V2.5 / PF 1
Maladie Thrombo-embolique Stratégies préventives
et curatives
P. Fagnoni 2020-2021
V2.5 / PF 2
Introduction
V2.5 / PF 3
Hémostase : Chronologie
Effraction vasculaire
Coagulation Fibrinolyse
Hémostase primaire
Thrombus plaquettaire
Fibrine Polymère
Caillot fibrino plaquettaire
Caillot lysé
Temps
5 minutes
10 minutes
48 heures
Réponse de l’organisme
En cascade
Régulée, équilibrée
Facteurs +
Facteurs –
Déséquilibres : pathologies
Cibles thérapeutiques
Mécanismes d’action
Délais, durée
Indications
V2.5 / PF 5
En résumé…
AT UFH ORAL
DIRECT
PARENTERAL INDIRECT
Xa
IIa TF/VIIa
X IX
VIIIa IXa Va
II
Fibrin Fibrinogen
Rivaroxaban Apixaban
Edoxaban AT LMWH
Fondaparinux AT
Adapted from: 1. Weitz et al, 2005 and 2. Weitz et al, 2008; 3. Ansell et al, 2008.
Dabigatran
AVK
inhibent la synthèse hépatique II / VII / IX / X
V2.5 / PF 6
Les héparines & dérivés
V2.5 / PF 7
Points clés
Historique
Héparine non fractionnée ou standard
Sodique
Calcique
Héparines de bas poids moléculaire
Relation structure – activité +++
Taille des chaînes polysaccharidiques
Conséquences
Mécanisme d’action
Effets indésirables
Administration
Mécanisme d’action
AT III endogène = régulation de la coagulation
Xa et IIa
Héparines = catalysent par liaison les activités physiologiques de l’AT III
Activité « antithrombotique » anti-Xa constante
Structure minimale = pentasaccharide
Activité « anticoagulante » anti-IIa
Dépend de la taille des chaînes
Risque hémorragique
V2.5 / PF 9
Deux entités thérapeutiques
HNF HBPM
Rapport anti-Xa / anti-IIa 1 2-4
Efficacité conservée Moindre risque hémorragique
V2.5 / PF 10
Pharmacocinétique appliquée
HNF HBPM
sodique calcique
Absorption digestive = 0 Administration parentérale
Voie d’administration IV SC SC (IV)
∆interindividuelle ++ ++ +/-
Délai action Immédiat 1h 1h
Durée d’action 4h 12h 24h
Administration Bolus + PSE 3 ou 2 / jour 1 / jour P 1 ou 2 / jour C
Élimination rénale active ? NON NON OUI
V2.5 / PF 11
Positionnement thérapeutique
Prévention maladie thrombo-embolique
Chirurgie – médecine / niveaux de risque
HBPM versus HNF
Efficacité équivalente
Maniabilité et sécurité >
Traitement curatif
Différentes indications
TVP
Embolie pulmonaire
Syndrome coronariens (angor instable, IDM…)
Place des HBPM
1 ou 2 injections / jour
Risque hémorragique
Dépend de la dose
Curatif >> préventif
HNF >> HBPM
Insuffisance Rénale (sujet âgé ++)
HBPM = pb
Surveillance biologique en curatif
HNF = rapprochée +++ : TCA
HBPM = uniquement situations à R : activité anti-Xa
Antidote = protamine
Effet sur HNF > HBPM
V2.5 / PF 13
Thrombopénies induites par l’héparine TIH
Précoces < 5 jours
Modérées (> 100 000), transitoires
Bénignes
Tardives > 6 jours
Mécanisme immun : Ac F4 plaquettaire
Profondes (< 50 000)
Risque thrombotique x 30
Test agrégation plaquettaire
Risque HNF >> HBPM
Surveillance obligatoire
V2.5 / PF 14
Stopper l’héparine dès suspicion
Réduire le risque thrombotique
Médicaments utilisables
Inhibiteurs directs thrombine
Dérivés hirudine NSFP
Nouveaux ?
Héparinoïdes (danaparoïd)
Pas (peu) de réaction croisée
Thrombopénies induites par l’héparine TIH Thrombopénies induites par l’héparine TIH
V2.5 / PF 15
Autres effets indésirables
Ostéoporose au long cours
HNF > HBPM
Hématomes au point d’injection
SC
Rares érythèmes
Les HNF en pratique
Indications Adm Nb inj / jour
Posologies Adaptation
Héparine sodique Curatif
Bolus + PSE
- Bolus 50 UI/kg puis 500 UI/kg/j
TCA (1,5 – 2,5 N)
Héparine calcique CALCIPARINE
Préventif SC* 3 ou 2 150 UI/kg/j -
Curatif SC* 3 ou 2 DI 250 UI/kg Puis 500 UI/kg/j
TCA (1,5 – 2,5 N)
* Au niveau de la ceinture abdominale
V2.5 / PF 17
Prévention par HBPM en pratique
Nb inj/j Posologies Enoxaparine LOVENOX 1 Chir R élevé 4000 UI/J
Chir R faible 2000 UI/j Médecine 4000 UI/j Hémodialyse, CEC
Nadroparine FRAXIPARINE 1 Chir R élevé 2850 UI/J Chir R faible 38 UI/kg/j Hémodialyse, CEC
Dalteparine FRAGMINE 1 Chir R élevé 5000 UI/J Chir R faible 2500 UI/j Médecine 4000 UI/j Hémodialyse, CEC
Tinzaparine INNOHEP 1 Chir R élevé 3500 UI/J Chir R faible 2500 UI/j Hémodialyse, CEC
V2.5 / PF 18
Curatif par HBPM en pratique
Nb Inj / jour Posologies/j TVP Embolie P Angor Instable IDM sans Q IDM avec Q Oncologie Anti Xa ?
Enoxaparine LOVENOX 2 200 UI/kg X X X X X RH
Nadroparine FRAXIPARINE 2 170 UI/kg X X X RH
Nadroparine FRAXODI 1 171 UI/kg X RH
Dalteparine FRAGMINE 2 1*
200 UI/kg 240 UI/kg
X X X X* RH
Tinzaparine INNOHEP 1 175 UI/kg X X X ** RH
RH : selon risque hémorragique (IR modérée, poids extrême, terrain hémorragique…)
* : 200 UI/kg/j en 1 inj SC/j pendant 2 mois puis 150 UI/kg/j en 1 inj/j qsp 6 mois
** : 175 UI/kg/j en 1 inj SC/j
V2.5 / PF 19
Surveillance biologique
R hémorragique ? Thrombopénie ? HNH Na Curatif TCA H+6, puis à chaque
adaptation, puis tous les jours
Plaquettes : avant puis 2 fois par semaine.
HNF Ca Curatif TCA H+6, puis à chaque adaptation, puis tous les jours
HNF Ca Préventif -- HBPM Curatif Clairance créatinine
Anti-Xa dans les situations à risque
Plaquettes : avant puis 2 fois par semaine.
-Systématique :Chir / Trauma /
Risque
-Non systématique :Autres situations
HBPM Préventif Clairance créatinine
Surveillance biologique
Surveillance biologique
V2.5 / PF 21
Contre-indications
Toutes les héparines
Abord intra-musculaire…
Lésions à risques hémorragique
ATCD de TIH
Troubles de l’hémostase pré-existant…
HBPM
IR sévère (Clairance < 30 ml/min)
Premier trimestre grossesse ?
V2.5 / PF 22
Associations médicamenteuses
Déconseillées
Aspirine aux doses analgésiques et antipyrétiques
AINS
Dextrans
Précautions / Prendre en compte
Aspirine à dose anti-agrégante plaquettaire
AVK
Antiagrégants plaquettaires (Ticlopidine)
Thrombolytiques
V2.5 / PF 23
Optimiser la durée de traitement
Héparinothérapie
Action immédiate
Durée de traitement
FR de thrombopénie
Limiter la durée de traitement
Préventif
Curatif = traitement long
Relais rapide par AVK
Points clés
Médicaments incontournables
Préventif
Curatif
HBPM
Facilité d’utilisation (ambulatoire +++)
SC, nb d’injections
Meilleure tolérance
Hémorragies thrombopénies
Suivi biologique plus simple
Limite = insuffisance rénale
Sujet âgé
V2.5 / PF 25
Les anti-vitamines K
V2.5 / PF 26
Mécanisme d’action
Synthèse hépatique
Facteurs II, VII, IX et X Protéines C et S
Vitamine K oxydée inactive Vitamine K réduiteactive
AVK
Effet anticoagulant
V2.5 / PF 27
Demi-vie biologique des facteurs
Facteur VII 5-6 h
Facteur IX 20 h
Facteur X 40 h
Facteur II 60 h
Effet retardé = 3 à 4 jours
Pharmacocinétique appliquée
½ vie courte ½ vie longue Molécules Acénocoumarol SINTROM Fluindione PREVISCAN
Warfarine COUMADINE
Administration Voie orale
Délai d’action 36 – 72 heures
Demi-vie 5 – 10 h 24 - 45 h
Prises / jour (1 ou) 2 1
Fixation protéines +++
Métabolisme Hépatique
Élimination Rénale / selles
Avantages Réversibilité Stabilité
V2.5 / PF 29
Effet thérapeutique
Diminution du temps de Quick = taux de prothrombine TP (% < 100)
Mesure internationale standardisée
INR
TP patient / TP normal
Enjeu du traitement = équilibre
Effet anticoagulant
Risque hémorragique
Dépend de l’indication
V2.5 / PF 30
Indications thérapeutiques
INR cible
-Prévention primaire des TV en chirurgie à haut risque
-Traitement des TVP et embolies pulmonaires -Prévention des embolies systémiques :
-Prothèse valvulaire tissulaire -Fibrillation auriculaire -IDM
-Cardiopathie valvulaire
2 à 3
-Prothèse valvulaire mécanique -Embolies systémiques récidivantes
3 à 4,5
Traitement au long cours
V2.5 / PF 31
Effet anti-coagulant
INR cible Risque hémorragique
Modéré 2 - 2,5 - 3 1%
Élevé 3 - 3,5 – 4,5 3-4%
Toxique > 5 50%
Instauration du traitement
Dose initiale
« 1 » comprimé le soir
Facilite les ajustements / dosages
Sujet âgé = demi-dose
Après 2-4 prises = INR
Ajustements par ¼ ou de comprimé
INR cible
INR de surveillance
48 h > 7 jours > 15 jours > tous les mois
V2.5 / PF 33
Résistance aux AVK
Résistance clinique
Récidive ou étendue de thrombose malgré une bonne hypocoagulabilité (INR >2-3)
Ex : Cancers, SAPL, …
Résistance biologique
Difficulté d’obtention de l’hypocoagulabilité
nécessitant l’utilisation de fortes posologies d’AVK (INR < 2-3)
Observance
Variabilité individuelle
I médicamenteuses
Apports vit K
V2.5 / PF 34
Résistance aux AVK
Variabilité individuelle ++
Pharmacogénétique
Variantes et polymorphisme
Métabolisme CYP 2C9
Cible VKOR C1
V2.5 / PF 35
Résistance aux AVK
Interactions médicamenteuses ++
Potentialisation d’effet
Fixation aux protéines
AINS, Fibrates
Inhibiteurs enzymatiques
Imidazolés, macrolides, anti-H2,…
?????
Paracétamol, tramadol…
Diminution d’effet
Inducteurs enzymatiques
Rifampicine, carbamazepine, phenobarbital…
Millepertuis
Résistance aux AVK
Apport en vitamine K
Épinards, choux, tomates…
Modification de régime alimentaire
Déficit en vitamine K
Apport alimentaire
Malabsorption
Défaut de synthèse hépatique
V2.5 / PF 37
Contre-indications
Lésions à risque hémorragique
Interventions récentes
Ulcères évolutifs
Voie IM…
Insuffisances rénales ou hépatiques graves
Grossesse
foetotoxicité
V2.5 / PF 38
Neutraliser l’effet des AVK
Dépend du tableau
Surdosage = INR > 5
Asymptomatique / Symptomatique = hémorragie
Chirurgie, acte invasif
Programmé / Non programmé
Mesures / contexte
Supprimer prises + re-contrôle
Vitamine K = effet retardé
Correction immédiate = facteurs de coagulation
PPSB
Plasma Frais Congelé
Pour certains actes chirurgicaux = relais héparine
V2.5 / PF 39
Recommandations HAS 2008
Surdosage asymptomatique
INR < 6 : saut une prise
INR entre 6 & 10 : arrêt ou saut
+ vitamine K per os = 1 à 2 mg
INR > 10 : idem
+ vitamine K per os = 5 mg
Hémorragie non grave
Cf ci-dessus
Recommandations HAS 2008
Hémorragie grave
Prise en charge hospitalière
Arrêt AVK
Concentré Complexe Prothrombinique ou PPSB
Médicaments dérivé du sang = 4 facteurs
Dose selon INR
Vitamine K : 10 mg per os ou IV
V2.5 / PF 41
Recommandations HAS 2008
AVK et chirurgie
Quelques gestes autorisés
La majorité = proscrit
Arrêt de l’AVK
Ou antagonisation si urgence
Relais temporaire par héparine
Dose curative
Puis relais à distance par AVK
V2.5 / PF 42
Vers de nouvelles
approches thérapeutiques
V2.5 / PF 43
Nouvelles approches…
Pourquoi de nouveaux médicaments ?
Meilleure efficacité
Sécurité d’emploi
Modalités d’utilisation
Administration
Surveillance
V2.5 / PF 45
HNF/HBPM/AVK =
Injections (HNF/HBPM)
Marges thérapeutiques étroites
Surveillances biologiques
Plaquettes / INR
Candidats révolutionnaires ?
Inhibiteurs directs de la thrombine (IIa)
Inhibiteurs directs Xa
Car évolutions nécessaires…
Car évolutions nécessaires…
V2.5 / PF 46
Activité anti-Xa > HBPM
Faible liaison au F4 plaquettaire
Intérêt historique dans les TIH
N’a pas modifié les stratégies globales
Hors contexte TIH
Danaparoïd ORGARAN ®
Inhibiteurs directs du Xa : hier…
V2.5 / PF 47
AVANTAGES Pas risque TIH
Origine synthétique Risque hémorragique --- ??
INCONVENIENTS Inj uniquement Absence antidote Élimination rénale
Argatroban ARGANOVA ®
Inhibiteurs directs de la thrombine : aujourd’hui…
Inhibiteurs directs de la thrombine : aujourd’hui…
Positionnement
Inj.
Limité TIH II
Réservé patients allergie croisée Héparine/Danaparoïde
Pentasaccharide = concept ancien
Activité sélective anti-Xa
Aucune liaison au F4 plaquettaire
En prophylaxie
Chirurgies à risque (orthopédie, abdominale)
Situations médecine à risque
2,5 mg SC / jour
Bilan global des études
Moins événements phlébographiques / HBPM
Pas de différence en terme clinique…
Risque hémorragique ≥ HBPM
Fondaparinux ARIXTRA ®
Inhibiteurs directs du Xa : aujourd’hui…
V2.5 / PF 49
En curatif
TVP et embolie pulmonaire
Selon poids : 5 / 7,5 ou 10 mg SC / jour
Bilan des études
Efficacité = HBPM
Risque hémorragique = HBPM
Concurrent direct des HBPM
Sans risque TIH
Sans surveillance
Inhibiteurs directs du Xa : aujourd’hui…
Inhibiteurs directs du Xa : aujourd’hui…
V2.5 / PF 50
NACO / AOD
V2.5 / PF 51
NACO / AOD : Indications NACO / AOD : Indications
Indications
& Posologies Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Orthopédie AMM 2008H+4 220 mgx1 /j
si ClC 30-50 ml/min si > 75 ans si < 50 kg 150 mgx1 /j
AMM 2009
H+6 10 mgx1 /j
AMM 2012
H+12 2,5 mgx2 /j
TVP/EP + proph.2aire
AMM 2015
150 mgx2 /j *en relais 5j parletéral
si ClC 30-50 ml/min si > 80 ans 110 mgx2 /j
AMM 2012
15 mgx2 /j
pdt 3 semaines puis
20 mg/j
si ClC 30-50 ml/min 15 mgx1 /j
AMM 2015
10 mgx2 /j
pdt 1 semaines puis
5 mgx2 /j
si ClC 15-30 ml/min Avec précautions
FA non valvulaire
AMM 2012
150 mgx2 /j
si ClC 30-50 ml/min si > 80 ans 110 mgx2 /j
AMM 2012
20 mgx1 /j
si ClC 30-50 ml/min 15 mgx1 /j
AMM 2013
5 mgx2 /j
si ClC < 50 ml/min + > 80 ans ou< 60 kg 2,5 mgx2 /j
AVANTAGES Per os
Pas risque TIH
Pas de suivi biologique INR
Pas de baisse du risque hémorragique ?
INCONVENIENTS Per os délicat en post-intervention Élimination rénale
Absence antidote (sauf dabigatran) Pas plus efficaces que HBPM
NACO / AOD : Révolution ? NACO / AOD : Révolution ?
Cout Journalier de traitement (Euros)
PREVISCAN ® 0,130
LOVENOX 4000 ® 7,32
PRADAXA 110 ® 5,60
XARELTO 10 ® 6,32
Dabigatran PRADAXA ® // Rivaroxaban XARELTO ® // Apixaban ELIQUIS ®
V2.5 / PF 53
NACO / AOD : Aujourd’hui
Chirurgie orthopédique (PHT/PTG)
TVP / ACFA / AVC
Pas de surveillance biologique INR
Pas d’antidote (sauf dabigatran)
Imed CYP / GlycoP
CI dans IR sévère
Comparaisons versus HBPM/AVK
Efficacité ≥
Tolérance =
V2.5 / PF 54
NACO / AOD :
Positionnement Sociétés Savantes & ANSM
SFAR 2012 (TVP/EP)
Héparine = référence
Alternative = fondaparinux (mais + saignements)
AVK = référence
Alternative = …xaban/…gatran si AVK difficile à équilibrer
ESC 2012 (ACFA)
Risque faible
Aspirine
Risque élevé
NACO/AOD en première intention
ANSM 2014
Pas plus efficaces
Pas moins de risques
V2.5 / PF 55
Stratégie de Prévention des MTEV
Principes généraux
Évaluation du risque
Patient
Intervention ou situation
Chirurgie risque élevé : orthopédie ++
Affection médicale + hospitalisation
Place de la contention
Thérapeutique
HBPM (alternative fondaparinux… Place des inhibiteurs directs ?)
Posologie / risque
Durée
Minimale
Mobilisation
Jusqu’à 6 semaines
I Rénale : place de l’héparine calcique
V2.5 / PF 57
Traitement de la METV
V2.5 / PF 58
Principes généraux
Objectifs
Symptômes
Risque embolisation
Risque récidive
Mesures non pharmacologiques
Immobilisation (24h), puis mobilisation
Contention (bande, puis bas)
Thérapeutique
Effet immédiat
Traitement prolongé / risque récidive
Parfois s’abstenir… TVP distales limitées au mollet
V2.5 / PF 59
Relais héparine - AVK
Héparine
Instauration AVK Recherche INR cible ADAPTATION TOUTES LES 48h
STOP
INR Le matin
J2 J4 J6 « J8 »
Poursuite AVK Surveillance INR
1 prise / jour Le soir
INR Le matin
INR Le matin
INR cible Le matin
INR cible Le matin
INR cible Le matin a minima
mensuel
Quelle durée des AVK ?
Repose sur balance des risques
Récidive
Hémorragique
Dépend
Du terrain, de la cause
Du risque individuel de récidive
En pratique
Avant minimum 6 mois…
Aujourd’hui 3 mois = aussi efficace et moins EI ?
Parfois à vie
V2.5 / PF 61
Bon usage AVK
Recos ANSM 07/2012
Entretiens Pharmaceutiques
V2.5 / PF 62
Conclusion
V2.5 / PF 63
Conclusion
Depuis des décennies
Héparines
AVK
Place « immuable »
Effet immédiat / retardé
Traitements courts / longs
Risque iatrogène récurrent
Et demain…
Entretiens pharmaceutiques ++
Faux espoirs ?
Modification profonde des approches actuelles ?