The intermediate syndrome during organophosphorus pesticide poisoning [Le syndrome intermédiaire des intoxications aiguës par les insecticides organophosphorés]

(1)

Cas cliniques

Le syndrome intermédiaire des intoxications aiguës par les insecticides organophosphorés

The intermediate syndrome during organophosphorus pesticide poisoning

A. Benslama *, S. Moutaouakkil, B. Charra, L. Menebhi

Service de réanimation médicale, CHU Ibn-Rochd, rue des Hôpitaux, Casablanca, Maroc

Reçu le 15 octobre 2001 ; accepté le 28 novembre 2003 Disponible sur internet le 29 janvier 2004

Résumé

Les intoxications aiguës par les pesticides organophosphorés sont fréquentes au Maroc. Nous rapportons les cas de deux intoxications par le malathion compliquées d’un syndrome intermédiaire. Le but de ce travail a été de décrire les particularités du syndrome intermédiaire après intoxication aux organophosphorés. Le syndrome intermédiaire survient 48 à 96 heures après la crise cholinergique aiguë, il se caractérise par un déficit des muscles proximaux des membres, des muscles fléchisseurs de la nuque, des paires crâniennes et des muscles respiratoires avec difficulté de sevrage de la ventilation assistée. Ce syndrome coïncide avec l’inhibition prolongée de l’acétylcholinestérase et n’est pas dû à la nécrose des fibres musculaires. Les données cliniques et électromyographiques sont expliquées par une dysfonction combinée pré- et post-synaptique de la transmission neuromusculaire. L’aspect particulier de ce syndrome réside dans sa rareté, mais aussi dans sa gravité, du fait de l’atteinte respiratoire qui justifie la mise sous surveillance au moins 96 heures en milieu de réanimation, et ce d’autant plus que le syndrome cholinergique est plus intense.

Abstract

Acute intoxication by organophosphate pesticides is frequent in Morocco. We report two cases of malathion poisoning complicated by intermediate syndrome. The purpose of this work is to describe distinctive features of this syndrome, it arises 48–96 h after the cholinergic crisis and it is characterized by respiratory paresis with difficulties of weaning from the assisted respiratory, deficit of proximal limbs, neck flexors, and cranial nerves. This syndrome coincides with the prolonged inhibition of the acetylcholinesterase, and is not due to the necrosis of muscular fiber’s necrosis. Both clinical and electromyographic features are explained by a combined pre- and postsynaptic dysfunction of the neuromuscular transmission. The difficulty of this syndrome lies in its rarity and also its severity, because of the respiratory failure, which justifies medical supervision in intensive care unit, for at least 96 h, in expectation for the respiratory distress, all the more cholinergic syndrome is intense.

Mots clés :Intoxication ; Organophosphorés ; Malathion ; Syndrome intermédiaire Keywords:Organophosphorus poisoning; Malathion; Intermediate syndrome

1. Introduction

La toxicité aiguë des insecticides organophosphorés (OP) est due à l’inhibition de l’acétylcholinestérase. On ne connaît

pas précisément le rôle physiologique de la butyrycholines- térase (ou pseudocholinestérase) plasmatique, mais son inhibition n’explique pas les troubles observés lors d’une intoxication aiguë par un insecticide OP [1,2]. Les intoxications aiguës par les OP déterminent schématiquement trois ta- bleaux cliniques distincts qui peuvent se succéder dans le temps : un tableau aigu correspondant à la phase cholinergi-

* Auteur correspondant.

Adresse e-mail :adbenslama@yahoo.fr (A. Benslama).

Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 23 (2004) 353–356

www.elsevier.com/locate/annfar

doi:10.1016/j.annfar.2003.11.015

(2)

que initiale, un syndrome intermédiaire et plus tard un tableau de polyneuropathie tardive[1].

Décrit en 1987, le syndrome intermédiaire survient 24 à 96 heures après la phase cholinergique aiguë ; il comporte une atteinte neuromusculaire exclusive assez caractéristique [3]. Les organophosphorés les plus souvent en cause sont le fenthion, le diméthoate, le diazinon, le monocrotophos, le méthamidophos et le méthylparathion, plus rarement le malathion[3,4]. Nous rapportons deux observations dont les aspects cliniques, anatomopathologiques et surtout électro- myographiques sont hautement évocateurs d’un syndrome intermédiaire.

2. Observations 2.1. Cas n^o1

Une femme, âgée de 42 ans, était admise au service des urgences médicales trois heures environ après ingestion de 100 ml de « SIF » (malathion), soit 50 grammes. À l’admis- sion, la patiente était apyrétique, légèrement confuse (score de Glasgow [GCS] à 12 sur 15), il existait une hypersialor- rhée, un encombrement bronchique, un myosis bilatéral serré, des fasciculations au niveau des membres inférieurs et des réflexes ostéotendineux vifs, la pression artérielle était à 120/75 mmHg et la fréquence cardiaque (FC) à 90 b/min. Un traitement associant atropine (en moyenne 2 mg toutes les 10 minutes, en fonction de la fréquence cardiaque, des sécré- tions bronchiques et de l’état des pupilles) et pralidoxime (1200 mg/24 h) était institué. Devant l’altération rapide de l’état de conscience et l’importance de l’encombrement bronchique, la patiente fut immédiatement intubée et venti- lée en pression contrôlée. Un lavage gastrique était pratiqué (10 litres). La sédation était assurée par l’association mida- zolam et fentanyl.

À j2 d’hospitalisation, sur le plan hémodynamique la patiente est restée stable et les gaz du sang ne montraient rien de particulier. À j3, on constatait la persistance du myosis bilatéral et symétrique et de l’hypersécrétion bronchique malgré le traitement par l’atropine. À j4, à l’arrêt de la sédation, on assistait à la reprise de l’état de conscience, le myosis et l’hypersécrétion bronchique étaient en nette ré- gression, mais la déglutition était impossible, les muscles de la nuque étaient flasques et il existait une tétraparésie. L’examen neurologique objectivait une abolition des réflexes myotatiques, une faiblesse musculaire prédominait au niveau des racines des membres, et une paralysie diaphragmatique mise en évidence par l’examen radioscopique, rendant toute ten- tative de sevrage de la ventilation artificielle impossible à ce stade.

À j5, la patiente était fébrile, le myosis et l’hypersécrétion bronchique avaient totalement disparu, il existait une hy- perleucocytose et la radiographie pulmonaire montrait un infiltrat parenchymateux droit. Le prélèvement bronchique distal protégé avait isoléKlebsiella pneumoniaesensible aux fluoroquinolones et à l’amikacine.

La dose totale d’atropine administrée en cinq jours était de 1500 mg, celle de pralidoxime en perfusion continue en quatre jours était de 4800 mg. À j12, la patiente était parfai- tement consciente, mais totalement dépendante de la ventilation artificielle. À j15, l’électromyogramme montrait une conduction motrice et des latences distales normales ainsi qu’un effondrement des amplitudes de potentiel d’action, en faveur d’une axonopathie. À j18, la biopsie musculaire (qua- driceps), mettait en évidence quelques foyers de dégénéres- cence hyaline parcellaire avec disparition complète de la striation habituelle.

À j20, une récupération partielle de la force musculaire était observée au niveau des membres de même qu’au niveau du diaphragme, objectivée par une étude radioscopique, ayant permis le sevrage de la ventilation mécanique et l’extubation de la patiente, qui a quitté le service 13 jours plus tard.

2.2. Cas n^o2

Une femme, âgée de 23 ans, était admise en service de réanimation médicale pour état de mal convulsif. L’interro- gatoire de l’entourage retrouvait la notion d’intoxication par le « SIF » (malathion) dont la quantité ingérée restait indé- terminée. La patiente était apyrétique, son score de Glasgow était à 7 sur 15, elle ne présentait aucun syndrome déficitaire, mais il existait une hypersialorrhée, un encombrement bronchique, un myosis bilatéral serré, des fasciculations généra- lisées, ses réflexes ostéotendineux étaient vifs et il n’existait aucun signe de localisation. L’état hémodynamique était stable (pression artérielle = 120/75 mmHg, FC = 90 b/min). Un lavage gastrique était pratiqué après intubation et ventilation mécanique. Un traitement associant atropine (en moyenne 2 mg toutes les 10 minutes) et pralidoxime (1200 mg/24 h) était débuté. La sédation était assurée par du propofol.

À j2, le myosis avait régressé, l’état hémodynamique était stable mais l’état de conscience restait altéré (GCS à 6/15) en dehors de toute sédation. À j4, on notait une nette améliora- tion de l’état de conscience (GCS à 11/15) mais l’examen neurologique objectivait une abolition des réflexes ostéoten- dineux, une faiblesse musculaire intéressant surtout les racines des membres et aucune possibilité de ventilation sponta- née permettant l’amorçage du sevrage de la ventilation mécanique.

À j10, l’électromyogramme (EMG) montrait des signes de neuropathie axonale au niveau du sciatique poplité ex- terne. Au niveau du médian droit, il n’y avait pas de décré- ment (à 3 Hz il est de 5 %), et ce n’est qu’à 20 Hz qu’on objectivait un décrément initial significatif de 30 %, suivi d’un incrément de 47,5 % après stimulation répétitive du médian droit (recueil au niveau du court abducteur du pouce).

En somme, l’EMG avait montré un incrément–décrément aux hautes fréquences caractéristiques des changements électromyographiques du syndrome intermédiaire. La me- sure de l’inhibition des cholinestérases sériques était revenue positive.

À j19, la récupération partielle des forces musculaires au niveau des membres ainsi que la présence d’une meilleure

354 A. Benslama et al. / Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 23 (2004) 353–356

(3)

activité diaphragmatique à l’étude radioscopique avait permis le sevrage de la ventilation mécanique et l’extubation de la patiente.

3. Discussion

La toxicité des OP chez les insectes ou les mammifères dépend essentiellement de la puissance de ces composés à inhiber les estérases, cette inhibition porte sur les cholinesté- rases vraies ou acétylcholinestérases du système nerveux central, des muscles et des globules rouges ainsi que sur les pseudocholinestérases du système nerveux central et du plasma [5]. La perte de l’activité de l’acétylcholinestérase entraîne une stimulation excessive du système nerveux qui peut conduire à une dépression respiratoire et le décès dans les cas sévères[6]. Le malathion est un insecticide largement utilisé au Maroc où il est commercialisé sous le nom de

« SIF » sous forme de flacons de 100 ml contenant 500 grammes de produit actif par litre. L’ingestion de ce composé OP est fréquemment utilisée dans un but suicidaire[7].

En 1987, des auteurs décrivent un syndrome neurotoxique survenant après la crise cholinergique aiguë, mais avant le début prévu de la neuropathie retardée[3]. C’est la survenue de ce syndrome entre la crise cholinergique aiguë et le début habituel de la neuropathie tardive induite par les organophos- phorés qui lui a valu l’appellation de « syndrome intermé- diaire »[5,8–10].

À la phase cholinergique aiguë, l’intoxication par OP ne pose pas de problème diagnostique. Le syndrome intermé- diaire paraît, à l’inverse, comporter une atteinte neuromusculaire assez caractéristique mais mal connue[1,3]. Il débute 24 à 96 heures après l’intoxication aiguë, habituellement après rétrocession des signes d’imprégnation cholinergique et restauration de l’état de conscience. Cette situation pour- rait, d’ailleurs, faire envisager à tort la sortie du patient de l’hôpital. La principale particularité de ce syndrome est sa systématisation assez caractéristique, comprenant une faiblesse musculaire affectant surtout les muscles proximaux des membres et les fléchisseurs du cou et parfois une aré- flexie ostéotendineuse. La paralysie des paires crâniennes est habituelle[1,7]. L’atteinte paralytique a une répartition très particulière, suggestive du diagnostic. En effet, les paralysies prédominent au niveau des muscles fléchisseurs de la nuque, des muscles à innervation céphalique notamment ceux rele- vant des 6ê, 7êet 9êpaires crâniennes, des muscles proximaux des membres et des muscles respiratoires ; elles sont associées à une abolition des réflexes myotatiques[1]. Bio- logiquement, ce type d’intoxication se caractérise par une baisse de l’activité cholinestérasique sérique et globulaire pendant toute la durée des paralysies[1]. Cette baisse des cholinestérases mesurée au moment de l’apparition du syndrome intermédiaire doit l’expliquer. Certains auteurs s’in- terrogent sur l’inadéquation du traitement par les oximes dès la survenue d’un syndrome intermédiaire[11]. Une utilisation optimale de la pralidoxime peut prévenir ce syndrome

intermédiaire [12] et il n’existe aucun traitement qu’il s’agisse de l’atropine ou de la pralidoxime qui ait montré son efficacité dans le traitement de ce désordre neurologique [11].

Au début de ce syndrome, l’électromyogramme montre une diminution progressive des potentiels d’action après stimulation répétitive ; à la phase de récupération, on observe le phénomène inverse[1,13]. Dans le cas de ces observations, c’est au quatrième jour après l’arrêt de la sédation que la reprise de l’état de conscience a été observée, associée à une symptomatologie neurologique hautement évocatrice d’un syndrome intermédiaire à l’exception de l’atteinte des muscles de la déglutition. Ce syndrome peut poser un problème de diagnostic différentiel avec :

•d’une part, une polyneuropathie de réanimation : ce diagnostic peut être écarté, car dans les deux cas l’état hémodynamique était resté toujours stable, la sensibilité au niveau des territoires musculaires atteints était conservée[15], et il n’a pas été observé de signes d’atro- phie des fibres musculaires sur la biopsie neuromusculaire ;

•d’autre part, une polyneuropathie tardive liée aux OP [1,2,14] : les paralysies musculaires prédominent au niveau des muscles distaux des membres, épargnant les muscles respiratoires et ceux innervés par les nerfs crâ- niens. De plus, les polyneuropathies tardives survien- nent habituellement après le syndrome intermédiaire.

Des auteurs signalent la relation entre la sévérité ou la récidive du syndrome cholinergique et la survenue du syndrome intermédiaire[16]. Ici, le syndrome intermé- diaire a été précédé par une phase cholinergique initiale intense, ayant duré 96 heures environ.

Le syndrome intermédiaire est observé au décours d’intoxications aiguës par de nombreux organophosphorés ; le fenthion, le diméthoate, le diazinon, le monocrotophos, le méthamidophos et le méthylparathion semblent comporter un risque plus élevé de survenue que l’éthylparathion et le malathion[3,4].

La survenue du syndrome intermédiaire ne semble dépen- dre que de la gravité de l’intoxication, laquelle est liée à la dose absorbée[13]et à la cinétique de l’OP (une liposolubi- lité élevée de l’insecticide en cause) [4]. Des affections rénale ou hépatique préexistantes[14]et des troubles hémo- dynamiques compliquant l’intoxication aiguë peuvent égale- ment expliquer un retard d’élimination du toxique[4]. L’effondrement de l’activité de l’acétylcholinestérase persistant pendant toute la durée du syndrome intermédiaire, confirme la sévérité de l’effet anticholinestérasique et indique que ce dernier explique probablement la symptomatologie observée [4,13].

L’activité des cholinestérases n’a pu être mesurée que dans le deuxième cas. La nécrose musculaire, dont certains auteurs ont suggéré qu’elle puisse être la cause de tout ou partie du syndrome intermédiaire, est toujours trop limitée pour expliquer la symptomatologie observée[4,8,9,13,14].

C’est probablement le cas dans l’observation n^o1. Le syn-

(4)

drome intermédiaire n’est pas non plus lié à une neuropathie périphérique ; ces deux complications de l’intoxication aiguë par les insecticides organophosphorés sont observées indé- pendamment l’une de l’autre[15].

La pathogénie de l’atteinte neuromusculaire du syndrome intermédiaire paraît relever d’un trouble de la transmission neuromusculaire. Les éléments électromyographiques du syndrome intermédiaire suggèrent une dysfonction combi- née pré- et post-synaptique de la transmission neuromusculaire. Les résultats électromyographiques montrent le phéno- mène incrément et décrément assez caractéristique de ce type d’intoxication[8,16]. L’électromyogramme met en évidence une diminution du potentiel d’action en réponse à des stimu- lations rapprochées et la disparition de cette anomalie pour des fréquences plus basses. Ces constatations électrophysio- logiques traduisent un dysfonctionnement jonctionnel pré- et post-synaptique[3,9,17].

L’aspect particulier de ce syndrome réside dans sa rareté, mais aussi dans sa gravité, du fait de l’atteinte respiratoire qui justifie la mise sous surveillance au moins 96 heures en milieu de réanimation, et ce d’autant plus que le syndrome cholinergique est plus intense. Une grande attention doit être accordée aux mesures de prévention et à l’utilisation d’alter- natives aux insecticides OP dans l’agriculture. Une utilisation saine et efficace devrait être mieux maîtrisée grâce à une approche agromédicale de la gestion de ces insecticides.

Références

[1] Bouhaja B, Thabet H, Somrani N, Zhioua M, Hedhili A,Yacoub M. Le syndrome intermédiaire des intoxications aiguës par insecticides organophosphorés. Réanim Urgences 1994;3:37–9.

[2] Eray D, Mutafoglu Kamer U, Özden A. Organophosphate inducted delayed polyneuropathy. J Trop Pediatr 1995;41:189.

[3] Senanayake N, Karalliedde L. Neurotoxic effect of organophosphorus insecticides: an intermediate syndrome. N Engl J Med 1987;316:

761–3.

[4] Wadia RS, Sadagopan C, Amin RB, Sardesai HV. Neurological mani- festations of organophosphorus insecticide poisoning. J Neurol Psy- chiatry 1974;37:841–7.

[5] Karalliedde L, Senanayake N. Organophosphorus insecticide poisoning. Br J Anaesth 1989;36:736–50.

[6] Eyer P. Neuropsychopathological changes by organophosphorus compounds — a review. Hum and Exper Toxicol 1995;14:857–64.

[7] Benslama A, Moutaouakkil S, Mjahed K, El Moknia M, Lahbil D, Fadil H. Syndrome intermédiaire lors d’une intoxication aiguë par le malathion. Presse Méd 1998;27:713–5.

[8] Karalliedde L, Henry A. Effet of organophosphate on skeletal muscle.

Hum Exper Toxicol 1993;12:289–96.

[9] De Bleecker J, Van Den Abeele K, De Reuk J. Electromyography in relation to end-plate acetycholinesterase in rats poisoned by different organophosphates. Neuro Toxicol 1994;15:331–40.

[10] De Bleecker J. The intermediate syndrome in organophosphate poisoning: an overreview of experimental and clinical observations.

Clin J Toxicol 1995;33:683–6.

[11] Clark RF. Insecticides: Organic Phosphorus Compounds and Carbam- ates. In: Goldfranks, Flomenbaum, Lewin, Howland, Hoffman, Nel- son, editors. seventh edition. New York: Goldfrank’s Toxicologic Emergencies; 2002. p. 1346–60.

[12] Vale JA. Intoxications par les insecticides organophosphorés et les carbamates. In: Jaeger A, Vale JA, editors. Intoxications aiguës. Paris:

Elsevier; 1999. p. 381–92.

[13] Karalliedde L, Senanayake N. Acute organophosphorus insecticide poisoning in Sri Lanka. Forensic Sci Int 1988;36:97–100.

[14] Senanayake N, Johnson MK. Acute polyneuropathy after poisoning by a new organophosphate insecticide. N Engl J Med 1982;306:

155–7.

[15] Dussoix P, Chevrolet JC, Cox J, Pizzolato G, Magistris M. Neuropa- thies secondaires en réanimation. Réanim Urgences 1993;2:247–8.

[16] De Bleecker J, Van Den Neucker K, Colardyn F. Intermediate syndrome in organophosphorus poisoning: a prospective study. Crit Care Med 1993;21:1706–11.

[17] De Wide V, Vogelaers D, Colardyn F, Vanderstraeten G, Van Den Neuker K. Postsynaptic neuromuscular dysfonction in organophosphate inducted intermediate syndrome. Klin Wochenschr 1991;69:

177–83.