Les anti-tumoraux Agents alkylants

Les anti-tumoraux Agents alkylants

Le plan:

-Introduction

I-classification des anticancéreux II-Agents alkylants

1-principaux agents alkylants 2-Mécanisme d’action générale III-moutardes à l’azote

a-définition b-Historique

C-principaux composés:

1-chlorméthine

2-Développement de recherches de la famille de chlorméthine a-premier type de développement:Thiotépa, Trétamine

b-2^ème type de développement: chlorambucil, Melphalan c-3^ème type de développement: Cyclophosphamide, ifosfamide

-Introduction :

-La chimiothérapie anticancéreuse est née environ 10ans après la chimiothérapie antibactérienne ;

-1943 →l’étude des 1^ier agents alcoylants, chez des sujets atteints de maladie de Hodgkin évoluée, fut entreprise à la suite de la constatation de l’induction de pancytopénie et d’atrophie lymphoide par les gaz moutarde chez l’animal et chez l’homme.

-Les effets initiaux encourageants, bien que non curatifs la découverte d’autres molécules ; anti métabolites ;

-Les limites des traitements chirurgicaux et radiothérapeutiques des cancers, Stimuler fortement le développement des agents anticancéreux.

-L’Algérie est parmi les premiers pays de l’Afrique qui détiennent un chiffre record des personnes atteintes de cancer. En effet elle enregistre annuellement 30 000 niveaux cas de différents types de cancer.

I-Classification des anticancéreux :

-Interactions directes avec l'ADN :

-Réactions chimiques (agents alcoylants) -Modifications de structure (agents intercalants) -Coupures (agents scindants)

-Interactions indirectes avec l'ADN : -En amont

-Antimétabolites

-Inhibiteurs enzymatique (topoisomérases) -En aval

-Poisons du fuseau

II-Agents alkylants :

Ce sont Les agents ciblant l’ADN représentent une classes les plus importantes d’agents anntitumoraux .leur mécanisme d’action permet de définir deux familles de composés : d’une part, ceux qui se lient de façon covalente a l’ADN, généralement désignés sous le nom d’alkylants et d’autre part ceux qui induisent ou stabilisent ses coupures

1-Les principaux agents alkylants:

-Les moutardes à l’azote

-les oxaphorines dont le Cyclophosphamide et l’ifosfamide -Aziridines

-les nitrosourées -les sulfonylalcanes -Triazènes

-la mitomycine C -complexe du platine

2-Mécanisme d’action générale :

Les alkylants se fixent de façon covalente sur les atomes de soufre, d’oxygène, d’azote des bases et sur les groupements phosphate de l’ADN. Leur effet cytotoxique est lié en grande partie à l’alkylation des bases puriques et pyrimidiques de l’ADN ; sont concernées d’une part, les positions N^7, O⁶, et N¹ de la guanine, les positions N¹, N³ et N⁷ de l’adénine ainsi que la fonction aminée en C⁶ et d’autre part, les azotes et oxygènes N³ et O² de la cytosine et O² et O⁴ de la thymine

Si le site principal d’alkylation concerne la position N⁷ de la guanine, les adduits N⁷-

alkylaguanine ne sont pas pour autant considérées comme responsables de l’effet cytotoxique à la différence adduits N³ -alkylguanine cytotoxique et mutagènes.

L’azote N⁷ de toutes les guanines n’est pas cependant systématiquement alkylé. En fonction de l’alkylant, des séquences spécifiques d’ADN sont touchées. L’environnement joue une grande importance. En effet dans le noyau, l’ADN s’entoure autour des histones pour former les nucléosomes. L’ADN internucléosomique (appelé aussi « LINKER DNA » moins

protéger par ces protéines es plus sensible à l’action des alkylants.

-Selon l’activation de la molécule on distingue : - les alkylants directs ou assimilés

-Moutardes à l’azote, nitrosourées, triazènes et complexes du platine - les alkylants actifs après bio oxydation

-les oxaphorines dont le Cyclophosphamide et l’ifosfamide -les alkylants actifs après bio réduction

-mitomycine C

- les alkylants directs : 1-Moutarde d’azote :

-Définition : ce sont des agents alkylants donc des composés fortement électrophiles, capables de remplacer un H⁺ d’une autre molécule par un radical alcoyl RCH2,

N¹, N³, N⁷ de A, N¹,N⁷ de la G, N1,N6 de la C → des paires de bases anormales, des ponts inter-bases ou intrabrins ce qui va aboutir à une inhibition de synthèse de l’ADN, ARN, proteines.

-Historique:

Le hasard a joué un grand rôle dans leur découverte en tant qu’agent anticancéreux.

En 1927, l’anglais Beremblum, étudiait la cancérisation cutanée chez le rat par action du goudron de houille, associé à l’ypérite :

(Sulfure d’éthyle dichloré ou gaz moutarde, ou moutarde soufrée, utilisé comme gaz de combat pendant la première guerre mondiale 1914-1918).

Il constata un résultat inverse de celui escompté (arrêt du développement de la tumeur).

-en 1943-1947, fin de la seconde guerre mondiale un navire italien, chargé d’ypérite fut détruit au cours d’un bombardement. En soignant les intoxiqués, les médecins notèrent, entre

S

Cl Cl

gazmoutarde=sulfure d'éthyledichloré

1,1'-thiobis(2-chloroethane)

autre symptôme attribuables à l’action d’ypérite, une leucopénie accentuée (diminution du taux des éléments figurés dans le sang).

De cette observation, naquit l’idée d’une utilisation contre les leucémies, caractérisées par une intense prolifération des leucocytes.

L’ypérite étant, d’une part trop toxique par ses propriétés vésicantes, et d’autre part très peu soluble dans l’eau, on se tourna vers les moutardes azotées (« S » remplacé par « N ») dont le représentant de base est :

-Structure :

Chlorméthine (DCI) Caryolysine (ND)

-Principaux composés utilisés en thérapeutique:

-Chlorméthine Caryolysine®

-Cyclophosphamide Endoxan®

-ifosfamide Holoxan®

-melphalan Alkéran®

-chlorambucil Chloraminophène®

-Estramustine

N

Cl

Cl C

H₃ , HCl

2-chloro-N-(2-chloroethyl)-N-methylethanamine

1-Chlorméthine:

-Structure:

N

Cl

Cl C

H₃ HCl

2-chloro-N-(2-chloroethyl)-N-methylethanamine

-Préparation:

-action d’une molécule de méthylamine sur deux molécules d’oxyde d’éthylène.

-action du chlorure de thionyle sur le composé obtenu

N C H₃

H H

O

N C H₃

OH

OH

Dihydroxy-2,2'N-méthyl diéthylamine

O

2 SOCl₂

N C H₃

Cl

Cl , HCl oxirane

oxirane

L’azote du chlorméthine possède un doublet libre, donc ce composé est basique mais il est utilisé sous forme de chlorhydrate.

Ces chlorhydrates se présentent sous forme de cristaux solubles dans l’eau contrairement à l’ypérite.

Sont stables à PH acide, hydrolysables en solution aqueuse en 2,2’-dihydroxy-N- méthyldiéthylamine inactive d’où mise en solution extemporanée.

-Mécanisme d’action dans l’organisme:

A pH acide, le produit est stable, mais si ce dernier augmente, une partie apparaît dans l’organisme sous sa forme basique neutre.

N⁺ C H₃

Cl

Cl H

N C H₃

Cl

Cl Cl^-

chlorhydrate de chlorméthine

forme basique neutre forme protonée

Sous cette forme neutre, le produit subit une réaction d’élimination = scission hétéro lytique et formation de l’éthylèneiminium par quaternisation interne de l’atome d’azote.

C’est cet éthylèneiminium qui représente le véritable intermédiaire actif .sa très grande réactivité a une double origine :

-Origine électronique : il fonctionne comme un centre électrophile très puissant .il est vraisemblable que la charge positive de l’azote affecte, en réalité, l’ensemble de la structure qui, de la sorte, est comparable à un carbocation.

-Origine stérique :

On a faire ici à un petit cycle dans lequel les contraintes stériques peuvent être très accentuées : le cycle tend donc à se recouvrir très vite.

Extrêmement réactionnel vis-à-vis de toute entité nucléophile.

-greffe de deux chaînes alcoyles sur deux centres nucléophiles d’où cette dénomination d’agents alcoylants

N C H₃

Cl

Cl

N C H₃

CH₂⁺

Cl

N⁺ C H₃

Cl

éthylène iminium composé cyclisé

N⁺

Cl C

H₃ N

Cl C

H₃ Nu

Nu

N C H₃

CH₂⁺ Nu

N⁺ C H₃

N C H₃ Nu

Nu

Nu Nu

Sachant que dans la cellule cancéreuse l’agent alkylant se fixe de façon covalente sur les atomes d’oxygène et d’azote des bases puriques et pyrimidiques (N⁷ de la guanine principalement).

-Usage:

-Maladie de Hodgkin (IV) en association avec la vincristine.

-Lymphomes non Hodgkiniens et leucémies.

-psoriasis (application cutanée).

-Effets indésirables:

-Toxicité hématologique dose limitant -atteinte de la muqueuse intestinale -toxique pour le SNC

-toxicité élevée pour la MO

-action vésicante avec formation d’ampoules cutanées En plus de cette toxicité, l’action n’est pas spécifique:

Sa forme éthylèneiminium attaque toute une série de cellules ; elle se fixe sur les protéines plasmatiques, sur les éléments figurés du sang ; elle diffuse dans les tissus sains.

Il n’y a finalement qu’une fraction infime qui arrive au tissu cancéreux.

C’est pourquoi, on a cherché des dérivés dénués d’action vésicante et possédant une

spécificité d’action aussi développée que possible vis-à-vis des cellules cancéreuses, et on a abouti à des molécules issues d’un premier développement : Thiotépa, Trétamine.

2-Développement de recherches:

H₃C N Cl

Cl

H₃C N⁺

Cl Chlorméthine Ethylène iminuim Substitution sur l'azote

Synthese des Médicaments qui comporte des groupement éthylene^-imine

Griffage du groupement actif Bis-(Chloroéthyl)amino Synthese des médicaments qui renferment a l'état latente les formes potentiellement actives

a-Premier type de développement:

-Ethylène imines :

-Sous cette appellation est regroupé un certain nombre de médicaments antitumoraux caractérisé par la présence d’au moins un cycle aziridine

-Comme le réactif d’attaque biologique est le cycle éthylène iminium

-Donc on a synthétisé des molécules qui contiennent l’éthylène imine = cycle aziridine Elle comporte 2 catégories : Polyaziridines et les dérives quinoniques

-Polyaziridines :

N⁺ H

noyau éthylèneiminium

N

N

N N

N N

2,4,6-tris(aziridin-1-yl)-1,3,5-triazine

triéthylènemélamine =trétamine TEM

1 2 3 4 5 6

P⁺ S

N N N

Sulfure de triaziridinyl-phosphine triéthylène thiophosphoramide Thiotépa

N cycle aziridine

-Thiotépa:

Voie d’accès :

Le thiotépa est préparé par condensation entre l’aziridine est le trichlorure de thiophosphryle

P S

N N N

Sulfure de triaziridinyl-phosphine triéthylène thiophosphoramide Thiotépa

N H N

H

NH

S P

Cl Cl

Cl

-Usage :

Il a été utilisé dans cancer de l’ovaire, du sein, de la vessie, et dans le cancer cérébral mais sa myélotoxicité et sa toxicité pour le SNC et la muqueuse digestive ont toujours limité son utilisation.

-Triéthylèneamine :Trétamine:

N

N

N N

N N

2,4,6-tris(aziridin-1-yl)-1,3,5-triazine

triéthylènemélamine =trétamine

TEM

1 2 3 4 5

6

P⁺ S

N N N

Sulfure de triaziridinyl-phosphine triéthylène thiophosphoramide Thiotépa

-Usage :

Il a été utilisé dans le traitement des leucémies lymphatiques et myéloïdes.

-Remarque :

Ces deux composés présentent une toxicité très élevée et le Thiotépa est instable en milieux aqueux, il y aura ouverture du cycle aziridine en amine, c’est ce qui a poussé les chercheurs à effectuer un deuxième type de développement aboutissant à d’autres molécules anti

tumorales.

-Dérives quinoniques :

N O

O N

O O

NH₂ OCH₃

Carbamate de 2,5-bis (aziridin-1-yi)-3-(2-hydroxy-1-méthoxyméthyl)-6-méthyl-p- benzoquinone

Carboquone

N O

NH O

NHCOOC₂H₅ O N

H₅C₂O

2,5-bis (aziridin-1-yi)-3,6-dioxo-1,4-cyclohexanediène-1,4-dicarbamate de diéthyle Diaziquone

Vois d’accès :

Cl O

Cl O

Cl

Cl

EtOOCNHNa ^Cl

O

H₅C₂OOCHN O

NHCOOC₂H₅

Cl

N O

H₅C₂OOCHN O

NHCOOC₂H₅

N

2 2 HN

Cl O

H₅C₂OOCHN O

NHCOOC₂H₅

Cl Na₂S₂O₄

Cl OH

N H₂

OH NH₂

Cl ClCOOEt

Cl OH

H₅C₂OOCHN OH

NHCOOC₂H₅

Cl FeCl₃

NH₃

La matière première est le chloranile Mécanisme d’action :

Une suite de transformations est nécessaire pour exalter les propriétés alkylantes de la diazidinylquinone. La réduction de la quinone en semi-quinone puis en hydrquinone, par la capture successive de deux électrons, rompt la conjugaison de l’atome d’azote avec le système acrylique, augmentant ainsi la basicité de l’azote de l’aziridine : elle peut alors protonée par l’hydrogène phénolique voisin ce qui augmente considérablement le potentiel électrophile des méthylènes de l’aziridines vis-à-vis de nucléophiles comme par exemple N⁷ de la désoxyguanidines de l’ADN

N O

R O

R N

+ 2e^- + 2H⁺

N⁺ O

R O

R N⁺ H dG H

dG

dG=désoxyguanidin- 7-yl

N

OH

R

OH R

NH dG et/ou

NH OH

R

OH R

NH dG

dG

N O

R O

R

NH dG

NH O

R O

R

NH dG

dG - 2e^- - 2H⁺

B-Deuxième type de développement:

Greffer le groupe actif bis-(chloroéthyl) amino

-soit sur un support aromatique (permet d’améliorer la stabilité du produit) -soit sur des molécules prises parmi les produits biologiques

-un amine-acide : L-phénylalanine dans la melphalan

-un ose ou une base nucléotidique (joue un rôle dynamique dans le transport de la partie active

-un support stéroïdien (confère à ces molécules une certaine sélectivité Les deux composés les plus importants sont Chlorambucil, Melphalan

N Cl

Cl H

-Chlorambucil : -Structure:

Voie d’accès :

O OH

N

OH

OH

4-{4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl}butanoic acid acidep-di-(chloro-2éthyl)aminophénylbutyrique chlorambucil (DCI) chloraminophène(ND) O

OH

1) HNO₃ 2) CH₃OH

O OH

NO₂ O

OH

NH₂ H₂/Pd

O

O OH

N Cl

Cl 1) POCl₃

2) H₃O⁺ 2

CH₃COOH

Le chlorambucile est préparé à partir de l’acide 4-phénylbutanoique

Celui-ci est nitré en para, puis estérifie pour conduire a l’intermédiaire qui est soumis à une hydrogénation catalytique en présence de palladium. L’arylamine obtenue traité par l’oxyde éthylène en milieu acétique, conduit au dérivé bishydroxyéthylé qui, par l’action de

l’oxychlorure de phosphore, puis hydrolyse de l’ester, fournit de le chlorambucil.

-Propriétés:

-poudre cristalline blanche

-pratiquement insoluble dans l’eau, facilement soluble dans l’acétone et l’alcool.

O

OH N

Cl Cl

4-{4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl}butanoic acid

acidep-di-(chloro-2éthyl)aminophénylbutyrique chlorambucil (DCI) chloraminophène(ND)

-Indications:

-Leucémies lymphoïdes chroniques.

-glomérulonéphrites chroniques, tumeurs embryonnaires du testicule -adjuvant dans le traitement de divers cancers.

-Précautions d’emploi:

-Surveillance pulmonaire en cas de traitement à long terme.

-Syndrome néphrotique: ne pas dépasser six mois.

-Pharmacocinétique:

-absorption digestive rapide et complète.

-1/2 vie: 60-90 mn.

-forte liaison aux PP (95-98%)

-distribué dans la plupart des tissus sauf le SNC;

-B-oxydation (foie) en moutarde phényl acétique.

-transformé aussi par N-déchloroéthylation facteur important dans la neurotoxicité.

-élimination urinaire (s/f de dérivés mono et dihydroxylés, 1% s/f inchangée)

-Remarque:

Dans ce produit, le noyau aromatique a tendance à entraîner dans son système de résonance (effet M+) le doublet libre de l’azote qui devient donc moins disponible pour le phénomène de cyclisation (rencontré dans la chlorméthine), par conséquent :

-diminution de la vitesse de formation de l’ion éthylèneimnium.

-diminution de la réactivité se traduisant par un meilleur effet pharmacologique : effet pouvant s’exercer à plus longue distance et est plus sûr

-Melphalan

-Structure chimique:

Voie d’accès :

(di-(chloro-2'éthyl)amino)-4L-phénylalanine Melphalan(DCI) =L-Sarcolysine(ND)

N

Cl Cl

NH₂ O

OH NO₂

NH₂

O O H

NO₂

N O

OCH₃

O O

O O O

1)

2) CH₃COOH,H⁺

NH₂

N O

OCH₃

O H₂ O

N

N O

OCH₃

O O

O H

OH

2 O

1) POCl₃ ou SOCl₂ 2) H₃O⁺

La melphalan peut être obtenu par un procédé similaire en utilisant comme substance de départ la p-nitro-L-phénylalanine. La protection des fonctions, d’abord par la transformation de la fonction amine en phtalamide au moyen d’anhydride phtalique, puis par estérification du groupe carboxylique, conduit au N-phtaloyl-L-p-nitrophénylalaninate d’éthyle.

N

Cl Cl

NH₂ O

* OH

(di-(chloro-2'éthyl)amino)-4L-phénylalanine Melphalan(DCI) =L-Sarcolysine(ND)

Cet intermédiaire est réduit catalytiquement en arylamine qui, comme dans la synthèse précédente, conduit au dérives bis(hydroxyéthyle) par action de l’oxyde d’éthylène.

Un traitement par l’oxychlorure de phosphore ou le chlorure de thionyle fournit le dérive bis(chloroéthyle) correspondant. Les deux groupements protecteurs sont ensuite éliminés par chauffage en présence d’acide chlorhydrique concentré

-Indications:

-VO: myélome multiple, adénocarcinomes avancées de l’ovaire et du sein.

-IV: traitement du myélome multiple, des lymphomes malins, des leucémies aigues, des adénocarcinomes ovariens et mammaires et le neuroblastome de l’enfant en association avec d’autres agents cytotoxiques.

-Pharmacocinétique:

-VO: absorption complète (30-70%) -1/2 vie 50-90 mn.

-fixation aux PP 30-60%

-diffusion très simple dans le L.C.R.

-élimination rénale s/f inchangée 13% et s/f de métabolites.

-Précaution particulières d’emploi:

Sujets ayant reçus récemment une autre chimiothérapie cytostatique ou une radiothérapie, l’effet cytopéniant peut être majoré.

Dans ces composés, il manque toujours une spécificité d’action et présente une certaine toxicité, ce qui a abouti à d’autres composés possédant une spécificité d’action très élevée.

C-Troisième type de développement:

Oxazophorines : cyclophosphamide et analogues

Synthétiser des molécules qui renferment, à l’état latent, les formes potentiellement actives et qui ne font apparaître cette activité qu’à l’endroit voulu.

=>Une réussite est le Cyclophosphamide.

-Structure générale des oxazophorines :

R₁

N P

O

N R₂

R₃ O

1 2 3

R1 R2 R3 DCI

CH2-CH2-Cl CH2-CH2-Cl H cyclophsphamide

H CH2-CH2-Cl CH2-CH2-Cl ifosfamide

CH2-CH2-Cl CH2-CH2-Cl CH2-CH2-Cl trofosfamide H CH2-CH2-O-SO2-CH3 CH2-CH2-Cl sulfofosfamide

-Cyclophosphamide:

-Structure chimique:

N P⁺ O

N H Cl

Cl

O^-

O H₂

cyclophosphamide(DCI) Endoxan (ND)

(RS) 2-(bis(2 chloroéthyl)amino)-tétrahydro-2H-1,3,2-oxazophosphorine-2-oxyde

Le Cyclophosphamide utilisé est le Cyclophosphamide monohydrate racémique.

Voie d’accès :

L’action d’oxychlorure de phosphore sur la bis (chloroéthyl) amine suivie d’une cyclisation du bis (2-chloroéthyl) dichlorophosphoramide avec le 3-aminopropan-1-ol en présence de triéthylamine

NH Cl

Cl

P O

Cl

Cl Cl

P O

Cl

Cl N

Cl

Cl

N H₂

OH

+

THF, (C₂H₅)₃N

O P N H

O N

Cl

Cl

Cyclophosphamide , H₂O

H₂O P₄O₁₀

Cyclophosphamide anhydre

-Mécanisme d’action:

Le cytochrome p450 est largement impliqué au cours de la transformation oxydative des prodrogues en agents alkylants.

Les oxazophorine (cyclophosphamide…) ont été les premières cytotoxiques de cette famille, après oxydation du carbone 4 de l’hétérocycle par les isoformes de cytochrome P450 la 4- hydroxy-oxazophorine franchit les membranes contrairement à la prodrogue , s’ouvre spontaniment pour donner l’aldophosphamide ,l’ouverture de cycle s’accompagné d’une réaction de rétro-Michael qui libère l’acroléine et le moutrde phosphamide

Ce moutarde phosphamide issues de l’activation métabolique subit 3 voie selon la figure suivante :

P NH

O N

O

Cl

Cl P₄₅₀

P NH O

N O

Cl

Cl

P NH₂ O

N O

Cl

Cl O

H₂O

P NH₂

-O N

O

Cl

Cl

P OH O H

O

OH HN

Cl

Cl

+

Cl

P OH

-O N

O

Cl

Cl

P NH₂ -O N⁺

O

Cl NH₄

+

P NH₂ -O

O

OH N

+

B

C B

A

Voie A : rupture initiale de la liaison P-N et formation de moutarde d’azote suivie de la formation de chloroéthylaziridines

Voie B : coupure initiale de la liaison P-NH2 avec remplacement du NH2 par OH suivie de l’hydrolyse d’autre liaison P-N avec formation de moutarde d’azote

Voie c : départ de nucléofuge de Cl- et formation de l’ion aziridinium par cyclisation intramoléculaire ; suivie d’une hydrolyse et la formation chloroéthylaziridines

La voie C s’impose aux autres précédemment cités, notamment parce que la coupure P-N dans l’intermédiaire est certainement facilité par rapport aux coupures P-N des voies A et B à partir de moutarde phosphamide ou les azotes ne sont pas charges, donc la voie C’est la principale source des chloroéthylaziridines.

Avec les oxazophorines apparaissent des mono mais surtout des bisalkylations soit interbrins au travers du grand sillon, soit intrabrins entre deux guanines voisines.

P N H₂ -O N⁺

O

Cl

alkylation

P NH₂

-O N

O

Cl Nu

P N H₂ -O N⁺

O

Nu

P NH₂

-O N

O

OH Nu

P NH₂

-O N

O

Nu Nu

-Propriétés physico-chimiques:

-point de fusion * anhydre : 51-55°C -monohydrate: 41-45°C

-peu soluble dans l’eau, faiblement soluble dans l’éther et très soluble dans l’alcool.

-le pouvoir rotatoire spécifique: +/- 2.48°.

- Ifosfamide:

NH P O Cl

O

Cl

Ifosfamide

(RS) 3-(2-chloroéthyl) -2-((2-chloroéthyl) amino) -tétrahydro-2H-1,3,2-oxazophosphorine-2- oxyde

Voie d’accès :

Ifosfamide Cl

P N O

O

Cl

NH P O Cl

O

Cl

NH OH

Cl

Cl P O Cl Cl

N

H₂ Cl

+

3-chloropropan-1-amine

phosphoric trichloride

3-[(2-chloroethyl)amino]propan-1-ol

2-chloro-3-(2-chloroethyl)-1,3,2-oxazaphosphinane 2-oxide

-Propriétés physico-chimique:

-solide blanc ou sensiblement blanc, bien cristallisé.

-ifosfamide anhydre: *Mr : 261.09 *F°C : 48-51

-solubilité : soluble dans l’eau, faiblement soluble dans l’alcool et le dichlorométhane.

-le pouvoir rotatoire : +/-39°.

-Indications:

-infections néoplasiques: cancer de l’ovaire, des bronches et de leurs métastases, lymphomes malins Hodgkiniens ou non, myélomes multiples.

-affections auto immunes: polyarthrites rhumatoïdes graves, certaines formes sévères de L.E.D.

-Effets indésirables:

-hématologique: neutropénie, thrombopénie -digestive: nausées, vomissements

-urinaires: cystite hémorragique