Les intoxications aiguës à la chloroquine : aspects cliniques et analytiques

Annales deToxicologieAnalytique, vol. XVTI, n°2,2005

Les intoxications aiguës à la chloroquine ^:

aspects cliniques et analytiques

Acute chloroquine poisoning ^: clinical and analytical ^aspects

Aurélie SERVONNET*, Hervé DELACOUR, Hélène THEFENNE, Véronique GARDET

Fédérationde

Biologie

Clinique, Hôpitald'InstructiondesArméesRobertPICQUE, 331, RoutedeToulouse - 33140

VILLENAVE D'ORNON

*Auteur

àquiadresserlacorrespondance : Aurélie SERVONNET, Fédérationde

Biologie

Clinique,Hôpital

d'Instruction

desArmées RobertPICQUE, 331,RoutedeToulouse - 33140

VILLENAVE D'ORNON

Tel ^: 05 56 8473 02-Fax ^: 05 56 8474 95 -E-mail ^: a_servonnet@yahoo.fr (Reçu le 23décembre2004 ; accepté aprèsmodifications le 16mars2005)

RESUME

Molécule à index thérapeutique étroit, la chloroquine est Vantimalariqueleplusutilisédansle monde.Elleestàl'ori¬

gined'intoxicationsaiguësgraves rencontréesdans les zones impaludées et plus rarement en Europe. Leur sévérité est essentiellementliée auxtroublescardiovasculaires provoqués parsonaction quinidine-like.Letraitement thérapeutiquefait appelprincipalementau diazepam,àl'adrénalineetàlaven¬

tilation artificielle. Leprotocole de traitement spécifique ne doitêtre appliquédanssonintégralité qu'en casd'intoxica¬

tions graves et non systématiquement. Son efficacité sera augmentéeencas depriseenchargepré-hospitalièrepréco¬

ce. Lagravitédes intoxicationsest évaluéeàl'aidede diffé¬

rents paramètres cliniques (pression artérielle systolique, troubles du rythme), biologiques (hypokaliémie) et toxicolo¬

giques(chloroquinémie). Leslaboratoireshospitalierspossè¬

dent donc un rôlefondamentalenaffirmantle diagnosticet en évaluantla gravitéde l'intoxicationparle dosage de la chloroquine, réalisé préférentiellement sur sang total. Les techniquesanalytiques utilisées sont essentiellement spectro- scopiques(UV)ouchromatographiques (C.L.H.P. ouC.P.G.).

Malheureusement, cesdernières,méthodes deréférencepour les analyses médico-légales, sont difficilement adaptées à l'urgence du

fait

deleur délaiderenduderésultat.

MOTS-CLÉS

Chloroquine, intoxication, toxicologieanalytique, protocole thérapeutique.

SUMMARY

Chloroquineis the mainlyand mostfrequently drugused as antimalaric in the world, inspite ofthe extensionofresis¬

tance phenomena.Dueto thenarrowmarginbetween thera¬

peutic andtoxic dose,fatal chloroquinepoisoning come to noticefromtime totimeinAfricaandmoreexceptionally in Europe. Acute intoxication is responsible ofgrave cardio¬

vascular disturbances, which may be rapidly life threate¬

ning. Cardiovasculartoxicity islinkedto apotentmembra¬

ne-stabilising effect provoked by its quinidine-like action.

Treatment is based on diazepam, adrenalin, and assisted ventilation.Itseffectiveness

will

beincreasedincase

of

pre¬

mature coverage. Seriousness

of

poisoning is estimated by means

of

various clinical (systolic bloodpressure, rhythm disorders), biological (hypokalemia) and toxicological (chloroquinaemia) parameters. Thus, hospital laboratories possess afundamental role by asserting diagnosis and by estimatingpoisoning's gravit)' by chloroquine'sdetermina¬

tionpreferentiallyinwhole blood.Analyticaltechniquesare essentially spectrophometric (UV) or chromatographic (HPLCorGPC). Unfortunately, chromatographic methods are adaptedwith difficulty to the urgency because

of

their delayofresult'sdepiction,

KEY-WORDS

Chloroquine, poisoning, analytical toxicology, therapeutic protocol.

87 Annales deToxicologieAnalytique, vol. XVTI, n°2,2005

Les intoxications aiguës à la chloroquine ^:

aspects cliniques et analytiques

Acute chloroquine poisoning ^: clinical and analytical ^aspects

Aurélie SERVONNET*, Hervé DELACOUR, Hélène THEFENNE, Véronique GARDET

Fédérationde

Biologie

Clinique, Hôpitald'InstructiondesArméesRobertPICQUE, 331, RoutedeToulouse - 33140

VILLENAVE D'ORNON

*Auteur

àquiadresserlacorrespondance : Aurélie SERVONNET, Fédérationde

Biologie

Clinique,Hôpital

d'Instruction

desArmées RobertPICQUE, 331,RoutedeToulouse - 33140

VILLENAVE D'ORNON

Tel ^: 05 56 8473 02-Fax ^: 05 56 8474 95 -E-mail ^: a_servonnet@yahoo.fr (Reçu le 23décembre2004 ; accepté aprèsmodifications le 16mars2005)

RESUME

Molécule à index thérapeutique étroit, la chloroquine est Vantimalariqueleplusutilisédansle monde.Elleestàl'ori¬

gined'intoxicationsaiguësgraves rencontréesdans les zones impaludées et plus rarement en Europe. Leur sévérité est essentiellementliée auxtroublescardiovasculaires provoqués parsonaction quinidine-like.Letraitement thérapeutiquefait appelprincipalementau diazepam,àl'adrénalineetàlaven¬

tilation artificielle. Leprotocole de traitement spécifique ne doitêtre appliquédanssonintégralité qu'en casd'intoxica¬

tions graves et non systématiquement. Son efficacité sera augmentéeencas depriseenchargepré-hospitalièrepréco¬

ce. Lagravitédes intoxicationsest évaluéeàl'aidede diffé¬

rents paramètres cliniques (pression artérielle systolique, troubles du rythme), biologiques (hypokaliémie) et toxicolo¬

giques(chloroquinémie). Leslaboratoireshospitalierspossè¬

dent donc un rôlefondamentalenaffirmantle diagnosticet en évaluantla gravitéde l'intoxicationparle dosage de la chloroquine, réalisé préférentiellement sur sang total. Les techniquesanalytiques utilisées sont essentiellement spectro- scopiques(UV)ouchromatographiques (C.L.H.P. ouC.P.G.).

Malheureusement, cesdernières,méthodes deréférencepour les analyses médico-légales, sont difficilement adaptées à l'urgence du

fait

deleur délaiderenduderésultat.

MOTS-CLÉS

Chloroquine, intoxication, toxicologieanalytique, protocole thérapeutique.

SUMMARY

Chloroquineis the mainlyand mostfrequently drugused as antimalaric in the world, inspite ofthe extensionofresis¬

tance phenomena.Dueto thenarrowmarginbetween thera¬

peutic andtoxic dose,fatal chloroquinepoisoning come to noticefromtime totimeinAfricaandmoreexceptionally in Europe. Acute intoxication is responsible ofgrave cardio¬

vascular disturbances, which may be rapidly life threate¬

ning. Cardiovasculartoxicity islinkedto apotentmembra¬

ne-stabilising effect provoked by its quinidine-like action.

Treatment is based on diazepam, adrenalin, and assisted ventilation.Itseffectiveness

will

beincreasedincase

of

pre¬

mature coverage. Seriousness

of

poisoning is estimated by means

of

various clinical (systolic bloodpressure, rhythm disorders), biological (hypokalemia) and toxicological (chloroquinaemia) parameters. Thus, hospital laboratories possess afundamental role by asserting diagnosis and by estimatingpoisoning's gravit)' by chloroquine'sdetermina¬

tionpreferentiallyinwhole blood.Analyticaltechniquesare essentially spectrophometric (UV) or chromatographic (HPLCorGPC). Unfortunately, chromatographic methods are adaptedwith difficulty to the urgency because

of

their delayofresult'sdepiction,

KEY-WORDS

Chloroquine, poisoning, analytical toxicology, therapeutic protocol.

87

Article available at http://www.ata-journal.org or http://dx.doi.org/10.1051/ata:2005025

AnnalesdeToxicologie Analytique, vol.

XVII,

n°2, 2005

Introduction

La

chloroquine (7-chloro-4-[[4-(diethylamino)-l-

méthylbutyl] amino] quinoléine)estuneamino-4-quino- léine de synthèse découverte en 1934 par des cher¬

cheurs allemands. Indiquée dansla chimioprophylaxie et dans letraitement

curatif

dupaludisme,elleestéga¬

lement prescrite en rhumatologie et en dermatologie pourtraiterlapolyarthriterhumatoïdeetcertainslupus (1-2). En France,elleestretrouvéeauseindeplusieurs spécialités pharmaceutiques seule ou associée au pro- guanil (tableau

I).

Ses effets indésirables sont rares dans le cadre d'une chimioprophylaxie (risque estimé inférieur à 1/100 000) et apparaissent principalement

en cas de traitements prolongés (3).

A

l'inverse, les intoxications aiguës,par surdosageou lorsde tentative d'autolyse, sont marquéesparlasurvenued'unesymp- tomatologie grave potentiellement fatale. Si elles sont relativement fréquentes dans la zone d'endémie palustre (4-5), elles sont devenues rares voire excep¬

tionnelles en Europe (6-11). Cependant, au milieu des années80, uneaugmentationde l'incidencedesintoxi¬

cations aiguësaétéobservéeen métropole. Elle faisait suiteàlapublication

d'un

ouvrage, heureusementrapi¬

dement

interdit

àlavente, mentionnant la chloroquine commemédicamentà

utiliser

encasdetentativedesui¬

cide (12).

La parution d'un livre similaire

en Allemagne

fut

accompagnée également de passages à

l'acte (13). De plus, la chloroquine est très fréquem¬

ment retrouvée dans les «armoires à pharmacie» des

familles ayant séjournées dans une zone impaludée.

Dans cette revue, après quelques rappels sur la phar- macocinétique, nous développerons les aspects cli¬

niques etanalytiquesdes intoxicationsaiguësàlachlo¬

roquine.

Rappels sur la pharmacoci- nétique

Après uneprise orale à dose thérapeutique, la chloro¬

quine est absorbée au niveau du grêle proximal de façonrapide etpratiquementcomplète (biodisponibili¬

téévaluéeentre78 %et 89 % selonlesétudes). Lepic de concentration plasmatique est atteint en moyenne entre 1 H 30 et 3

H

00 après la prise (3). Lors d'une intoxication, l'ingestion massivediminue l'évacuation gastriqueetlamobilité digestiveetaugmente lessécré¬

tions acides, ce qui est à

l'origine d'un

ralentissement de l'absorption.

Il

n'est pas rare, dès lors, d'observer uneaugmentation dela concentration plasmatique

jus-

qu'à10heures aprèsl'ingestion.De même, desquanti¬

tésimportantes dechloroquinepeuvent être retrouvées dans leliquide gastrique

jusqu'à

plusieursjours après

l'intoxication

en l'absence de traitement évacuateur (14).

La chloroquinepossède un volumede distributiontrès élevé, autour de 200 L.kg"1 en tenant compte de la concentration dans le sang total et entre 200 et 800 L.kg"1 en se référant aux concentrations plasmatiques.

Cecis'explique parsafortefixation protéique (environ 60 %) et tissulaire

(c

moelle osseuse, rate, leuco¬

cytes). Lysosomotrope, elle pénètre dans les erythro¬

cytespouratteindredes concentrations 3 à 6 fois supé¬

rieuresàcelles retrouvées dansleplasma(3).

Le métabolisme hépatique par déalkylation conduit principalement à trois metabolites pharmacologique- ment actifs: la déséthylchloroquine, la bi-déséthylchlo- roquine et la 7-chloro-4-aminoquinoléine (figure 1).

70%dela chloroquineestéliminéesousformeinchan¬

gée auniveauurinaireavecunedemi-vie

d'élimination

situéeentre20 et60jours.

L'élimination

urinairerepré¬

sente 10 % deladoseingéréeen48 heures et 30 % en 7jours.

TableauI :Listedesspécialitéspharmaceutiques contenantdelachloroquine commercialiséesenFrance.

Chloroquine (sulfate)

Chloroquine (phosphate)

+Proguanil (200 mg)

Nomdesspécialités NTVAQUINE8

(RHONE POULENC ROHRER)

.SAVARINE8

(ZENECAPHARMA)

NOPALU8

Forme:galénique et

pféientoti

^{^ i}

Comprimésà100mg,boîtede20 ou 100 Comprimésà300mg,boîtede4 Siropà 5mg.mL1,flaconde 150mL

Solution injectableà50mg.mL1, boîtede 5ampoules de 2mL Comprimésà100mg,boîtede28

Gélulesà136mg,boîte de 20 ou 100 (SERVICEDESANTEDESARMEES)

AnnalesdeToxicologie Analytique, vol.

XVII,

n°2, 2005

Introduction

La

chloroquine (7-chloro-4-[[4-(diethylamino)-l-

méthylbutyl] amino] quinoléine)estuneamino-4-quino- léine de synthèse découverte en 1934 par des cher¬

cheurs allemands. Indiquée dansla chimioprophylaxie et dans letraitement

curatif

dupaludisme,elleestéga¬

lement prescrite en rhumatologie et en dermatologie pourtraiterlapolyarthriterhumatoïdeetcertainslupus (1-2). En France,elleestretrouvéeauseindeplusieurs spécialités pharmaceutiques seule ou associée au pro- guanil (tableau

I).

Ses effets indésirables sont rares dans le cadre d'une chimioprophylaxie (risque estimé inférieur à 1/100 000) et apparaissent principalement

en cas de traitements prolongés (3).

A

l'inverse, les intoxications aiguës,par surdosageou lorsde tentative d'autolyse, sont marquéesparlasurvenued'unesymp- tomatologie grave potentiellement fatale. Si elles sont relativement fréquentes dans la zone d'endémie palustre (4-5), elles sont devenues rares voire excep¬

tionnelles en Europe (6-11). Cependant, au milieu des années80, uneaugmentationde l'incidencedesintoxi¬

cations aiguësaétéobservéeen métropole. Elle faisait suiteàlapublication

d'un

ouvrage, heureusementrapi¬

dement

interdit

àlavente, mentionnant la chloroquine commemédicamentà

utiliser

encasdetentativedesui¬

cide (12).

La parution d'un livre similaire

en Allemagne

fut

accompagnée également de passages à

l'acte (13). De plus, la chloroquine est très fréquem¬

ment retrouvée dans les «armoires à pharmacie» des

familles ayant séjournées dans une zone impaludée.

Dans cette revue, après quelques rappels sur la phar- macocinétique, nous développerons les aspects cli¬

niques etanalytiquesdes intoxicationsaiguësàlachlo¬

roquine.

Rappels sur la pharmacoci- nétique

Après uneprise orale à dose thérapeutique, la chloro¬

quine est absorbée au niveau du grêle proximal de façonrapide etpratiquementcomplète (biodisponibili¬

téévaluéeentre78 %et 89 % selonlesétudes). Lepic de concentration plasmatique est atteint en moyenne entre 1 H 30 et 3

H

00 après la prise (3). Lors d'une intoxication, l'ingestion massivediminue l'évacuation gastriqueetlamobilité digestiveetaugmente lessécré¬

tions acides, ce qui est à

l'origine d'un

ralentissement de l'absorption.

Il

n'est pas rare, dès lors, d'observer uneaugmentation dela concentration plasmatique

jus-

qu'à10heures aprèsl'ingestion.De même, desquanti¬

tésimportantes dechloroquinepeuvent être retrouvées dans leliquide gastrique

jusqu'à

plusieursjours après

l'intoxication

en l'absence de traitement évacuateur (14).

La chloroquinepossède un volumede distributiontrès élevé, autour de 200 L.kg"1 en tenant compte de la concentration dans le sang total et entre 200 et 800 L.kg"1 en se référant aux concentrations plasmatiques.

Cecis'explique parsafortefixation protéique (environ 60 %) et tissulaire

(c

moelle osseuse, rate, leuco¬

cytes). Lysosomotrope, elle pénètre dans les erythro¬

cytespouratteindredes concentrations 3 à 6 fois supé¬

rieuresàcelles retrouvées dansleplasma(3).

Le métabolisme hépatique par déalkylation conduit principalement à trois metabolites pharmacologique- ment actifs: la déséthylchloroquine, la bi-déséthylchlo- roquine et la 7-chloro-4-aminoquinoléine (figure 1).

70%dela chloroquineestéliminéesousformeinchan¬

gée auniveauurinaireavecunedemi-vie

d'élimination

situéeentre20 et60jours.

L'élimination

urinairerepré¬

sente 10 % deladoseingéréeen48 heures et 30 % en 7jours.

TableauI :Listedesspécialitéspharmaceutiques contenantdelachloroquine commercialiséesenFrance.

Chloroquine (sulfate)

Chloroquine (phosphate)

+Proguanil (200 mg)

Nomdesspécialités NTVAQUINE8

(RHONE POULENC ROHRER)

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(ZENECAPHARMA)

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Forme:galénique et

pféientoti

^{^ i}

Comprimésà100mg,boîtede20 ou 100 Comprimésà300mg,boîtede4 Siropà 5mg.mL1,flaconde 150mL

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Absoipflon

i

Coeur Rate

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r W

1

*m> ^.

EHmlrwtlon

*)Rdn

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ÇH3 Ç3Hj

ÇH .CHj

Monodô'séthïicNQfpquirjâ

Sd'eseltycNocoqiine

Figure1 :Représentation schématiquedelapharrnacociné- tiquedelachloroquine.

La

chloroquinepossède un index thérapeutique étroit.

En prophylaxie antipalustre, la dose thérapeutique recherchée est de 10 mg.kg"1, soit une concentration plasmatique de

l'ordre

de 0,01 à 0,4 mg.L"1.

La

dose toxique est évaluée à 20 mg.kg1 et la dose mortelle à 30 mg.kg1, soitune concentration plasmatique de 4 à 6 mg.L"1 (14 - 16).

La

conversionen pmol.L"1 est effec¬

tuéeparlaformule ^:

X

(mg.L1) x 3,13 =

Y

(pmol.L1) Ces rappels pharmacocinétiques éclairent la sympto- matologie et l'approche analytique des intoxications aiguës.

Aspects cliniques

L'intoxication

aiguë est caractérisée par sa gravité, sa soudainetéetlaprécocité d'apparitiondestroubles car- diovasculairesainsiqueparsonévolution imprévisible ^: alors queletableaucliniqueestrassurant,ellepeutévo¬

luer brutalement versunarrêtcardio-circulatoire.

Les premiers signescliniquesapparaissent1 à3 heures après

l'ingestion

de la molécule et associent troubles cardio-vasculaires, neuro-sensoriels, digestifs, respira¬

toires et hydro-électrolytiques. Lors d'intoxications massives, ce délai peut être seulement de quelques minutes avec

l'apparition

d'emblée

d'un

collapsus voire

d'un

arrêt cardiaque (14- 17).

Signes digestifs et neurosensoriels

Les vomissements sont fréquents.Ilspeuventdiminuer de façon importante la quantité de médicament réelle¬

ment absorbée mais

ils

exposentaurisque d'inhalation chez les sujets comateux. Egalement précoces, les

signesneurologiques sontunprécieuxélémentd'orien¬

tationdiagnostique.L'atteintedela2èmepairecrânienne estresponsabled'un flou visuel, d'une diplopie, parfois d'une amaurose. L'atteinte chochléo-vestibulaire (&"K paire) entraîne des vertiges, des bourdonnements

d'oreille

etune hypoacousie. Sont également observés descéphalées,uneagitationanxieuse, uneobnubilation oudesconvulsions (14-17).

Signes cardiovasculaires

Les signes cardio-vasculaires,liés à

l'action

quinidine- like de la chloroquine, sont responsables de la gravité de

l'intoxication.

Possédant une analogie structurale avec la quinine, la quinidine et les anesthésiques locaux, la chloroquine

fait

partiedelaclasse

la

^desagentsanti-arythmiquesde la classification de Vaughan-Williams.

Elle

possède ainsi une action stabilisatrice de membrane, due à un blocage des canaux sodiques, potassiques et calciques dumyocyte.Pardépressionducourantsodiquerapide, lavitessede dépolarisationdécroît,cequientraîne^des troublesde la conductionàtous lesniveaux. Cettepro¬

priété se traduit par des anomalies de l'électrocardio- gramme:troublesdela repolarisation(aplatissementde l'ondeT, apparitionde l'onde U, allongementdu QT), troubles de la conduction intraventiculaire (allonge¬

ment du QRS) et troubles de la conduction auriculo- ventriculaire (allongementduPR,blocauriculo-ventri- culaire) (figure 2). Ces anomalies ont une importante valeurd'alarme.

A

forte concentration, lachloroquine estégalement un agentinotropenégatifetpossèdeuneactionvasodilata- trice artérielle. L'ensemble de ces mécanismes est à

l'origine

^des perturbations hémodynamiques ^: brady- cardierelative allantjusqu'aucollapsus ouà

l'arrêt

car¬

dio-circulatoire (14-18).

Autres signes

L'intoxication

est parfois responsable d'une polypnée

au cours d'intoxications peu graves. Une hypoxémie

sans hypercapnie, compatible avec une majoration du shunt intra-pulmonaire par effet vasodilatateur de la chloroquineaégalementétérapportée(15-17).

Au niveau biologique, l'hypokaliémie, toujoursprésen¬

te dans lesintoxicationssévères,estparfoistrèsprofon¬

de (jusqu'à0,8 mmol.L1)et peut entraîner une tétrapa- résie.Ellerésulted'un transfert intracellulaire^dupotas¬

sium par action sur la pompe NaVKVATPase et n'est doncpas liéeàunedepletion potassique.Sadécouverte chezun patientintoxiqué

doit

faireévoquerlediagnos¬

tic

d'intoxicationaiguëàla chloroquine (14-17).

Unehyperlactatémie peut apparaître dueàuneanoma¬

lie

de

l'utilisation

tissulaire de l'oxygène. Enfin, une élévation de la creatinine est également observée et

l'installation

d'une insuffisance rénale oligo-anurique estdemauvais pronostic (14-17).

89 AnnalesdeToxicologieAnalytique, vol.

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Figure1 :Représentation schématiquedelapharrnacociné- tiquedelachloroquine.

La

chloroquinepossède un index thérapeutique étroit.

En prophylaxie antipalustre, la dose thérapeutique recherchée est de 10 mg.kg"1, soit une concentration plasmatique de

l'ordre

de 0,01 à 0,4 mg.L"1.

La

dose toxique est évaluée à 20 mg.kg1 et la dose mortelle à 30 mg.kg1, soitune concentration plasmatique de 4 à 6 mg.L"1 (14 - 16).

La

conversionen pmol.L"1 est effec¬

tuéeparlaformule ^:

X

(mg.L1) x 3,13 =

Y

(pmol.L1) Ces rappels pharmacocinétiques éclairent la sympto- matologie et l'approche analytique des intoxications aiguës.

Aspects cliniques

L'intoxication

aiguë est caractérisée par sa gravité, sa soudainetéetlaprécocité d'apparitiondestroubles car- diovasculairesainsiqueparsonévolution imprévisible ^: alors queletableaucliniqueestrassurant,ellepeutévo¬

luer brutalement versunarrêtcardio-circulatoire.

Les premiers signescliniquesapparaissent1 à3 heures après

l'ingestion

de la molécule et associent troubles cardio-vasculaires, neuro-sensoriels, digestifs, respira¬

toires et hydro-électrolytiques. Lors d'intoxications massives, ce délai peut être seulement de quelques minutes avec

l'apparition

d'emblée

d'un

collapsus voire

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arrêt cardiaque (14- 17).

Signes digestifs et neurosensoriels

Les vomissements sont fréquents.Ilspeuventdiminuer de façon importante la quantité de médicament réelle¬

ment absorbée mais

ils

exposentaurisque d'inhalation chez les sujets comateux. Egalement précoces, les

signesneurologiques sontunprécieuxélémentd'orien¬

tationdiagnostique.L'atteintedela2èmepairecrânienne estresponsabled'un flou visuel, d'une diplopie, parfois d'une amaurose. L'atteinte chochléo-vestibulaire (&"K paire) entraîne des vertiges, des bourdonnements

d'oreille

etune hypoacousie. Sont également observés descéphalées,uneagitationanxieuse, uneobnubilation oudesconvulsions (14-17).

Signes cardiovasculaires

Les signes cardio-vasculaires,liés à

l'action

quinidine- like de la chloroquine, sont responsables de la gravité de

l'intoxication.

Possédant une analogie structurale avec la quinine, la quinidine et les anesthésiques locaux, la chloroquine

fait

partiedelaclasse

la

^desagentsanti-arythmiquesde la classification de Vaughan-Williams.

Elle

possède ainsi une action stabilisatrice de membrane, due à un blocage des canaux sodiques, potassiques et calciques dumyocyte.Pardépressionducourantsodiquerapide, lavitessede dépolarisationdécroît,cequientraîne^des troublesde la conductionàtous lesniveaux. Cettepro¬

priété se traduit par des anomalies de l'électrocardio- gramme:troublesdela repolarisation(aplatissementde l'ondeT, apparitionde l'onde U, allongementdu QT), troubles de la conduction intraventiculaire (allonge¬

ment du QRS) et troubles de la conduction auriculo- ventriculaire (allongementduPR,blocauriculo-ventri- culaire) (figure 2). Ces anomalies ont une importante valeurd'alarme.

A

forte concentration, lachloroquine estégalement un agentinotropenégatifetpossèdeuneactionvasodilata- trice artérielle. L'ensemble de ces mécanismes est à

l'origine

^des perturbations hémodynamiques ^: brady- cardierelative allantjusqu'aucollapsus ouà

l'arrêt

car¬

dio-circulatoire (14-18).

Autres signes

L'intoxication

est parfois responsable d'une polypnée

au cours d'intoxications peu graves. Une hypoxémie

sans hypercapnie, compatible avec une majoration du shunt intra-pulmonaire par effet vasodilatateur de la chloroquineaégalementétérapportée(15-17).

Au niveau biologique, l'hypokaliémie, toujoursprésen¬

te dans lesintoxicationssévères,estparfoistrèsprofon¬

de (jusqu'à0,8 mmol.L1)et peut entraîner une tétrapa- résie.Ellerésulted'un transfert intracellulaire^dupotas¬

sium par action sur la pompe NaVKVATPase et n'est doncpas liéeàunedepletion potassique.Sadécouverte chezun patientintoxiqué

doit

faireévoquerlediagnos¬

tic

d'intoxicationaiguëàla chloroquine (14-17).

Unehyperlactatémie peut apparaître dueàuneanoma¬

lie

de

l'utilisation

tissulaire de l'oxygène. Enfin, une élévation de la creatinine est également observée et

l'installation

d'une insuffisance rénale oligo-anurique estdemauvais pronostic (14-17).

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(b)

Figure2:Mécanismed'actionpharmacologiquedelachloroquine au niveau cardiaque (a) et répercutionssur l'E.C.G. (b).Au repos, unedifférencedepotentieldel'ordrede80à90mVestobservéau niveaudesfibresmyocardiques:c'estlepotentielde repos.La contractionmyocardiqueestprécédéed'uneinversiondecettedifférencedepotentiel: lepotentiel d'action. Ces phé¬

nomènesélectriques sont liésà desmodificationsdescourants transmembranaires liés au passagedesionsNa*, K* etCa2*.La dépolarisation rapideinitiale(phase 0) estliéàl'entréedeNa*. Puisledébutdelarepolarisation(phase1)correspond à l'aug¬

mentationdela sortiedeK*. Cettephaseestsuivied'un plateau(phase2) résultantdel'entréedeCa2*combinéeàlasortiede K*.La reprisedépolarisation(phase3)correspondànouveauàlaprévalencedesmouvements deK*jusqu'àl'atteintedupoten¬

tielderepos(phase4). Anti-arythmiquedeclassela, lachloroquinepossède uneactionstabilisatricedemembraneprovenant principalementdublocagedescannaux sodiquesdelacellule cardiaque(inhibitionde

l

'entréedesodium etdelasortiedepotas¬

siumavectransfert intracellulairedecalcium).

Il

enrésulte uneaugmentation la durée dupotentield'action etde la période réfractaireeffectiveet unallongementdel'espaceQTdel'E.C.G. (37).L'E.C.G.présentéaétéobservé suiteàuneintoxication parcinq grammesdechloroquine(18).

Prise en charge thérapeu¬

tique

Critères de gravité

L'attitude thérapeutique est fonction de l'évaluation

initiale

de la gravité de

l'intoxication.

Celle-ci repose sur l'appréciation de trois paramètres : ladose suppo¬

séeingérée,labaissedepressionartériellesystolique et la durée du segment QRS, auxquels

il

fautajouter les troubles du rythme,

l'hypokaliémie

et lachloroquiné-

mie (14-17).

Silesdéterminationsdelapressionartérielle systolique et de ladurée du segment QRS ne posentpas de pro¬

blèmes spécifiques, celle de la dose supposée ingérée est plus aléatoire ^: l'examen des emballages vides est peu fiable, le patient peut volontairement

fournir

de fausses informations, les vomissements précoces peu¬

ventminorer la dose réellement absorbée. Dès lors,

il

n'est pas étonnant de constater que quelle que soit la dose supposée ingérée, la chloroquinémie varie dans une fourchettede 1 à 10 (15).

AnnalesdeToxicologie Analytique, vol. XVTI, n° 2,2005

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Figure2:Mécanismed'actionpharmacologiquedelachloroquine au niveau cardiaque (a) et répercutionssur l'E.C.G. (b).Au repos, unedifférencedepotentieldel'ordrede80à90mVestobservéau niveaudesfibresmyocardiques:c'estlepotentielde repos.La contractionmyocardiqueestprécédéed'uneinversiondecettedifférencedepotentiel: lepotentiel d'action. Ces phé¬

nomènesélectriques sont liésà desmodificationsdescourants transmembranaires liés au passagedesionsNa*, K* etCa2*.La dépolarisation rapideinitiale(phase 0) estliéàl'entréedeNa*. Puisledébutdelarepolarisation(phase1)correspond à l'aug¬

mentationdela sortiedeK*. Cettephaseestsuivied'un plateau(phase2) résultantdel'entréedeCa2*combinéeàlasortiede K*.La reprisedépolarisation(phase3)correspondànouveauàlaprévalencedesmouvements deK*jusqu'àl'atteintedupoten¬

tielderepos(phase4). Anti-arythmiquedeclassela, lachloroquinepossède uneactionstabilisatricedemembraneprovenant principalementdublocagedescannaux sodiquesdelacellule cardiaque(inhibitionde

l

'entréedesodium etdelasortiedepotas¬

siumavectransfert intracellulairedecalcium).

Il

enrésulte uneaugmentation la durée dupotentield'action etde la période réfractaireeffectiveet unallongementdel'espaceQTdel'E.C.G. (37).L'E.C.G.présentéaétéobservé suiteàuneintoxication parcinq grammesdechloroquine(18).

Prise en charge thérapeu¬

tique

Critères de gravité

L'attitude thérapeutique est fonction de l'évaluation

initiale

de la gravité de

l'intoxication.

Celle-ci repose sur l'appréciation de trois paramètres : ladose suppo¬

séeingérée,labaissedepressionartériellesystolique et la durée du segment QRS, auxquels

il

fautajouter les troubles du rythme,

l'hypokaliémie

et lachloroquiné-

mie (14-17).

Silesdéterminationsdelapressionartérielle systolique et de ladurée du segment QRS ne posentpas de pro¬

blèmes spécifiques, celle de la dose supposée ingérée est plus aléatoire ^: l'examen des emballages vides est peu fiable, le patient peut volontairement

fournir

de fausses informations, les vomissements précoces peu¬

ventminorer la dose réellement absorbée. Dès lors,

il

n'est pas étonnant de constater que quelle que soit la dose supposée ingérée, la chloroquinémie varie dans une fourchettede 1 à 10 (15).

AnnalesdeToxicologieAnalytique, vol. XVTI, n°2, 2005

Clemessy et al. ont démontré la corrélation existante entre hypokaliémie et gravité de

l'intoxication.

Dans une série de 191 intoxications, la kaliémie des sujets décédésétaitsignificativementplusfaiblequecelledes sujetssurvivants(2,4mmol.L"1 contre3,1mmol.L"1,p= 0,0003) (19).

Le pronosticestégalement

lié

àla chloroquinémie.Des concentrations sanguines sur sangtotal supérieures ou égales à 2 mg.L"1 sont associées à des complications.

Actuellement, grâce aux progrès thérapeutiques, la mortalitéestnulleendessous de4mg.L"1,de2% entre 4 et 8mg.L"1 etde 21 % audelàde8 mg.L1 (14-16).

A partir

des éléments précédents, uneclassification de lagravitédesintoxications entrois stadesaétépropo¬

sée : bénigne,intermédiaireet grave (tableau

II).

Cette évaluation

doit

être répétée régulièrement afin de mettre en évidence toute aggravation de

l'état

du patientet doncd'adapterlathérapeutique (14-15, 17).

Éléments du traitement

Le traitement spécifique reposesurla triadediazepam, adrénaline etventilation assistée.

Lediazepam possède uneaction favorableaucoursdes intoxications expérimentales à la chloroquine (aug¬

mentationde lapression artérielle,delafréquencecar¬

diaque, de la diurèse et

diminution

de la durée du QRS). Cependant, cebénéfice thérapeutique n'est pas retrouvé lorsd'études cliniques. En 1996, Clemessy et al.ontévalué

l'intérêt

du diazepam versus placebodans laprise encharge des intoxicationsde gravitéintermé¬

diaire. Cette étude

n'a

pas misen évidence une effica¬

citédudiazepam surladurée duQRS, du QTou surla tension artérielle (20). En outre,

l'utilisation

de diaze¬

pam en ventilation spontanée aux posologies préconi¬

séesdanslaconférencedeconsensus (0,5mg/kgpuis 1

mg/kg/24

H

00) expose à une détresse respiratoire et impose donc un monitorageadapté.

L'emploi

dudiaze¬

pam en cas

d'intoxication

bénigne ou intermédiaire n'est donc pas retenu et son mécanismed'action n'est pastotalementélucidé(interaction avecla cinétiquede la chloroquine, anti-arythmique par action sur les récepteurs myocardiques aux benzodiazepines, effet anticonvulsivant)^.

L'adrénaline, par ses effets

a

et p\ constitue le traite¬

mentdechoixdelabaisse del'inotropisme,delavaso¬

dilation artérielle et de la bradycardie liée à la chloro¬

quine.

Elle

prévient aussi

l'apparition

de torsades de pointe (14-15).

La

ventilation assistée permet

l'utilisation

en .toute sécurité defortes posologies de diazepam.

Elle

sejus¬

tifie

également chaque fois que l'hypoxémie persiste malgré uneoxygénation suffisante, en cas d'arrêt car¬

dio-respiratoire

et de

complications

pulmonaires

(

aigu dupoumon, syndrome dedétresse respi¬

ratoire aiguë). Le contrôle des voies aériennes supé¬

rieuresest

licite s'il

existedestroubles delaconscien¬

ceetdes vomissements (14-15).

Le traitementspécifiqueestcomplété par^:

-untraitementévacuateuravec lavage gastrique etuti¬

lisation de charbon activé. Cependant, ce traitement n'est recommandé que dans la première heure suivant l'ingestion et ne doiten aucun casretarder lamise en route du traitementspécifique. Les techniques d'épura¬

tion rénale etextra-rénale sontinefficacesen raison de l'importance de lafixation protéique etérythrocytaire de la chloroquine.

- un traitementà viséecardiovasculaire. Leremplissa¬

ge vasculaire

fait

partie du traitement de tout patient hypotendu. En raison du

l'effet

ionotropenégatifde la chloroquine et du risqued' aigu du poumon,ce remplissage

doit

être modéré (aumaximum ¹ 000

mL

de colloïdes). Le choc électrique externe est indiqué pourrestaurer un rythme sinusal en cas detachycardie ou de

fibrillation

ventriculaire. Le bicarbonate ou le lactate de sodium molaire (250

mL

répétés 1 fois si nécessaire) sont efficaces sur les blocs de conduction intraventriculaire.

- une induction anésthésique rapide de type «estomac plein» estnécessaire ; l'étomidateétant l'agent préco¬

nisé (action rapideavecpeu

d'effet

hémodynamique).

Enfin, la correction de

l'hypokaliémie

est discutable.

L'

hypokaliémie étanttransitoire, unerecharge massive expose àune hyperkaliemic secondaire, surtouten cas d'insuffisancerénaleaiguë anurique (14-15, 17).

TableauII : Classificationdesintoxications aiguës àlachloroquine.Laprésenced'unseulcritèredela troisième colonnesuffit pouridentifieruneintoxicationpotentiellementfatale(15).

Dosesupposéeingérée Pressionartérielle systolique DuréeduQ.R.S.

Troublesdurythme

Intoxication "bénigne"

<2g

> 100mmHg

< 0,10s -

Intoxication"intermédiaire"

2<<4g

>100mmHg

< 0,10s +

Intoxication"grave"

>4g

<100mmHg

> 0,10s +

91 AnnalesdeToxicologieAnalytique, vol. XVTI, n°2, 2005

Clemessy et al. ont démontré la corrélation existante entre hypokaliémie et gravité de

l'intoxication.

Dans une série de 191 intoxications, la kaliémie des sujets décédésétaitsignificativementplusfaiblequecelledes sujetssurvivants(2,4mmol.L"1 contre3,1mmol.L"1,p= 0,0003) (19).

Le pronosticestégalement

lié

àla chloroquinémie.Des concentrations sanguines sur sangtotal supérieures ou égales à 2 mg.L"1 sont associées à des complications.

Actuellement, grâce aux progrès thérapeutiques, la mortalitéestnulleendessous de4mg.L"1,de2% entre 4 et 8mg.L"1 etde 21 % audelàde8 mg.L1 (14-16).

A partir

des éléments précédents, uneclassification de lagravitédesintoxications entrois stadesaétépropo¬

sée : bénigne,intermédiaireet grave (tableau

II).

Cette évaluation

doit

être répétée régulièrement afin de mettre en évidence toute aggravation de

l'état

du patientet doncd'adapterlathérapeutique (14-15, 17).

Éléments du traitement

Le traitement spécifique reposesurla triadediazepam, adrénaline etventilation assistée.

Lediazepam possède uneaction favorableaucoursdes intoxications expérimentales à la chloroquine (aug¬

mentationde lapression artérielle,delafréquencecar¬

diaque, de la diurèse et

diminution

de la durée du QRS). Cependant, cebénéfice thérapeutique n'est pas retrouvé lorsd'études cliniques. En 1996, Clemessy et al.ontévalué

l'intérêt

du diazepam versus placebodans laprise encharge des intoxicationsde gravitéintermé¬

diaire. Cette étude

n'a

pas misen évidence une effica¬

citédudiazepam surladurée duQRS, du QTou surla tension artérielle (20). En outre,

l'utilisation

de diaze¬

pam en ventilation spontanée aux posologies préconi¬

séesdanslaconférencedeconsensus (0,5mg/kgpuis 1

mg/kg/24

H

00) expose à une détresse respiratoire et impose donc un monitorageadapté.

L'emploi

dudiaze¬

pam en cas

d'intoxication

bénigne ou intermédiaire n'est donc pas retenu et son mécanismed'action n'est pastotalementélucidé(interaction avecla cinétiquede la chloroquine, anti-arythmique par action sur les récepteurs myocardiques aux benzodiazepines, effet anticonvulsivant)^.

L'adrénaline, par ses effets

a

et p\ constitue le traite¬

mentdechoixdelabaisse del'inotropisme,delavaso¬

dilation artérielle et de la bradycardie liée à la chloro¬

quine.

Elle

prévient aussi

l'apparition

de torsades de pointe (14-15).

La

ventilation assistée permet

l'utilisation

en .toute sécurité defortes posologies de diazepam.

Elle

sejus¬

tifie

également chaque fois que l'hypoxémie persiste malgré uneoxygénation suffisante, en cas d'arrêt car¬

dio-respiratoire

et de

complications

pulmonaires

(

aigu dupoumon, syndrome dedétresse respi¬

ratoire aiguë). Le contrôle des voies aériennes supé¬

rieuresest

licite s'il

existedestroubles delaconscien¬

ceetdes vomissements (14-15).

Le traitementspécifiqueestcomplété par^:

-untraitementévacuateuravec lavage gastrique etuti¬

lisation de charbon activé. Cependant, ce traitement n'est recommandé que dans la première heure suivant l'ingestion et ne doiten aucun casretarder lamise en route du traitementspécifique. Les techniques d'épura¬

tion rénale etextra-rénale sontinefficacesen raison de l'importance de lafixation protéique etérythrocytaire de la chloroquine.

- un traitementà viséecardiovasculaire. Leremplissa¬

ge vasculaire

fait

partie du traitement de tout patient hypotendu. En raison du

l'effet

ionotropenégatifde la chloroquine et du risqued' aigu du poumon,ce remplissage

doit

être modéré (aumaximum ¹ 000

mL

de colloïdes). Le choc électrique externe est indiqué pourrestaurer un rythme sinusal en cas detachycardie ou de

fibrillation

ventriculaire. Le bicarbonate ou le lactate de sodium molaire (250

mL

répétés 1 fois si nécessaire) sont efficaces sur les blocs de conduction intraventriculaire.

- une induction anésthésique rapide de type «estomac plein» estnécessaire ; l'étomidateétant l'agent préco¬

nisé (action rapideavecpeu

d'effet

hémodynamique).

Enfin, la correction de

l'hypokaliémie

est discutable.

L'

hypokaliémie étanttransitoire, unerecharge massive expose àune hyperkaliemic secondaire, surtouten cas d'insuffisancerénaleaiguë anurique (14-15, 17).

TableauII : Classificationdesintoxications aiguës àlachloroquine.Laprésenced'unseulcritèredela troisième colonnesuffit pouridentifieruneintoxicationpotentiellementfatale(15).

Dosesupposéeingérée Pressionartérielle systolique DuréeduQ.R.S.

Troublesdurythme

Intoxication "bénigne"

<2g

> 100mmHg

< 0,10s -

Intoxication"intermédiaire"

2<<4g

>100mmHg

< 0,10s +

Intoxication"grave"

>4g

<100mmHg

> 0,10s +

91

AnnalesdeToxicologie Analytique, vol. XVTI, n°2,2005

Modalités d'application de la prise en charge thérapeutique

La prise en charge thérapeutique ^a

fait l'objet

d'une conférencedeconsensusen 1987(21). Les recomman¬

dations qui y sont proposées ont depuis été modulées.

Le protocole de traitement spécifique qui y est men¬

tionné ne doitêtre appliqué dans son intégralité qu'en

casd'intoxicationsgravesetnon systématiquement.En cas

d'intoxication

bénigneou intermédiaire, l'hospita¬

lisation en unité de soins intensifs s'impose avec sur¬

veillance scopique et réévaluation à intervalles régu¬

liers des critères de gravité de

l'intoxication.

Toute aggravation doit faire envisager le traitement d'une forme sévère (tableau

III).

En cas

d'intoxication

vue après la^6Smcheurecesindications doiventêtreadaptées tout en gardant à

l'esprit qu'il

est plus dangereux de sous-estimer une intoxication grave que de traiter par excèsuneintoxication bénigne (15).

Pour être pleinementefficace, letraitement desformes sévères doitêtre instauréleplus rapidement lors de la phase préhospitalière.Lecasreporté par Messant etal.

(11) en 2004

illustre

ce propos. Unefemme de 25 ans estretrouvée inconscientedansunechambred'hôtelet la présence à ses côtés de boîtes vides de chloroquine permet

d'orienter l'origine

de

l'intoxication

et d'éva¬

luerladose ingéréeà 10 g. Arrivés rapidement surles lieux, les secours pratiquentune ventilation artificielle accompagnée de l'administration d'adrénaline et de diazepam.

A

son admission à

l'hôpital,

ce traitement est poursuivi et complété

d'un

traitement épurateur (lavage gastrique et charbon actif). Malheureusement, la patiente présente l'ensemble des critères accompa¬

gnant une intoxication fatale ^: unedose supposée ingé¬

rée supérieure à 5 g, unepression artérielle systolique de 80 mm Hg, une durée du segment QRS de 0,14 s, unechloroquinémiede12,46 mg.L"1 ainsiqu'unehypo

kaliémieà 1,7 mmol.L1. Cependant,unenormalisation de sa fonction cardiaque est observée au bout de 24H00puis del'ensembledesparamètrescliniqueset biologiquesen48H00.Selonlesauteurs,la rapiditéde laprise en chargepré-hospitalière permet

d'expliquer

l'issue favorabledecettetentatived'autolyse.

Aspects analytiques

En cas de suspicion

d'intoxication

aiguë à la chloro¬

quine,lelaboratoirepossèdeplusieurs rôles ^:

-affirmerlediagnostic et évaluerla gravitéde

l'intoxi¬

cation par la miseen évidence et le dosagede lachlo¬

roquinedanslesang,

-etréaliserdesexamenscomplémentairespour estimer les répercussions de

l'intoxication

sur

l'équilibre

hydro-électrolytique(kaliémie) etacido-basique (gazo- métrieartérielle, dosage deslactates) et surlafonction rénale (urémie etcréatininémie).

Cesélémentsontétérappelésen2003par le groupede travail pluridisciplinaire S.F.B.C. - S.F.T.A. - S.T.C.

"Toxicologieetbiologie

clinique"

(22). Seulesles don¬

nées relatives àlamiseenévidence et au dosage dela chloroquine serontdéveloppées.

Méthodologies décrites dans la littérature

Le dosage de chloroquine s'effectue sur sang veineux périphériquerecueilli^suranticoagulant, l'analyseétant réalisée préférentiellement sur sang total en raison du tropismede la chloroquinepourles hématies. Quelque soit la technique utilisée, une hydrolyse alcaline du sangtotalàchaudestnécessaireafindelibérer lamolé¬

cule deses liaisons protéiques.

Techniquespectrophotométrique

Aprèshydrolyse,lachloroquineestextraitede l'échan¬

tillon

sur colonneExtrelut® ou en ampoule à décanter Tableau

III

:Indicationsdu traitement spécifiquedes intoxicationsaiguësà la chloroquineprise enchargeavantla &""heure (15).

Intoxicationgrave Remplissage

Adrénaline 0,25ug/kg/min pourdébuteràadapterjusqu'àune PAS>100mm Hg Intubation rapideetventilationassistée avecFi02à50 %

Diazepam Dosedecharge:2mg/kgen30minutes Dosed'entretien:2à4mg/kg/24H00 Intoxication intermédiaire

Pasdetraitement spécifique Maintientdelaventilation

Adrénalineprête encasd'aggravation Intoxicationbénigne

Pasdetraitement spécifique

AnnalesdeToxicologie Analytique, vol. XVTI, n°2,2005

Modalités d'application de la prise en charge thérapeutique

La prise en charge thérapeutique ^a

fait l'objet

d'une conférencedeconsensusen 1987(21). Les recomman¬

dations qui y sont proposées ont depuis été modulées.

Le protocole de traitement spécifique qui y est men¬

tionné ne doitêtre appliqué dans son intégralité qu'en

casd'intoxicationsgravesetnon systématiquement.En cas

d'intoxication

bénigneou intermédiaire, l'hospita¬

lisation en unité de soins intensifs s'impose avec sur¬

veillance scopique et réévaluation à intervalles régu¬

liers des critères de gravité de

l'intoxication.

Toute aggravation doit faire envisager le traitement d'une forme sévère (tableau

III).

En cas

d'intoxication

vue après la^6Smcheurecesindications doiventêtreadaptées tout en gardant à

l'esprit qu'il

est plus dangereux de sous-estimer une intoxication grave que de traiter par excèsuneintoxication bénigne (15).

Pour être pleinementefficace, letraitement desformes sévères doitêtre instauréleplus rapidement lors de la phase préhospitalière.Lecasreporté par Messant etal.

(11) en 2004

illustre

ce propos. Unefemme de 25 ans estretrouvée inconscientedansunechambred'hôtelet la présence à ses côtés de boîtes vides de chloroquine permet

d'orienter l'origine

de

l'intoxication

et d'éva¬

luerladose ingéréeà 10 g. Arrivés rapidement surles lieux, les secours pratiquentune ventilation artificielle accompagnée de l'administration d'adrénaline et de diazepam.

A

son admission à

l'hôpital,

ce traitement est poursuivi et complété

d'un

traitement épurateur (lavage gastrique et charbon actif). Malheureusement, la patiente présente l'ensemble des critères accompa¬

gnant une intoxication fatale ^: unedose supposée ingé¬

rée supérieure à 5 g, unepression artérielle systolique de 80 mm Hg, une durée du segment QRS de 0,14 s, unechloroquinémiede12,46 mg.L"1 ainsiqu'unehypo

kaliémieà 1,7 mmol.L1. Cependant,unenormalisation de sa fonction cardiaque est observée au bout de 24H00puis del'ensembledesparamètrescliniqueset biologiquesen48H00.Selonlesauteurs,la rapiditéde laprise en chargepré-hospitalière permet

d'expliquer

l'issue favorabledecettetentatived'autolyse.

Aspects analytiques

En cas de suspicion

d'intoxication

aiguë à la chloro¬

quine,lelaboratoirepossèdeplusieurs rôles ^:

-affirmerlediagnostic et évaluerla gravitéde

l'intoxi¬

cation par la miseen évidence et le dosagede lachlo¬

roquinedanslesang,

-etréaliserdesexamenscomplémentairespour estimer les répercussions de

l'intoxication

sur

l'équilibre

hydro-électrolytique(kaliémie) etacido-basique (gazo- métrieartérielle, dosage deslactates) et surlafonction rénale (urémie etcréatininémie).

Cesélémentsontétérappelésen2003par le groupede travail pluridisciplinaire S.F.B.C. - S.F.T.A. - S.T.C.

"Toxicologieetbiologie

clinique"

(22). Seulesles don¬

nées relatives àlamiseenévidence et au dosage dela chloroquine serontdéveloppées.

Méthodologies décrites dans la littérature

Le dosage de chloroquine s'effectue sur sang veineux périphériquerecueilli^suranticoagulant, l'analyseétant réalisée préférentiellement sur sang total en raison du tropismede la chloroquinepourles hématies. Quelque soit la technique utilisée, une hydrolyse alcaline du sangtotalàchaudestnécessaireafindelibérer lamolé¬

cule deses liaisons protéiques.

Techniquespectrophotométrique

Aprèshydrolyse,lachloroquineestextraitede l'échan¬

tillon

sur colonneExtrelut® ou en ampoule à décanter Tableau

III

:Indicationsdu traitement spécifiquedes intoxicationsaiguësà la chloroquineprise enchargeavantla &""heure (15).

Intoxicationgrave Remplissage

Adrénaline 0,25ug/kg/min pourdébuteràadapterjusqu'àune PAS>100mm Hg Intubation rapideetventilationassistée avecFi02à50 %

Diazepam Dosedecharge:2mg/kgen30minutes Dosed'entretien:2à4mg/kg/24H00 Intoxication intermédiaire

Pasdetraitement spécifique Maintientdelaventilation

Adrénalineprête encasd'aggravation Intoxicationbénigne

Pasdetraitement spécifique