La Lettre du Pneumologue • Vol. XXI - n° 3 - mai-juin 2018 | 165
MISE AU POINT
Mortalité due
à la sarcoïdose en France : des données nouvelles
Recent findings about sarcoidosis-related mortality in France
M. Gerfaud-Valentin1, Y. Jamilloux1, 2, 3, P. Sève1, 2
1 Service de médecine interne, grou- pement hospitalier Nord, hôpital universitaire de la Croix-Rousse, Lyon.
2 Université Claude-Bernard-Lyon 1.
3 Centre international de recherche en infectiologie, Inserm U1111, Lyon.
Données épidémiologiques générales de la sarcoïdose
La sarcoïdose est une granulomatose systémique acquise à tropisme majoritairement pulmonaire et lymphatique, probablement secondaire à une stimulation antigénique environnementale non encore déterminée, chez des hôtes prédisposés. Son incidence est estimée à 1-35,5 pour 100 000 habitants par an et sa prévalence à 4,7-64 pour 100 000 habi- tants par an. Ces variations épidémiologiques selon les régions du globe et au sein d’un même pays semblent – en Europe au moins – respecter un gra- dient Nord-Sud renforçant l’hypothèse d’une cause environnementale (1).
Réputée comme étant une pathologie du sujet jeune (70 % des patients ont entre 25 et 45 ans) touchant aussi bien les hommes que les femmes, la sarcoïdose semble connaître, en Europe notam- ment, un second pic d’incidence après 50 ans ; elle concerne alors essentiellement des femmes atteintes de formes extrapulmonaires (sarcoïdose oculaire surtout) [2].
Le spectre évolutif de cette pathologie est vaste, s’étendant de formes asymptomatiques et sponta- nément régressives en quelques mois ou années à des formes engageant le pronostic fonctionnel ou vital. On estime que 30 % des cas de sarcoïdose correspondent à des formes chroniques ou invali- dantes qui justifient un suivi et un traitement au long cours.
Plusieurs travaux, aux conclusions parfois discor- dantes, ont eu pour objectif d’estimer la mortalité due à la sarcoïdose. Certains travaux réalisés aux États-Unis sont en faveur d’une surmortalité liée à
la sarcoïdose par rapport à la population générale chez les sujets jeunes et les femmes âgées de plus de 50 ans (3), alors que d’autres ne montrent pas de surmortalité (4). Pour autant, les arguments s’accumulent pour admettre que la sarcoïdose réduire la durée de vie et les études comparatives sont en faveur d’une augmentation de la morta- lité attribuable à la maladie, notamment dans la tranche d’âge 55-74 ans (3). D’après les auteurs, la mortalité attribuable à la sarcoïdose varie selon les régions du globe de 1 à 8 %, avec une borne supé- rieure, probablement surestimée, puisque celle-ci est issue de travaux émanant de centres tertiaires, qui ne sont pas représentatifs de la globalité des cas de sarcoïdose. Du fait d’une disparité épidémiolo- gique inter régionale et interethnique (prévalence et gravité de la sarcoïdose plus importantes dans les populations d’origine africaine et antillaise) et de la grande difficulté méthodologique à bénéficier d’échantillons de population représentatifs, nous ne disposions pas jusqu’à présent d’une appréciation de la mortalité de la sarcoïdose en France. Le travail rapporté par notre équipe dans l’European Respi- ratory Journal en 2016 espère y avoir remédié (5).
La sarcoïdose raccourcit-elle la durée de vie ?
Le travail collaboratif français a porté sur l’analyse en cause multiple de décès de 5 289 090 adultes dans l’Hexagone, sur 10 ans (2002-2011), en s’appuyant sur les données des certificats de décès enregistrées par le Centre d’épidémiologie sur les diagnostics médicales de décès (CépiDC, Inserm) [5]. Cette
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MISE AU POINT Points forts
» La sarcoïdose semble diminuer la durée de vie en France.
» La mortalité attribuable à la sarcoïdose augmente en France depuis le début des années 2000 et concerne essentiellement les hommes jeunes et les femmes âgées.
» La mortalité attribuable à la sarcoïdose se répartit selon un gradient Nord-Sud (plus élevée dans les régions du nord de la France), proche du gradient de prévalence de la maladie.
» Les principaux facteurs associés à la mortalité au cours de la sarcoïdose sont : la fibrose pulmonaire, l’hypertension pulmonaire, l’atteinte cardiaque et les infections opportunistes (aspergillome surtout).
Mots-clés
Sarcoïdose Mortalité Épidémiologie Pronostic Comorbidités
Highlights
»Sarcoidosis seems to shorten life expectancy in France.
»Mortality related to sarcoid- osis has been raising in France since 2000 and affects mostly young men and elderly women.
» There is a North-South gra- dient in sarcoidosis mortality (with a higher mortality in northern France), similar to the gradient in the prevalence of sarcoidosis.
»Factors associated to mortality in sarcoidosis are : pulmonary fibrosis, pulmonary hyperten- sion, cardiac involvement and opportunistic infections (espe- cially aspergilloma).
Keywords
Sarcoidosis Mortality Epidemiology Prognosis Comorbidities
approche méthodologique rétrospective expose à un biais par données manquantes (preuve histologique de la granulomatose et exclusion des diagnostics dif- férentiels) comme à une probable surestimation des cas graves par rapport aux sarcoïdoses indolentes, possiblement non renseignées dans les certificats.
En revanche, cette approche globale, nationale, sur une période donnée, et comparative, permet de limiter les biais inhérents à des cohortes issues de populations sélectionnées.
Les principales données recueillies à partir de l’étude de 1 662 certificats de décès comportant le dia- gnostic de sarcoïdose (801 en cause principale et 861 en cause associée) sont les suivantes :
➤ l’âge moyen au décès était de 70 (± 13) ans, contre 76,2 (± 16) ans dans la population générale, soit une réduction potentielle de 6 ans de la durée de vie, ce que seule une étude de cohorte prospective permettrait d’affirmer ;
➤ comme cela avait déjà été suggéré par des travaux antérieurs (3), le taux de mortalité était plus élevé chez les hommes de moins de 65 ans ainsi que chez les femmes de plus de 65 ans ;
➤ le nombre de décès attribuables à la sarcoïdose augmentait significativement plus que dans la popu- lation générale durant la période de l’étude. Cette augmentation, constatée depuis 15 à 20 ans, a déjà été rapportée et semble limitée aux populations caucasiennes (6) ;
➤ lorsque la sarcoïdose était rapportée comme cause principale du décès (sujets jeunes essentiel- lement : 59 % des sujets décédés étaient âgés de moins de 40 ans), les causes associées étaient l’insuf- fisance respiratoire chronique, la fibrose pulmonaire et l’hypertension pulmonaire (HTP) ;
➤ par rapport à la population générale, il exis- tait une surmortalité par infection (tuberculose essentiel lement : nombre de décès observés/nombre de décès attendus [Standardized Mortality Ratio (SMR) = 12,3]), hémopathie maligne et néphropathie (SMR > 1). La surmortalité par hémopathie maligne était plus marquée chez les sujets de plus de 85 ans (SMR = 4,7 ; p < 0,001) ;
➤ l’analyse des SMR au niveau régional révélait un gradient Nord-Sud décroissant (SMR = 5,2 en Alsace versus 2,3 en PACA), correspondant probablement au même gradient de prévalence de la maladie.
Facteurs associés à la mortalité au cours de la sarcoïdose
La mortalité au cours de la sarcoïdose est liée aux formes graves, d’une part, et aux comorbidités associées à la maladie et ses traitements (infections, hémopathies, maladie thromboembolique veineuse), d’autre part.
La mortalité directement attribuable à la sarcoïdose est avant tout due à l’atteinte fibrosante pulmonaire sévère, de l’HTP, et des atteintes cardiaques, avant les neurosarcoïdoses centrales et les localisations hépa- tiques compliquées d’hypertension portale.
Sarcoïdose pulmonaire
La sarcoïdose pulmonaire de stade IV (fibrose pul- monaire), qui s’observe chez 5 à 15 % des patients au diagnostic, est associée à un mauvais pronostic (7).
Au cours de celle-ci, 75 % des décès sont directement attribuables à une cause respiratoire. Dans une cohorte française de 142 patients atteints d’une fibrose pulmo- naire en lien avec la sarcoïdose, 30 % présentaient une HTP et 11 %, un aspergillome. La mortalité à 10 ans était de 16 %. Parmi les 16 décès à déplorer, 5 étaient secondaires à une HTP réfractaire, 4 à une insuffisance respiratoire chronique, 2 à une insuffisance respiratoire aiguë et 1 à une hémoptysie massive (aspergillome) [8].
La fibrose pulmonaire et l’HTP étant fortement corrélées à la gravité et à la mortalité de la sarcoïdose pulmonaire, A.U. Wells et al. ont récemment proposé un algorithme pronostique intégrant le Composite Physiological Index (CPI), antérieurement développé dans le cadre de la fibrose pulmonaire idiopathique et reposant sur une pondération des tests fonction- nels respiratoires corrélée à l’extension de la fibrose pulmonaire et à la mortalité (9). En intégrant le résultat de ce score à 2 mesures facilement acces- sibles sur le scanner thoracique (ratio diamètre de l’artère pulmonaire principale [DAPP]/diamètre de l’aorte ascendante [DAA] ; extension de la fibrose pulmonaire), 2 groupes au pronostic distinct ont été individualisés, puis validés dans une cohorte indépen- dante (tableau). Cet algorithme pronostique est en cours de validation pour la sarcoïdose, notamment en France. Sa simplicité d’utilisation sera probable- ment utile en pratique clinique pour identifier les
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sujets ayant le risque de mortalité le plus élevé et personnaliser au mieux leur prise en charge.
Sarcoïdoses extrapulmonaires
Après les formes pulmonaires graves de sarcoïdose, les localisations cardiaques et neurologiques cen- trales sont associées à une mortalité non négligeable au cours de sarcoïdoses actives (10).
La prévalence de la sarcoïdose cardiaque varie largement selon les critères de classification retenus.
Cette localisation est le plus souvent mise en évidence lors du bilan d’extension initial ou du suivi de la patho- logie systémique active ( interrogatoire, examen clinique, électrocardiogramme et écho cardio graphie transthoracique sont recommandés). L’IRM cardiaque et le 18FDG TEP-scanner ont permis d’améliorer les performances diagnostiques. Les principaux facteurs pronostiques retenus au cours de la sarcoïdose car- diaque ne lui sont pas spécifiques : classe NYHA, dilatation ventriculaire gauche et fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure à 50 % (11). La cortico- thérapie et les immunosuppresseurs ont une efficacité inconstante, notamment sur les lésions fibrosantes séquellaires de la paroi libre du ventricule gauche, responsables de troubles du rythme ventriculaire. De ce fait, il est maintenant largement admis que l’im- plantation sans retard d’un défibrillateur cardiaque (à préférer même en cas de bloc atrioventriculaire initialement isolé), dans le cadre des indications car- diologiques habituelles, est associée à une moindre mortalité et ne doit pas être retardée (12).
Le pronostic vital peut aussi être engagé au cours des neurosarcoïdoses centrales compliquées d’hyper- tension intracrânienne, souvent secondaire à une leptoméningite granulomateuse obstructive (hydro- céphalie), et en cas de localisation hépatique avec hypertension portale secondaire.
Comorbidités associées à la sarcoïdose Certaines complications engageant le pronostic vital sont imputables à des états comorbides associés à la pathologie, dont les principaux sont : les infections communautaires et opportunistes, l’augmentation du risque thromboembolique veineux et l’association sarcoïdose-lymphome.
◆Infections opportunistes
La sarcoïdose représente un paradoxe immuno- logique qui associe une amplification de la réponse
immunitaire locale (au niveau du granulome) contrastant avec un état d’anergie périphérique.
La lymphopénie T (CD4 majoritairement) est fré- quente (40 % des patients au moins) et s’associe à une expansion des lymphocytes T régulateurs.
Les infections opportunistes, dont le taux d’incidence pourrait atteindre 10 %, seraient principalement liées aux modifications bronchiques et pulmonaires (distorsion bronchique, excavation, etc.), aux trai- tements immunosuppresseurs et potentiellement aux modifications immunologiques (mais on admet habituellement que la lymphopénie CD4 péri- phérique de la sarcoïdose, par redistribution des lymphocytes dans l’organisme, ne s’accompagne pas de déficit immunitaire).
Les infections les plus fréquemment rapportées au cours de la sarcoïdose sont (13) :
➤ fongiques : aspergillome, aspergillose invasive et cryptococcose (14) ;
➤ mycobactériennes : tuberculose (dont l’incidence a franchement diminué depuis l’instauration des bonnes pratiques de prise en charge de l’infection latente, notamment avant traitement ciblant la voie du TNFα) et autres mycobactéries ;
➤ virales : leucoencéphalopathie multifocale progressive (virus JC), notamment.
◆Augmentation du risque thromboembolique L’hypothèse d’une incidence majorée d’événements thromboemboliques veineux au cours de la sarcoïdose vient d’être renforcée par une étude comparant de façon prospective, chez 345 sujets atteints de sar- coïdose et 345 sujets sains d’une région de l’État amé- ricain du Minnesota, les incidences cumulées d’événements thrombo emboliques veineux. L’incidence cumulée d’événements thrombo emboliques veineux est significativement plus élevée au cours de la sar- coïdose (HR = 3,04 ; IC95 : 1,47-6,29), qu’il s’agisse de thromboses veineuses profondes (HR = 3,14 ; IC95 :
Tableau. Algorithme pronostique de la sarcoïdose thoracique (d’après [9]).
CPI > 40
Haut risque de mortalité CPI ≤ 40
+ DAPP/DAA > 1 OU fibrose > 20 %*
Faible risque de mortalité CPI ≤ 40
+ DAPP/DAA < 1 fibrose < 20 %*ET
* Surface de la fibrose estimée sur le scanner thoracique.
CPI : Composite Physiological Index ; DAPP : diamètre de l’artère pulmonaire principale ; DAA : diamètre de l’aorte ascendante.
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Mortalité due à la sarcoïdose en France : des données nouvelles
1,32-7,48) ou d’embolies pulmonaires (HR = 4,29 ; IC95 : 1,21-15,23) [15].
◆Sarcoïdose et lymphome
L’étude épidémiologique collaborative française rapportée par notre équipe montre une surmor- talité par hémopathie maligne, en particulier chez les sujets de plus de 85 ans. Cette association entre sarcoïdose et lymphome est connue de longue date et a même amené certains auteurs à décrire le “syn- drome sarcoïdose- lymphome”. Celui-ci se carac- térise par la survenue habituellement retardée du lymphome par rapport à la sarcoïdose (délai moyen : 2 ans), un âge plus tardif d’apparition de la sarcoïdose (en moyenne 41 ans, soit environ 10 ans de plus que chez les patients ayant une sarcoïdose non sélec- tionnée) et une prépondérance de la maladie de Hodgkin (MH) sur les lymphomes malins non hodg- kiniens. La réaction granulomateuse peut être parti- culièrement floride et trompeuse au cours de la MH,
faire conclure à tort à une sarcoïdose et retarder le diagnostic final. Toutefois, il semblerait que dans ce cas particulier la granulo matose soit associée à un meilleur pronos tic de la MH, donnée non retrouvée pour les autres lymphomes (16).
Conclusion
Les données épidémiologiques récentes en France semblent confirmer la diminution de la durée de vie chez les patients souffrant de sarcoïdose. La sur- mortalité semble plus marquée chez les hommes jeunes et les femmes de plus de 65 ans. Soixante pour cent des décès directement attribuables à la sarcoïdose surviendraient avant 40 ans. Malgré une approche méthodologique toujours critiquable, ces données récentes permettront probablement de personnaliser au mieux le suivi et les mesures pré- ventives dont pourront bénéficier nos patients. ■ M. Gerfaud-Valentin
et Y. Jamilloux déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
P. Sève déclare être consultant et faire des conférences rémunérées pour AbbVie.
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Références bibliographiques
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