Juline Jeannes Marie Lecomte - P2 - 25/03/2022 - David Gilot - Physiologie/hématologie
Coeur et régulation de la pression artérielle
3 - Système Kinine/Kallicréine ( il pose très rarement des questions dessus car c’est un peu compliqué )
Ce système participe à la régulation de la pression artérielle essentiellement en contribuant à la régulation de la circulation rénale et de l'excrétion hydrosodée.
Un précurseur kininogène qui doit être dégradé par une enzyme, la kallicréine, qui est tissulaire ou sanguine . Elle va donner des kinines qui vont se coller sur les R B2 ou B1 et donner une vasodilatation qui va influer sur la rapidité du flux sanguin, de la pression artérielle et de la coagulation. C’est un système qui va agir sur un bouchon en baissant la pression pour qu’il tienne, (bouchon = clou plaquettaire).
Il permet de baisser la pression artérielle localement en cas de saignement, il est directement couplé au système de coagulation.
Il agit sur la vasodilatation et le remodelage. On reverra ce système en P3 car il participe à la coagulation (donc important).
Ce système participe à la régulation de la pression artérielle essentiellement en contribuant à la régulation de la circulation rénale et de l’expression hydrosodée mais aussi en jouant sur les vaisseaux localement pour éviter les trop grosses pertes de sang.
Système exprimé sur les cellules endothéliales musculaires lisses de la paroi vasculaire, et globalement donne un effet vasodilatateur.
Le récepteur B2 de la bradykinine, couplé à la libération
● De monoxyde d’azote (NO)
● Qui entraîne une forte vasodilatation
● Donc une non contraction ou une mauvaise contraction des cellules musculaire,
● De prostacyclines
● De facteurs hyper polarisants.
● Ils vont inhiber ou ralentir la contraction musculaire,en jouant sur le potentiel d’action en augmentant la marche entre positif et négatif donc moins de contraction.
Les kallicréines sont également synthétisées en abondance dans le rein, dans la partie terminale du tubule distal et la partie corticale du tubule collecteur.
Partout où on va jouer sur la réabsorption ou l’élimination de sodium, ce système va être exprimé puisque le sodium entraîne des mouvements d’eau donc variation de la pression.
L’effet majeur sur le rein n’est pas forcément présent pour les petites coupures mais sera présent pour la rupture de grosses artères afin d’éviter un trop fort saignement on a une baisse de l’ensemble du système.
Schéma tombe souvent en examen!!!!!! très important
(ne pas savoir le nom des intermédiaires, seulement savoir si c’est actif ou inactif)
Le système K/K stimule la biosynthèse des prostaglandines et inversement.L’angiotensine II stimule la biosynthèse de PG, lesquels stimulent le système rénine-angiotensine.
L’aldostérole stimule la synthèse de kallicréïne…, etc…
On va avoir deux système opposé qui vont se compléter :
● Le système angiotensine 1 angiotensine 2 qui entraîne une vasoconstriction (le SRAA)
● Le système 3K vont se coller sur les système B1 et B2 pour donner une vasodilatation
Les deux ne vont pas être activé en même temps, quand l’un est activé l’autre et éteint (bloqué par le système actif).
Des enzymes vont faire la balance entre ces 2 systèmes :
● L’enzyme de conversion qui est essentielle au bon fonctionnement du SRAA (passage de l’angiotensine 1 à l'angiotensine 2 qui se colle sur son récepteur et va donner l’effet biologique)
● Elle va favoriser l’augmentation de la pression artérielle
● Elle va également induire une dégradation de la voie des kinine en peptide inactif qui ne pourra plus se coller sur son récepteur et donc baisser la pression artérielle.
● Donc favorise la vasoconstriction et bloque la vasodilatation (+ inhibe - ça donne ++ donc encore plus d’action)
● Endopeptidase neutre = vasopeptidase elle va également faire une dégradation de la bradykinine en bradykinine inactive et donc empêcher ce système
● Elle dégrade le peptide de la bradykinine (coupe au milieu la protéine) qui est responsable de la vasodilatation
● Bloque donc le système de vasodilatation
Les deux enzymes vont avoir des rôles proches mais l’enzyme de conversion va être plus intéressante car elle joue sur les 2 systèmes alors que l’endopeptidase neutre ne joue que sur 1 seul système. Donc l’enzyme de conversion possède une action plus puissante.
Pour inhiber ces enzymes on possède 2 inhibiteurs IVP et IEC (qui est également un inhibiteur de la bradykinine).
L’IEC va inhiber l’enzyme de conversion qui va empêcher l’angiotensine I de passer en angiotensine II donc va empêcher la dégradation de la bradykinine → on aura une vasodilatation.
Si on voulait traiter une hypertension en fonction de la gravité on donnerait l’un ou l’autre, si très tendu on donnerait IEC et sinon IVP, en réalité plus compliqué car ces acteurs interviennent dans d’autres mécanismes.
L’endopeptidase neutre qui dégrade la bradykinine empêche la vasodilatation, mais elle va également dégrader les peptides natriurétiques AMP et BMP ce qui va éteindre le message d’alarme du coeur.
L’IVP lui va inhiber l’endopeptidase et va maintenir ces produits en place et donc maintenir leur activité donc on va baisser la pression artérielle. Pour les personnes qui souffrent du coeur et qui ont une hypertrophie cardiaque IVP est très intéressante.
Tous ces systèmes hormonaux de régulation de la pression artérielle sont liés.
Le système kallicréine/Kinine stimule la biosynthèse des Prostanglandines et inversement.
L’angiotensine II stimule la Biosynthèse de prostaglandines, lesquelles stimulent le système Rénine- angiotensine.
L’aldostérole stimule la synthèse de Kallicréine, etc..
Système de coagulation : (pour notre culture et ceux qui veulent travailler dessus, déjà vu dans un cours précédent)
Les kininogènes sont intimement liés aux systèmes de basse pression.
On déchire le vaisseau, il faut que ça coagule sinon on se vide.
Est ce qu’on a intérêt à abaisser la pression locale pour que ça coagule mieux et que ça fuie moins ? Oui, les 2 effets sont faits pour aller ensemble.
On veut moins saigner, ça doit coaguler, et on diminue la pression pour cicatrisation.
On a du Kininogène qui se balade, qui doit être converti en kinine grâce à l’enzyme Kallicréine. Les kinines sont les bradykinines entre autres mais y’en a pleins et elles vont se fixer sur les récepteur B2 et B1 et c’est là que l’on aura les actions physiologiques que l’on vient de voir.
NB :
● La kallicréine est tissulaire
● Le Kininogène est circulant
L’enzyme de conversion de l’angiotensine I qui convertie kinines en peptides inactifs et qui arrête ce système de vasodilatation.
Kallicréine(culture générale seulement à lire une fois)
C’est un ensemble de sérine-protéases scindant les kininogènes en kinines (bradykinine ou kallidine). La kallicréine plasmatique est synthétisée par le foie, sous forme de kallicréinogène ou pré-kallicréine, et est codée par un gène unique, qui libère labradykinine à partir du kininogène de haut poids moléculaire (HMWK, high molecular weight kininogen) L'activité de la kallicréine plasmatique est contrôlée par plusieurs inhibiteurs protéiques endogènes (inhibiteur C1, antithrombine III et alpha2-macroglobuline).
La pré-kallicréine plasmatique est associée au facteur Hageman (facteur XII de coagulation) formant un complexe à la surface des cellules endothéliales et des neutrophiles qui serait nécessaire à la formation de kallicréines.
Les kallicréines tissulaires, synthétisées par de nombreux tissus et codées par plusieurs gènes, libèrent la kallidineà partir des kininogènes HMWK et LMWK (low molecular weight kininogen).
L'activité des kallicréines tissulaires est contrôlée principalement par un inhibiteur endogène, lakallistatine.
Culture générale: Les 2 voies biochimiques principales impliquées dans la formation plasmatique et tissulaire des Kinines.
Dans le sang, le facteur de déclenchement est l’activation du facteur de Hageman (Facteur XII) par des surfaces endommagées.
L’activation subséquente de la kallicréine libère la bradykinine (BK) du kininogène de haut poids moléculaire (KHPM).
Dans les tissus, le précurseur des kinines est le kininogène de bas poids moléculaire (KBPM). Chez l’homme, la kallicréine tissulaire libère la kallidine (KD) à partir du KBPM.
On a deux sources en fonction de l’origine du problème.
C’est cette différence de poids moléculaire qui a un lien avec le système de coagulation.
Ce système de défense est crucial. Si on a une rupture de l’endothélium, il se met en place.
Il évite au maximum la fuite de sang et donc l’hémorragie.
L’Endopeptidase neutre bloque la bradykinine en une molécule inactive (qui va induire une vasoconstriction par défaut. Cette endopeptidase est la même qui va dégrader ANP, BNP et
CNP en molécules inactives. Donc empêche la baisse de pression. donc favorise la vasoconstriction .Est-ce que ça va dans le bon sens ?
On aura une non - augmentation.
En empêchant les bradykinines d’agir, on empêche la baisse de pression.
L’endopeptidase est là pour réguler et empêcher que le système s’emballe. Elle fait toujours un contre poids, mais en pharmacologie, on ne veut pas ce genre de chose.
CONNAITRE PAR COEUR, SAVOIR TOUT RÉCITER EN SCHEMA ET A L’ECRIT
Ce système est activé quand il y a un traumatisme, un problème de rupture des cellules endothéliales, une infection. Ceci arrive quasiment tous les jours, on a souvent des vaisseaux qui se rompent. Ce système est donc là pour limiter la casse et réactiver en cas de problème.
Si on déchire l’endothélium (lié à une surpression ou un traumatisme), ce qui est dangereux est qu’il peut y avoir une fuite (vers le cerveau c’est dramatique), les germes peuvent rentrer dans le système sanguin (septicémie) : le système de défense est donc crucial.
l’endopeptidase bloque l’effet vasodilatateur, elle favorise donc l’effet vasoconstricteur.
Il se met en place pour faire un clou plaquettaire, pour éviter la fuite de sang au maximum et l’hémorragie.
On a tout vu maintenant il faut tout emboîter : (à très bien comprendre) On a ici les 3 cascades cote à cote.
● SRAA avec l’ACE et son rôle majeur (et les IEC)
● Le système kininogène/bradykinine (métabolite inactif grâce à l’ACE ou les inhibiteurs d’endopeptidase). Le rôle principal de l’endopeptidase neutre (NEP) est de jouer sur le peptide natriurétique en le transformant en métabolite inactif.
● On a donc deux enzymes, l’ACE et la NEP, qui sont à cheval entre deux systèmes : - ACE à cheval entre SRAA et SKK
● NEP: à cheval entre SKK et le système de peptides natriurétiques (ANPouBNP)
Mode d’action des inhibiteurs des vaso peptidases :
→ stabilisation au niveau de bradykinine et peptides natriurétiques →vasodilatation
→ blocage de la conversion de Angl vers Angll →peu d’effets vasoconstricteurs
Quand on met un inhibiteur de vasopeptidase, on a un effet sur l’ACE et sur la NEP : effet massue. On règle le problème de redondance entre la NEP et l’ACE.
Si on veut un effet « juste » puissant, on prend l’ACE inhibiteur.
Si on prend le NEP inhibiteur on bloque la NEP, donc on maintient quand même le peptide natriurétique en route, on a donc une vasodilatation. De plus on empêche la bradykinine d’être dégradée, donc vasodilatation aussi. Mais pour avoir un bon résultat, il faut jouer sur les deux effets : vasodilatateur et vasoconstricteur.
Donc dans l’ordre de puissance : vasopeptidase inhibiteur > ACE inhibiteur > NEP inhibiteur
III - Conclusion
Schéma (à lire chez soi, ne tombera pas a l’examen permet d’intégrer les différentes notions vues en cours):
On s’est fait mordre la cuisse par un requin, c’est l’effet qui est enclenché derrière.
On a d’abord le système nerveux qui est enclenché, puis en second le système hormonal (relais).
On voit aussi que les systèmes ne sont pas tous aussi rapides pour être enclenchés :
- les baro récepteurs (à basse pression, activent le système vasopressine = contraction, effet immédiat) sont très rapidement mis en route car collés à l’aorte
- les chémorécepteurs : mesure des gazs, carbonates. Cativent également la vasopressine si détectent problème dans le sang
- l’ischémie cérébrale vient beaucoup plus tard
- on passe ensuite à l’échelle des minutes, heures, jours.. avec des systèmes comme l’aldostérone qui mettent du temps à démarrer mais une fois enclenchés sont très efficaces - Système regine angiotensine arrive plus tard et plus doucement
L'aldostérone arrive tardivement
Le système hormonal met donc plus de temps à se mettre en route mais il est puissant, il peut tenir longtemps.
Le point limitant du système hormonal est la dégradation des principes actifs et l’enclenchement des rétrocontrôles.
Quand on active un système, il ne faut pas oublier qu’il y a forcément quelque chose pour le bloquer.
A chaque fois que l’on met un système en route, il faut inhiber celui activé précédemment pour qu’il fonctionne, sinon c’est trop dangereux.
