group for Study of Insulin Resistance (EGIR), Diabet Med 1999

• National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (ATP III), Circulation 2002

• American Association of Clinical

Endocrinologists (AACE), Endocr Pract 2003

• International Diabetes Foundation (IDF), ²⁰⁰⁵

• American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute (AHA/NHLBI),

Circulation 2005

(4)

Criteri utilizzati per la definizione di sindrome metabolica (ATP III)

> 110 mg/dl

Glicemia basale

> 130/85 mmHg

Pressione arteriosa

< 40 mg/dl nell’uomo

< 50 mg/dl nella donna

HDL colesterolo

> 150 mg/dl

Trigliceridi

> 102 cm nell’uomo

> 88 cm nella donna

Obesità centrale

(5)

(6)

Rilevazione

Rilevazione di di diversidiversi fattorifattori di di rischiorischio in 8.133 in 8.133 pazienti

pazienti dimessidimessi dada repartireparti di Medicina Internadi Medicina Interna

Ipertensione 49%

Diabete 23%

Sovrappeso 34%

Dislipidemia 20%

Fumatori M: 36%; F: 10%

Progetto

Progetto FADOIFADOI-2, 1999-2, 1999

(7)

Classificazione degli stati ponderali

(World Health Organization)

Grave

>40 Obesità classe III

Molto aumentato 35-39.9

Obesità classe II

Maggiormente aumentato 30-34,9

Obesità classe I

Aumentato 25-29,9

Sovrappeso

Medio 18,5-24,9

Normopeso

Malnutrizione

< 18,5 Sottopeso

Rischio per la salute BMI

Classificazione

Body Mass Index = Peso (Kg)/Altezza (m)

(8)

L’adipocita come organo endocrino

Adipocitochine

coinvolte nell’infiammazione IL-1β

IL-6 IL-8 IL-10 TNF-α TGF-β

Risposte della fase acuta Amiloide A

Plasminogen Activator Inhibitor-1 Acylation Stimulating Protein

Ormoni correlati all’insulino-resistenza

Leptina Adiponectina

Resistina Visfatina

Adipocitochine secrete dal tessuto adiposo

Vettor et al, Aliment Pharmacol Ther 2005

(9)

Insulino resistenza

Condizione in cui quantità fisiologiche di insulina

producono una risposta biologica ridotta, cui consegue iperinsulinemia

1. Grasso addominale resistente all’azione antilipolitica dell’insulina

2. Aumentato flusso portale di acidi grassi liberi diretti al fegato dove riducono la sensibilità all’azione insulinica

3. Ridotta clearance epatica dell’insulina

(10)

Meccanismo patogenetico della steatosi non-alcolica

Angulo, N Engl J Med 2002

(11)

MODIFICAZIONI DELLO STILE DI VITA (dieta ed esercizio fisico)

AUMENTATA MASSA GRASSA (adipociti)

SINDROME DELL’INSULINO-RESISTENZA

Diabete di tipo 2 Obesità

Ipertensione

Ipertrigliceridemia Steatosi

Effetti dell’insulinoresistenza:

•Inibisce l’ossidazione degli

acidi grassi da parte dell’epatocita

•Stimola la sintesi endogena degli acidi grassi

•Favorisce l’idrolisi dei trigliceridi

a livello del tessuto adiposo durante il digiuno

(12)

Steatosi non-alcolica:

spettro di quadri anatomo-clinici accomunati dalla presenza di grasso negli epatociti

(13)

Primitiva

Secondaria

•Diabete mellito (tipo II)

•Obesità

•Iperlipidemia

•Ipertensione arteriosa

Farmaci

NUTRIZIONALE

Varie

•Estrogeni sintetici

•Amiodarone

•Nifedipina

•Corticosteroidi

•Aspirina

•Calcio antagonisti

•Tamoxifene

•Methotrexate

•Acido valproico

•Malnutrizione

•Inattività fisica

•Nutrizione parenterale totale

•Rapido calo ponderale

•Chirurgia per l’obesità

•Abeta/ipobeta lipoproteinemia

•Fegato grasso della gravidanza

•Tossine ambientali -Colite ulcerosa, -M. di Crohn

•HIV

Steatosi non-alcolica

(14)

Steatosi/Steatoepatite

Steatosi/Steatoepatite non non - - alcolica alcolica

•• TipoTipo 1: Steatosi1: Steatosi

•• TipoTipo 2: 2: SteatosiSteatosi + + infiammazioneinfiammazione

•• TipoTipo 3: 3: SteatosiSteatosi + + degenerazionedegenerazione palloniforme

palloniforme

•• TipoTipo 4: Steatosi4: Steatosi + + fibrosifibrosi e/oe/o corpi

corpi di Mallory di Mallory

Tipi 3 e 4

Tipi 3 e 4 sonosono consideraticonsiderati NASHNASH

InflammationNASH

Steatoepatite non-alcolica

(NASH) Steatosi

Infiammazione

NASH =

NASH = steatoepatitesteatoepatite non-non-alcolicaalcolica

(15)

L’ipotesi

L’ipotesi dei dei due “hit” due “hit”

Normale Steatosi

(stato vulnerabile)

Steatoepatite

Stress ossidativo

1^°hit

2^° hit

(16)

Caratteristiche

Caratteristiche istologiche istologiche della della NASH NASH

(17)

Prevalenza

Prevalenza della della steatosi steatosi non non - - alcolica alcolica

• • Popolazione Popolazione generale generale : : 10 10 - - 24% 24%

• • Bambini Bambini 2.6% 2.6%

• • Bambini Bambini obesi obesi 22.5 22.5 - - 52.8% 52.8%

• • Ipertransaminasemia Ipertransaminasemia di di n.d.d n.d.d . . 90% 90%

(18)

Prevalenza

Prevalenza della della steatosi steatosi negli negli obesi obesi

20%20%

>60%

Autopsia Autopsia

40%40%

79%79%

Obesità Obesità

2020--25%25%

7575--85%85%

Chirurgia

Chirurgia bariatricabariatrica

NASH NASH Steatosi

Steatosi

(19)

Cause di alterazione dei test epatici

Anticorpi antitransglutaminasi Malattia celiaca

Livello sierico Deficit α1-antitripsina

Livello della ceruloplasmina Malattia di Wilson

Fe, Ferritina, Sat.transf, genetica Emocromatosi

Autoanticorpi (ANA, LKM) Autoimmunità

Anamnesi Farmaci

Anamnesi, AST/ALT, GGT, MCV Alcol

HBsAg, anti-HCV/HCV-RNA Virus B e C

Indagini Eziologia

(20)

Istologia epatica in pazienti con alterazione dei test epatici e sierologia negativa

33%

32%

9%

8%

6%

3%

2%

7% NASH

Steatosi

Ep.Criptogenetica Ep.da Farmaci Fegato normale Ep.Alcolica

Ep.Autoimmune Altre

Skelly et al, J Hepatol 2001

(21)

Storia naturale della

Storia naturale della steatosi steatosi non non - - alcolica alcolica

Steatosi

Steatoepatite

Cirrosi

(22)

Storia

Storia naturale naturale della della steatosi steatosi non non - - alcolica alcolica

Modificazioni

Modificazioni istologicheistologiche in in biopsiebiopsie sequenzialisequenziali

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Migliorato Immodificato Progressione alla fibrosi

Progressione alla cirrosi

Lee RG et al, Hum Pathol, 1989; Powell EE et al, Hepatology, 1990; Bacon BR et al, Gastroenterology1994

(23)

Fattori

Fattori di di rischio rischio per la per la progressione progressione della

della NASH verso la NASH verso la cirrosi cirrosi

•• EtàEtà > 50 > 50 aaaa

•• Body mass index > 28 Kg/mBody mass index > 28 Kg/m²²

•• AttivitàAttività necroinfiammatorianecroinfiammatoria

•• ALT > 2x ALT > 2x normalenormale

•• AST/ALT > 1AST/ALT > 1

•• IpertrigliceridemiaIpertrigliceridemia > 150 mg/dL> 150 mg/dL

•• InsulinoInsulino resistenzaresistenza

•• DiabeteDiabete mellitomellito

•• IpertensioneIpertensione

(24)

Indicazioni

Indicazioni al al trapianto trapianto di di fegato fegato in Italia in Italia

Monotematica

Monotematica AISF 2000AISF 2000--Gruppo di studio OLTGruppo di studio OLT

0 5 10 15 20 25 30

35 HCV

HBV Others ETOH FHF

Cryptogenic PBC

Mixed virus Other tumours Autoimmune

Digest Liver Dis 2002 4.9

%

(25)

HCC in

HCC in pazienti pazienti con NASH con NASH

•• (A)(A) –– HCC in HCC in donnadonna di 66 di 66 annianni con NASH e cirrosicon NASH e cirrosi

•• (B)(B) –– QuadroQuadro microscopicomicroscopico dell’HCC

dell’HCC

•• (C)(C) –– Area non Area non cancerosacancerosa con con settisetti fibrosifibrosi attornoattorno a a noduli

noduli rigenerativirigenerativi

•• (D)(D) –– EpatocitiEpatociti rigonfiatirigonfiati e e corpi

corpi di Mallorydi Mallory

Shimada et al, J Hepatol 2002

(26)

Caratteristiche

Caratteristiche cliniche cliniche della della Steatosi/Steatoepatite

Steatosi/Steatoepatite non non alcolica alcolica

•Splenomegalia

•Ascite

•Astenia

Non comuni:

•Epatomegalia

•Asintomatica (48-100%)

Comuni:

Segni

Sintomi

(27)

Caratteristiche

Caratteristiche di di laboratorio laboratorio

•Anticorpi•Anticorpi anti-anti-nucleonucleo positivipositivi

•Elevata•Elevata saturazionesaturazione delladella transferrinatransferrina

••MutazioneMutazione del gene HFE del gene HFE dell’emocromatosidell’emocromatosi

Non Non

comuni comuni : :

••IncrementoIncremento delledelle transaminasitransaminasi (2(2--4x)4x)

••AST/ALT < 1 AST/ALT < 1 nellanella maggiormaggior parteparte deidei casicasi

•GGT e •GGT e FosfatasiFosfatasi alcalinaalcalina lievementelievemente aumentateaumentate

•Altri•Altri test epaticitest epatici nellanella normanorma

••FerritinaFerritina elevataelevata (53(53--62%)62%)

Comuni

Comuni : :

(28)

Diagnostica

Diagnostica per per immagini immagini : :

studio

studio prospetticoprospettico per per valutarevalutare ilil ruoloruolo di US, TC e RMN di US, TC e RMN nelnel distinguere

distinguere la la steatosisteatosi dalladalla NASHNASH

•Diagnosi ottimale quando la steatosi era >33%

•Inadeguatezza nel distinguere la steatosi dalla NASH

•Errore inter-osservatori

Saadeh et al, Gastroenterology, 2002

(29)

Steatosi

Steatosi: : algoritmoalgoritmo di di valutazionevalutazione e e monitoraggiomonitoraggio

Sospetta steatosi Enzimi epatici

Normali Alterati

Ripetere dopo 6 mesi

Fattori di rischio No

Biopsia epatica NASH

No

Monitoraggio clinico

Si

Potenzialmente progressiva

Considerare un protocollo terapeutico Si

Trattare le condizioni associate Enzimi alterati

Si No

Ripetere dopo 6 mesi

Younossi ZM et al, Gastroenterology, 2002

(30)

Terapia Terapia

• • Modificazioni dello stile di vita Modificazioni dello stile di vita

• • Terapia Terapia farmacologica farmacologica : : solo solo quando la quando la malattia non è controllata dalle

malattia non è controllata dalle modificazioni dello stile di vita modificazioni dello stile di vita

Grundy et al, Circulation 2005

(31)

Trattamento

Trattamento dietetico dietetico

• • Obiettivo Obiettivo : : riduzione riduzione del del tessuto tessuto adiposo adiposo

• • Monitoraggio Monitoraggio di di indicatori indicatori funzionali funzionali

• • Attività Attività fisica fisica

• • Modificazioni Modificazioni comportamentali comportamentali e e intervento

intervento psicologico psicologico

(32)

Farmaci Farmaci

•• InsulinoInsulino sensibilizzantisensibilizzanti

Metformina Metformina Pioglitazone Pioglitazone Rosiglitazone Rosiglitazone

•• AntiAnti--ossidantiossidanti

Vit.Vit. EE

Silimarina Silimarina

•• Agenti epatoprotettivi (?)Agenti epatoprotettivi (?)

•• Farmaci Farmaci ipolipemizzantiipolipemizzanti

•• AntiAnti--TNFTNF

Ramesh, J Hepatol 2005

(33)

G.M. ♀

G.M. ♀ aa aa 48 48

((diabetediabete, BMI 28; , BMI 28; dislipidemiadislipidemia, , ipertensioneipertensione; ; nelnel ’94 bio: ’94 bio: steatosisteatosi))

1414 61,661,6

7,57,5 0,40,4

243243 5757

5959 4040

6/3/03 6/3/03

0,40,4 230230

5252 4343

3131 11/11/03

11/11/03

14,614,6 60,160,1

7,57,5 0,30,3

217217 6969

5656 3333

6/9/02 6/9/02

0,50,5 224224

6262 7777

5555 10/5/02

10/5/02

1515 60,360,3

7,57,5 0,40,4

213213 7878

5656 3434

8/2/02 8/2/02

0,50,5 209209

7878 7070

4343 18/10/01

18/10/01

15,915,9 57,457,4

6,66,6 0,60,6

216216 4949

4747 2828

28/6/01 28/6/01

1414 58,458,4

6,96,9 0,60,6

256256 6161

7979 4646

1/3/01 1/3/01

0,70,7 296296

7474 9191

3636 29/1/01

29/1/01

γγ--globglob Alb.Alb.

P.tot P.tot.. BilBil..

ALPALP GGTGGT

ALTALT ASTAST

Data Data

(34)

(35)

Messaggi “da portare a casa” (1) Messaggi “da portare a casa” (1)

• • La sindrome metabolica è ormai La sindrome metabolica è ormai

riconosciuta come entità clinica autonoma e riconosciuta come entità clinica autonoma e

la sua diagnosi è stata standardizzata la sua diagnosi è stata standardizzata

• • Obesità centrale e Obesità centrale e insulino insulino resistenza hanno resistenza hanno un ruolo centrale nella patogenesi della

un ruolo centrale nella patogenesi della sindrome metabolica

sindrome metabolica

(36)

Messaggi “da portare a casa” (2) Messaggi “da portare a casa” (2)

• • La La steatosi steatosi epatica (non secondaria a epatica (non secondaria a farmaci, alcol o ad altre condizioni) è farmaci, alcol o ad altre condizioni) è

ritenuta l’espressione epatica della sindrome ritenuta l’espressione epatica della sindrome

metabolica metabolica

• • E’ una patologia emergente, la più E’ una patologia emergente, la più frequente nei paesi sviluppati

frequente nei paesi sviluppati

• • La diagnosi di La diagnosi di steatoepatite steatoepatite (NASH) (NASH) implica

implica steatosi steatosi associata a infiammazione associata a infiammazione lobulare

lobulare , degenerazione , degenerazione balloniforme balloniforme , , fibrosi

fibrosi

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Messaggi “da portare a casa” (3) Messaggi “da portare a casa” (3)

•• I più importanti fattori di rischio per sviluppare la I più importanti fattori di rischio per sviluppare la NASH sono: obesità, diabete, età > 45 anni,

NASH sono: obesità, diabete, età > 45 anni, ipertensione,

ipertensione, ipertrigliceridemiaipertrigliceridemia e e ipertransaminasemia

ipertransaminasemia

•• La NASH può progredire verso la cirrosi e La NASH può progredire verso la cirrosi e l’insufficienza epatica

l’insufficienza epatica

•• InsulinoInsulino resistenza e attivazione di resistenza e attivazione di citochinecitochine

giocano un ruolo chiave nella fisiopatologia della giocano un ruolo chiave nella fisiopatologia della NASHNASH

•• Non vi è ad oggi una terapia specifica per la Non vi è ad oggi una terapia specifica per la NASH.

NASH.

•• E’ fondamentale correggere le abitudini E’ fondamentale correggere le abitudini nutrizionali

nutrizionali

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