Maladie Thrombo-embolique Stratégies préventives et curatives

V2.5 / PF 1

Maladie Thrombo-embolique Stratégies préventives

et curatives

P. Fagnoni 2017-2018

V2.5 / PF 2

Introduction

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Hémostase : Chronologie

Effraction vasculaire

Coagulation Fibrinolyse

Hémostase primaire

Thrombus plaquettaire

Fibrine Polymère

Caillot fibrino plaquettaire

Caillot lysé

Temps

5 minutes

10 minutes

48 heures

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Réponse de l’organisme

En cascade

Régulée, équilibrée

Facteurs –

Déséquilibres : pathologies Cibles thérapeutiques

Mécanismes d’action Délais, durée

Indications

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En résumé…

AT UFH ORAL

DIRECT PARENTERAL

INDIRECT

Xa

IIa TF/VIIa

X IX

VIIIa IXa Va

II

Fibrin Fibrinogen

Rivaroxaban Apixaban

Edoxaban AT LMWH

Fondaparinux AT

Adapted from: 1. Weitz et al, 2005 and 2. Weitz et al, 2008; 3. Ansell et al, 2008.

Dabigatran

AVK

inhibent la synthèse hépatique II / VII / IX / X

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Les héparines & dérivés

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Points clés

Historique

Héparine non fractionnée ou standard

Sodique Calcique

Héparines de bas poids moléculaire

Relation structure – activité +++

Taille des chaînes polysaccharidiques

Conséquences

Mécanisme d’action Effets indésirables Administration

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Mécanisme d’action

AT III endogène = régulation de la coagulation

Xa et IIa

Héparines = catalysent par liaison les activités physiologiques de l’AT III

Activité « antithrombotique » anti-Xa constante

Structure minimale = pentasaccharide

Activité « anticoagulante » anti-IIa

Dépend de la taille des chaînes Risque hémorragique

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Deux entités thérapeutiques

HNF HBPM

Rapport anti-Xa / anti-IIa 1 2-4

Efficacité conservée Moindre risque hémorragique

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Pharmacocinétique appliquée

HNF HBPM

sodique calcique

Absorption digestive = 0 Administration parentérale

Voie d’administration IV SC SC (IV)

∆interindividuelle ++ ++ +/-

Délai action Immédiat 1h 1h

Durée d’action 4h 12h 24h

Administration Bolus + PSE 3 ou 2 / jour 1 / jour P 1 ou 2 / jour C

Élimination rénale active ? NON NON OUI

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Positionnement thérapeutique

Prévention maladie thrombo-embolique

Chirurgie – médecine / niveaux de risque HBPM versus HNF

Efficacité équivalente Maniabilité et sécurité >

Traitement curatif

Différentes indications

TVP

Embolie pulmonaire

Syndrome coronariens (angor instable, IDM…)

Place des HBPM

1 ou 2 injections / jour

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Risque hémorragique

Dépend de la dose

Curatif >> préventif

HNF >> HBPM

Insuffisance Rénale (sujet âgé ++)

HBPM = pb

Surveillance biologique en curatif

HNF = rapprochée +++ : TCA

HBPM = uniquement situations à R : activité anti-Xa

Antidote = protamine

Effet sur HNF > HBPM

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Thrombopénies induites par l’héparine TIH

Précoces < 5 jours

Modérées (> 100 000), transitoires Bénignes

Tardives > 6 jours

Mécanisme immun : Ac F4 plaquettaire Profondes (< 50 000)

Risque thrombotique x 30 Test agrégation plaquettaire Risque HNF >> HBPM

Surveillance obligatoire

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Stopper l’héparine dès suspicion Réduire le risque thrombotique Médicaments utilisables

Inhibiteurs directs thrombine

Dérivés hirudine NSFP Nouveaux ?

Héparinoïdes (danaparoïd)

Pas (peu) de réaction croisée

Thrombopénies induites par l’héparine TIH Thrombopénies induites par l’héparine TIH

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Autres effets indésirables

Ostéoporose au long cours

Hématomes au point d’injection

Rares érythèmes

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Les HNF en pratique

Indications Adm Nb inj / jour

Posologies Adaptation

Héparine sodique Curatif

Bolus + PSE

- Bolus 50 UI/kg puis 500 UI/kg/j

TCA (1,5 – 2,5 N)

Héparine calcique CALCIPARINE

Préventif SC* 3 ou 2 150 UI/kg/j -

Curatif SC* 3 ou 2 DI 250 UI/kg Puis 500 UI/kg/j

TCA (1,5 – 2,5 N)

* Au niveau de la ceinture abdominale

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Prévention par HBPM en pratique

Nb inj/j Posologies Enoxaparine LOVENOX 1 Chir R élevé 4000 UI/J

Chir R faible 2000 UI/j Médecine 4000 UI/j Hémodialyse, CEC

Nadroparine FRAXIPARINE 1 Chir R élevé 2850 UI/J Chir R faible 38 UI/kg/j Hémodialyse, CEC

Dalteparine FRAGMINE 1 Chir R élevé 5000 UI/J Chir R faible 2500 UI/j Médecine 4000 UI/j Hémodialyse, CEC

Tinzaparine INNOHEP 1 Chir R élevé 3500 UI/J Chir R faible 2500 UI/j Hémodialyse, CEC

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Curatif par HBPM en pratique

Nb Inj / jour Posologies/j TVP Embolie P Angor Instable IDM sans Q IDM avec Q Oncologie Anti Xa ?

Enoxaparine LOVENOX 2 200 UI/kg X X X X X RH

Nadroparine FRAXIPARINE 2 170 UI/kg X X X RH

Nadroparine FRAXODI 1 171 UI/kg X RH

Dalteparine FRAGMINE 2 1*

200 UI/kg 240 UI/kg

X X X X* RH

Tinzaparine INNOHEP 1 175 UI/kg X X X ** RH

RH : selon risque hémorragique (IR modérée, poids extrême, terrain hémorragique…)

* : 200 UI/kg/j en 1 inj SC/j pendant 2 mois puis 150 UI/kg/j en 1 inj/j qsp 6 mois

** : 175 UI/kg/j en 1 inj SC/j

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Surveillance biologique

R hémorragique ? Thrombopénie ?

HNH Na Curatif TCA H+6, puis à chaque adaptation, puis tous les jours

Plaquettes : avant puis 2 fois par semaine.

HNF Ca Curatif TCA H+6, puis à chaque adaptation, puis tous les jours

HNF Ca Préventif ^-- HBPM Curatif Clairance créatinine

Anti-Xa dans les situations à risque

Plaquettes : avant puis 2 fois par semaine.

-Systématique : Chir / Trauma / Risque

-Non systématique : Autres situations

HBPM Préventif Clairance créatinine

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Surveillance biologique

Surveillance biologique

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Contre-indications

Toutes les héparines

Lésions à risques hémorragique ATCD de TIH

Troubles de l’hémostase pré-existant…

HBPM

IR sévère (Clairance < 30 ml/min) Premier trimestre grossesse ?

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Associations médicamenteuses

Déconseillées

Aspirine aux doses analgésiques et antipyrétiques AINS

Dextrans

Précautions / Prendre en compte

Aspirine à dose anti-agrégante plaquettaire AVK

Antiagrégants plaquettaires (Ticlopidine) Thrombolytiques

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Optimiser la durée de traitement

Héparinothérapie

Durée de traitement

FR de thrombopénie

Limiter la durée de traitement

Curatif = traitement long

Relais rapide par AVK

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Points clés

Médicaments incontournables

Préventif Curatif

HBPM

Facilité d’utilisation (ambulatoire +++)

SC, nb d’injections

Meilleure tolérance

Hémorragies thrombopénies

Suivi biologique plus simple

Limite = insuffisance rénale

Sujet âgé

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Les anti-vitamines K

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Mécanisme d’action

Synthèse hépatique

Facteurs II, VII, IX et X Protéines C et S

Vitamine K oxydée inactive

Vitamine K réduiteactive AVK

Effet anticoagulant

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Demi-vie biologique des facteurs

Facteur VII 5-6 h

Facteur IX 20 h

Facteur X 40 h

Facteur II 60 h

Effet retardé = 3 à 4 jours

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Pharmacocinétique appliquée

½ vie courte ½ vie longue Molécules Acénocoumarol SINTROM Fluindione PREVISCAN

Warfarine COUMADINE

Administration Voie orale

Délai d’action 36 – 72 heures

Demi-vie 5 – 10 h 24 - 45 h

Prises / jour (1 ou) 2 1

Fixation protéines +++

Métabolisme Hépatique

Élimination Rénale / selles

Avantages Réversibilité Stabilité

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Effet thérapeutique

Diminution du temps de Quick = taux de prothrombine TP (% < 100)

Mesure internationale standardisée

TP patient / TP normal

Enjeu du traitement = équilibre

Risque hémorragique Dépend de l’indication

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Indications thérapeutiques

INR cible

-Prévention primaire des TV en chirurgie à haut risque

-Traitement des TVP et embolies pulmonaires -Prévention des embolies systémiques :

-Prothèse valvulaire tissulaire -Fibrillation auriculaire -IDM

-Cardiopathie valvulaire

2 à 3

-Prothèse valvulaire mécanique -Embolies systémiques récidivantes

3 à 4,5

Traitement au long cours

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Effet anti-coagulant

INR cible Risque hémorragique

Modéré 2 - 2,5 - 3 1%

Élevé 3 - 3,5 – 4,5 3-4%

Toxique > 5 50%

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Instauration du traitement

Dose initiale

« 1 » comprimé le soir

Facilite les ajustements / dosages

Sujet âgé = demi-dose

Après 2-4 prises = INR

Ajustements par ¼ ou de comprimé INR cible

INR de surveillance

48 h > 7 jours > 15 jours > tous les mois

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Résistance aux AVK

Résistance clinique

Récidive ou étendue de thrombose malgré une bonne hypocoagulabilité (INR >2-3)

Ex : Cancers, SAPL, …

Résistance biologique

Difficulté d’obtention de l’hypocoagulabilité

nécessitant l’utilisation de fortes posologies d’AVK (INR < 2-3)

Observance

Variabilité individuelle I médicamenteuses Apports vit K

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Résistance aux AVK

Variabilité individuelle ++

Pharmacogénétique

Variantes et polymorphisme Métabolisme CYP 2C9 Cible VKOR C1

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Résistance aux AVK

Interactions médicamenteuses ++

Potentialisation d’effet

Fixation aux protéines AINS, Fibrates

Inhibiteurs enzymatiques

Imidazolés, macrolides, anti-H2,…

?????

Paracétamol, tramadol…

Diminution d’effet

Inducteurs enzymatiques

Rifampicine, carbamazepine, phenobarbital…

Millepertuis

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Résistance aux AVK

Apport en vitamine K

Épinards, choux, tomates…

Modification de régime alimentaire

Déficit en vitamine K

Défaut de synthèse hépatique

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Contre-indications

Lésions à risque hémorragique Interventions récentes

Ulcères évolutifs Voie IM…

Insuffisances rénales ou hépatiques graves Grossesse

foetotoxicité

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Neutraliser l’effet des AVK

Dépend du tableau

Surdosage = INR > 5

Asymptomatique / Symptomatique = hémorragie

Chirurgie, acte invasif

Programmé / Non programmé

Mesures / contexte

Supprimer prises + re-contrôle Vitamine K = effet retardé

Correction immédiate = facteurs de coagulation

PPSB

Plasma Frais Congelé

Pour certains actes chirurgicaux = relais héparine

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Recommandations HAS 2008

Surdosage asymptomatique

+ vitamine K per os = 1 à 2 mg

INR > 10 : idem

+ vitamine K per os = 5 mg

Hémorragie non grave

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Recommandations HAS 2008

Hémorragie grave

Prise en charge hospitalière Arrêt AVK

Concentré Complexe Prothrombinique ou PPSB

Médicaments dérivé du sang = 4 facteurs Dose selon INR

Vitamine K : 10 mg per os ou IV

V2.5 / PF 41

Recommandations HAS 2008

AVK et chirurgie

Quelques gestes autorisés La majorité = proscrit

Arrêt de l’AVK

Ou antagonisation si urgence

Relais temporaire par héparine

Dose curative

Puis relais à distance par AVK

V2.5 / PF 42

Vers de nouvelles

approches thérapeutiques

V2.5 / PF 43

Nouvelles approches…

V2.5 / PF 44

Pourquoi de nouveaux médicaments ?

Meilleure efficacité Sécurité d’emploi Modalités d’utilisation

Administration Surveillance

V2.5 / PF 45

HNF/HBPM/AVK =

Marges thérapeutiques étroites Surveillances biologiques

Plaquettes / INR

Candidats révolutionnaires ?

Inhibiteurs directs de la thrombine (IIa) Inhibiteurs directs Xa

Car évolutions nécessaires…

Car évolutions nécessaires…

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Activité anti-Xa > HBPM

Faible liaison au F4 plaquettaire

N’a pas modifié les stratégies globales

Danaparoïd ORGARAN ®

Inhibiteurs directs du Xa : hier…

V2.5 / PF 47

AVANTAGES Pas risque TIH

Origine synthétique Risque hémorragique --- ??

INCONVENIENTS Inj uniquement Absence antidote Élimination rénale

Argatroban ARGANOVA ®

Inhibiteurs directs de la thrombine : aujourd’hui…

Inhibiteurs directs de la thrombine : aujourd’hui…

Positionnement

Limité TIH II

Réservé patients allergie croisée Héparine/Danaparoïde

V2.5 / PF 48

Pentasaccharide = concept ancien

Activité sélective anti-Xa

Aucune liaison au F4 plaquettaire

En prophylaxie

Chirurgies à risque (orthopédie, abdominale) Situations médecine à risque

2,5 mg SC / jour

Bilan global des études

Moins événements phlébographiques / HBPM Pas de différence en terme clinique…

Risque hémorragique ≥ HBPM

Fondaparinux ARIXTRA ®

Inhibiteurs directs du Xa : aujourd’hui…

V2.5 / PF 49

En curatif

TVP et embolie pulmonaire

Selon poids : 5 / 7,5 ou 10 mg SC / jour Bilan des études

Efficacité = HBPM

Risque hémorragique = HBPM

Concurrent direct des HBPM

Sans surveillance

Inhibiteurs directs du Xa : aujourd’hui…

Inhibiteurs directs du Xa : aujourd’hui…

V2.5 / PF 50

NACO / AOD

V2.5 / PF 51

NACO / AOD : Indications NACO / AOD : Indications

Indications

& Posologies Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Orthopédie ^{AMM 2008}H+4 220 mgx1 /j

si ClC 30-50 ml/min si > 75 ans si < 50 kg 150 mgx1 /j

AMM 2009

H+6 10 mgx1 /j

AMM 2012

H+12 2,5 mgx2 /j

TVP/EP + proph.2^aire

AMM 2015

150 mgx2 /j *en relais 5j parletéral

si ClC 30-50 ml/min si > 80 ans 110 mgx2 /j

AMM 2012

15 mgx2 /j

pdt 3 semaines puis

20 mg/j

si ClC 30-50 ml/min 15 mgx1 /j

AMM 2015

10 mgx2 /j

pdt 1 semaines puis

5 mgx2 /j

si ClC 15-30 ml/min Avec précautions

FA non valvulaire

AMM 2012

150 mgx2 /j

si ClC 30-50 ml/min si > 80 ans 110 mgx2 /j

AMM 2012

20 mgx1 /j

si ClC 30-50 ml/min 15 mgx1 /j

AMM 2013

5 mgx2 /j

si ClC < 50 ml/min + > 80 ans ou< 60 kg 2,5 mgx2 /j

V2.5 / PF 52

AVANTAGES Per os

Pas risque TIH

Pas de suivi biologique INR

Pas de baisse du risque hémorragique ?

INCONVENIENTS Per os délicat en post-intervention Élimination rénale

Absence antidote

Pas plus efficaces que HBPM

NACO / AOD : Révolution ? NACO / AOD : Révolution ?

Cout Journalier de traitement (Euros)

PREVISCAN ® 0,130

LOVENOX 4000 ® 7,32

PRADAXA 110 ® 5,60

XARELTO 10 ® 6,32

Dabigatran PRADAXA ® // Rivaroxaban XARELTO ® // Apixaban ELIQUIS ®

V2.5 / PF 53

NACO / AOD : Aujourd’hui

Chirurgie orthopédique (PHT/PTG) TVP / ACFA / AVC

Pas de surveillance biologique INR Pas d’antidote

Imed CYP / GlycoP CI dans IR sévère

Comparaisons versus HBPM/AVK

Tolérance =

V2.5 / PF 54

NACO / AOD :

Positionnement Sociétés Savantes & ANSM

SFAR 2012 (TVP/EP)

Héparine = référence

Alternative = fondaparinux (mais + saignements)

AVK = référence

Alternative = …xaban/…gatran si AVK difficile à équilibrer

ESC 2012 (ACFA)

Risque faible

Aspirine

Risque élevé

NACO/AOD en première intention ?

ANSM 2014

Pas plus efficaces Pas moins de risques

V2.5 / PF 55

Stratégie de Prévention des MTEV

V2.5 / PF 56

Principes généraux

Évaluation du risque

Patient

Intervention ou situation

Chirurgie risque élevé : orthopédie ++

Affection médicale + hospitalisation

Place de la contention Thérapeutique

HBPM (alternative fondaparinux… Place des inhibiteurs directs ?) Posologie / risque

Durée Minimale Mobilisation

Jusqu’à 6 semaines

I Rénale : place de l’héparine calcique

V2.5 / PF 57

Traitement de la METV

V2.5 / PF 58

Principes généraux

Objectifs

Risque embolisation Risque récidive

Mesures non pharmacologiques

Thérapeutique

Traitement prolongé / risque récidive

V2.5 / PF 59

Relais héparine - AVK

Héparine

Instauration AVK Recherche INR cible ADAPTATION TOUTES LES 48h

STOP

INR Le matin

J2 J4 J6 « J8 »

Poursuite AVK Surveillance INR

1 prise / jour Le soir

INR Le matin

INR Le matin

INR cible Le matin

INR cible Le matin

INR cible Le matin a minima

mensuel

V2.5 / PF 60

Quelle durée des AVK ?

Repose sur balance des risques

Hémorragique

Dépend

Du terrain, de la cause

Du risque individuel de récidive En pratique

Avant minimum 6 mois…

Aujourd’hui 3 mois = aussi efficace et moins EI ?

Parfois à vie

V2.5 / PF 61

Bon usage AVK

Recos ANSM 07/2012

Entretiens Pharmaceutiques

V2.5 / PF 62

Conclusion

V2.5 / PF 63

Conclusion

Depuis des décennies

Héparines AVK

Place « immuable »

Effet immédiat / retardé Traitements courts / longs

Risque iatrogène récurrent Et demain…

Entretiens pharmaceutiques ++

Faux espoirs ?

Modification profonde des approches actuelles ?