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Charles Lales

To cite this version:

Charles Lales. Modélisation gros grains et simulation multi-agents - Application à la membrane interne

mitochondriale. Modélisation et simulation. Université Sciences et Technologies - Bordeaux I, 2007.

Français. �tel-00452853�

(2)

THÈSE

PRÉSENTÉE À

L'UNIVERSITÉ BORDEAUX I

ÉCOLE DOCTORALE DE MATHÉMATIQUES ET

D'INFORMATIQUE

Par Charles Lales

POUR OBTENIR LE GRADE DE

DOCTEUR

SPÉCIALITÉ : INFORMATIQUE

Modélisation gros grains et simulation multi-agents

Appli ation à la membrane interne mito hondriale

Soutenue le :13 dé embre 2007

Après avis des rapporteurs :

DanielBORGIS ... Professeur

Frédéri GUINAND ... Professeur

Devant la ommission d'examen omposée de :

D. BORGIS ... Professeur ... Rapporteur

F. GUINAND ... Professeur ... Rapporteur

P. BALLET ... Maître de Conféren es Examinateur

M.BEURTON-AIMAR Maître de Conféren es Co-Dire teur

O.COULAUD ... Dire teur de Re her he Examinateur

J.-P. MAZAT ... Professeur ... Co-Dire teur

R.STRANDH ... Professeur ... Dire teur

(3)

(4)

Mes remer iementss'adressent en premierlieu àmondire teurde thèse RobertStrandh,ainsi

qu'à mes en adrants, MarieBeurton-Aimar et Jean-Pierre Mazat. Ils ont su me faire largement

béné ier de leur expertise dans leur domaine respe tif. Je les remer ie pour l'environnement de

travail ri heetdynamiquequ'ilsm'ontproposéde rejoindre ilyatroisans.Jeleursuiségalement

grandementre onnaissantpourleursqualitéshumainesetlapatien edontilsontfaitpreuveàmon

égard.

Je tiens à remer ier haleureusement Daniel Borgis et Frédéri Guinand pour m'avoir fait

l'honneur de lire attentivement mon mémoire. Je tiens à exprimer ma gratitude pour l'intérêt

qu'ilsont porté àl'égardde montravail.

Jeremer ie Olivier Coulaud d'avoira epté de présidermon jury,ainsi queRobertStrandh et

Pas al Balletpour avoira eptéde prendrepartà e jury.

Jetienségalementàremer ier :

tous euxduLaBRIetdulaboratoiredephysiopathologie mito hondriale pourla remarquable

ambian e detravail qu'ilsonttous ontribuéà réeretla motivation àtoujourspousserplus

loin la ritiquedutravail ee tuépourn'avoir de essede vouloirfaire mieux.

toutes les membres du GT SMABio pour les é hanges toujours agréables et enri hissants,

plusparti ulièrementPas alBalletpour es onseils extérieursetavisésainsi queGuillaume

Beslonquimetdé ouvrirlesSMAilyadéjàquelquesannéesetgrâ eàquij'aipupoursuivre

dansla re her he.

Berend Smit et Maddalena Venturoli pour leur gentillesse et les dis ussions enri hissantes

que j'ai pu avoir ave eux lorsdes workshops du CECAM ainsi que Mounir Tarek et Juan

Elezgaraypour leurs onseils avisés mepermettant demieuxappréhender la biophysiquedes

modèles grosgrains.

Claire,Christelle,Marion,Mar ,Cathel,Aurélie,Manu,Maissa,lesRémi'settous euxqui,

dans le adre d'a tivités asso iatives, que e soit l'AFoDIB, 2D2B, AquiDo ou le Réseau

BIOTe hno,m'ont faitdé ouvrird'autres domainesen ommuniquant ave passion surleur

sujetd'étude etave qui j'aivé u desexpérien es enri hissantes.

tous euxqui ont ontribuéàfairede Bordeauxunevilled'a ueil fort agréable.

Jetiensà remer ierma famille, mes parents etmes grand-parents,plusparti ulièrement papi-net

etmam'web pourm'avoirsoutenuetépaulé duranttoutes eslonguesannéesd'étude,surtoutdans

(5)

(6)

Introdu tion 7

1 Le ontexte biologique 11

1.1 Lamito hondrie . . . 11

1.1.1 Origine :l'hypothèsedel'endosymbiose . . . 12

1.1.2 Stru tureetdynamique desmito hondries. . . 13

1.2 Lemétabolismemito hondrial. . . 14

1.3 Leslipides . . . 15

1.3.1 Lesa idesgras . . . 15

1.3.2 Lesphospholipides . . . 15

1.4 Lesmembranesbiologiques . . . 18

1.5 Lamembraneinternemito hondriale . . . 20

1.6 Enrésumé. . . 20

2 Les paradigmespour la modélisation ellulaire 23 2.1 É hellesetparadigmes . . . 23

2.1.1 Lamodélisationmulti-é hellesetmulti-paradigmes . . . 24

2.1.2 Le ouplagedemodèles . . . 26

2.2 Diérentsparadigmesdisponibles: duglobalaulo al. . . 26

2.2.1 Modélisationdiérentielle . . . 27

2.2.2 Modélisationlogiquedesréseauxgénétiques . . . 29

2.2.3 LesréseauxdePetri . . . 29

2.2.4 Lesautomates ellulaires . . . 30

2.3 LesSystèmesMulti-Agents . . . 33

2.3.1 L'émergen e. . . 33

2.3.2 Lesmodèlesd'agents . . . 34

2.3.3 Lagestiondel'environnement:l'espa e . . . 35

2.3.4 Lagestiondel'environnement:letemps . . . 38

2.3.5 Intérêtdelamodélisation SMApourlespro essusbiologiques. . . 39

2.3.6 Lesplateformes deSMA . . . 39

2.4 Enrésumé. . . 45

3 Une membrane à l'é helle mésos opique 47 3.1 Lamodélisationparmodèles ontinus élastiques. . . 47

(7)

3.3 Lamodélisation parmé aniquemolé ulaire . . . 51

3.3.1 Modélisationpar hampsdefor e. . . 52

3.3.2 Del'é hellemi ros opiqueàl'é hellemésos opique . . . 54

3.4 Lesmodèlesàgrainsd'atomes :l'é hellemésos opique . . . 54

3.4.1 Lesgrains:lesdiérentstypes,lenombreparlipide . . . 55

3.4.2 Lamodélisationexibledeslipides . . . 61

3.4.3 Lamodélisationrigidedeslipides. . . 65

3.4.4 Lamodélisationdusolvant:expli ite/impli ite . . . 65

3.4.5 Lespotentielsintermolé ulairestypeLennard-Jones . . . 69

3.5 Lesméthodesde alibrage . . . 72

3.5.1 Validationpardonnéesma ros opiques . . . 72

3.5.2 Validationpardonnéesmi ros opiques . . . 73

3.5.3 Validationpardonnées roisées . . . 73

3.6 Versunpremiermodèleàgrains . . . 74

4 MitoMAS 75 4.1 Dénition d'unlipidemodèle . . . 75

4.1.1 Intégrationd'unemolé uledeDMPC . . . 75

4.1.2 Choixdelagranularité . . . 76

4.1.3 Extensiondumodèleà3grains . . . 77

4.2 Lesintera tionsentre grainsd'atomes . . . 77

4.2.1 Lesintera tionsintramolé ulaires. . . 77

4.2.2 Lesintera tionsintermolé ulaires . . . 79

4.3 Un solvantimpli ite grâ eàunpotentielparpaire . . . 81

4.4 Modélisationdel'environnement . . . 82

4.4.1 L'espa e . . . 82

4.4.2 Letemps . . . 83

4.5 Ladynamiquedesmolé ules. . . 83

4.5.1 L'équationdumouvement . . . 83

4.5.2 Modèlededépla ementdesmolé ules . . . 84

4.5.3 Gestiondupasdetemps. . . 86

4.6 Enrésumé:lemodèlebio-physique. . . 86

4.7 LemodèleagentdeMitoMAS . . . 87

4.7.1 Lamodélisationorientéeobjet . . . 87

4.7.2 Lesagentsbiologiques. . . 88

4.7.3 Diérentsmodèlesd'intera tions . . . 90

4.7.4 Lesagentsenvironnement . . . 92

4.7.5 Des omportementsspé iques . . . 93

(8)

4.8.2 Paramétraged'unesimulation. . . 98

4.8.3 Lemodulede ommuni ation . . . 99

4.9 Enrésumé:lemodèleinformatique. . . 99

5 Les expérimentations in-sili o 101 5.1 Pland'expérien ein-sili o . . . 101

5.2 Unemembranegénérique . . . 102

5.2.1 Implémentationd'unphospholipide. . . 102

5.2.2 Diérentes ongurationsinitialesdusystème . . . 102

5.2.3 Initialisationaléatoiredeslipides . . . 103

5.2.4 Initialisationdeslipidesenmono ou he . . . 105

5.2.5 Initialisationdeslipidesenbi ou he . . . 108

5.2.6 Analysedesrésultats. . . 112

5.3 Versunemembraneinternemito hondriale . . . 113

5.4 Extension:lessystèmesmixtesphospholipides/protéines. . . 115

5.4.1 Desprotéinesintramembranairesgénériques . . . 116

5.4.2 La haînerespiratoire . . . 118

5.4.3 Lesrésultatsdesimulation . . . 119

5.5 Enrésumé. . . 120

Con lusion 121 Bibliographie 129 Annexes 139 A Quelquesélémentsde mathématiques 139 A.1 Quaternionset rotations3D . . . 139

A.1.1 L'ensemble

C

desnombres omplexes . . . 139

A.1.2 L'ensemble

H

desquaternions . . . 140

A.1.3 Pourallerplusloin.... . . 144

A.2 Lesmodélisationsdiérentielles . . . 146

A.3 Lesméthodesd'intégration . . . 147

A.3.1 Di ultés . . . 147

A.3.2 Deux famillesdeméthodesd'intégration . . . 147

A.3.3 Intégrationexpli ite . . . 148

A.3.4 Intégrationimpli ite . . . 149

A.3.5 Analyses: . . . 150

(9)

B.2 Lesplateformesàprogrammationsimpliée . . . 153

B.3 Lesplateformesàprogrammationavan ée . . . 154

B.4 Lesméthodesdedis rétisationdel'espa e . . . 154

(10)

Lamodélisationdesobjetsbiologiquesetdeleurs omportementsauniveaumolé ulairepermet

demieux omprendrediérentsphénomènesobservablesauniveauma ros opique.Leste hniques

delamé aniquemolé ulairereprésententlesobjetsbiologiquesauniveauatomique.Ceste hniques

onstituentdesoutilsperformantspourétudierlesstru tureset lesdynamiques biologiquespour

destempsdel'ordredelananose ondeetdestaillesdel'ordredunanomètre.A ausedestempsde

al ul,lessimulationssontnéanmoinsrestreintesàquelques entainesdemolé ulesamphiphiles e

qui, pourunebi ou helipidique, orrespondàune surfa edel'ordredeladizainedenanomètres

arrés.

Depuis quelques années,une te hniquealternativede résolution plus grossière,les modèles à

grainsd'atomesoumodèlesgrosgrains,orelapossibilitéd'étudierlesphénomènesbiologiquesà

desé hellesdetempsdel'ordredudixièmedemi rose ondeetd'espa edel'ordredudixièmede

mi- romètre.Cesvaleurssontbeau ouppluspro hesde ellesné essairespourl'étudedephénomènes

ommelaformationdesmembranes.Déjàéprouvésdepuisdenombreusesannéesdansledomaine

delaphysiquedespolymères, esmodèlesgrosgrainsontétéemployésplusré emmentpourétudier

lesmembraneslipidiques.

Dans le adre dela modélisation d'unemembrane lipidique,diérentsparadigmesde

modéli-sation peuvent être envisagés. En adoptant un point de vue le plus global possible, 'est-à-dire

en manipulant des variablesmoyennées sur l'ensemble dusystème molé ulaire, il est possible de

dé rireune dynamique de esystème enutilisant unparadigmeàbase d'équationsdiérentielles

(EDO, EDP). Néanmoins, la prise en ompte d'une part de la spatialisation des molé ules et

d'autrepart,delasingularitédeleurs onformations,souligneleslimitesde etypedeparadigme.

En hoisissantuneappro hedeplusenpluslo aledessystèmesmolé ulaires,onpeutfaireappelà

d'autresparadigmestelsquelamodélisationlogique,lesréseauxdePetri,lesautomates ellulaires

ouen orelesSystèmesMulti-Agents(SMA).

Les SMA proposent de représenter haque objet biologique par un agent apable d'exprimer

touteslesspé i itésdelamolé ule,entermed'orientation,de onformationvoirededynamique

interne. Par nature les SMA sontdes systèmes dynamiques et distribués d'entités enintera tion

ave leurvoisinagelo al,exa tementàl'instardeslipides onstituantlesmembranes,enpré isant

toutefoisquedans e as,onparlegénéralementd'agentsréa tifsalorsquelesSMAplus

tradition-nelsutilisés parexemple pour simulerle omportementd'inse tes so iauxsontplutt desagents

ognitifs.Pour lessimulationsmolé ulaires,lesagentssontsituésdans unespa e3Det se

dépla- entdans etenvironnementgrâ eàuneéquationdumouvementquiobéitauxloisdelaphysique

lassique.

CetravailprésenteunmodèleSMApourlamodélisationdelamembraneinterne

mito hondri-ale.Les mito hondriessontdes organites intra ellulairesayantla parti ularitéde posséderdeux

membranes.Denombreux omplexesenzymatiquesparti ipantaumétabolismedelamito hondrie

sontsitués dans ettemembrane.C'est le as parexempledela haînerespiratoire,unensemble

de omplexes enzymatiques imbriqués dans lamembrane interne mito hondriale, qui assurent la

phosphorylationdel'adénosinediphosphate(ADP)enadénosinetriphosphate(ATP),molé ule

én-ergétiqueutilisableparlerestedela ellule.Pouraméliorerla ompréhensiondufon tionnementde

(11)

seulequiserviradebase àl'in lusiondes omplexesenzymatiquesmembranaires.Pour emodèle

nousnousatta heronsàmodéliserlesfor esquis'exer ententreleslipidesetlesmouvementsde es

molé ules,qui produisent lesondulationset lesinvaginations ara téristiquesde ette membrane

interne.

Parmi les obje tifs de ette thèse, nous souhaitons dénirun modèle gros grains des lipides

pourensuiteproposerune on eptionagentquiprenneen ompteleslipidesetleursintera tions.

Enn, nous souhaitons implémenter e SMA sous la forme d'une plateforme apable de simuler

desbi ou heslipidiquessusammentgrandessur destempssusammentlongspourenobserver

la dynamique.Nous souhaitons réaliser e pro essus de modélisation en onservantla possibilité

d'étendrelemodèlepourintégrerdesprotéinestellesqueles omplexesenzymatiques.Cette

plate-formedevranouspermettredesimulerdessystèmes onstituésd'unouplusieurstypesdelipides.

L'undes phénomènesquenoussouhaitonsobtenirestl'apparitiondestru turestelles queles

mi- elles oules replis des bi ou hes omme résultat de la dynamique des intera tions entre lipides.

Parmilesnombreuxparamètresdumodèle,noussouhaitons pouvoirenidentier ertains

sus ep-tiblesd'augmenterl'e a itédessimulationssanspourautantenaltérerlesrésultatsqualitatifs.

Cemémoiresedé omposeen inq hapitres.Lepremier hapitreexposerale ontextebiologique,

àsavoirlamembraneinternemito hondrialeetlesphospholipides.Lese ond hapitresera onsa ré

à la présentation de plusieurs paradigmes apables de modéliser des systèmes biologiques. Nous

nirons e hapitrepar une présentation du paradigme leplus adapté àune modélisation lo ale

des objetsbiologiques et de leurs intera tions : les SMA. Le troisième hapitreprésenterale as

spé iquedelamodélisation d'unemembranebiologique.Ilyserafaitnotammentunerevued'un

ertainnombredemodèlesgrosgrainsdisponiblesdanslalittérature.L'ensembledespropriétésde

esmodèlesnouspermettradespé ierunpremiermodèleàgrains pourlipidedanslequatrième

hapitre.Lesdiérents hoixdemodélisation on ernant e modèleàgrainsdonnerontlieuàune

on eption agent souslaforme d'un SMA apable desimuler une membrane, voire d'in luredes

peptidesmembranaires.Le inquièmeet dernier hapitrerassemblelesrésultatsdesimulationdes

(12)

Résumé Cette thèse porte sur la modélisation de la membrane interne mito hondriale et des

omplexesenzymatiquesdela haînerespiratoireimbriquésdans ette bi ou hephospholipidique.

Unealternativeauxte hniquesdelamé aniquemolé ulairequireprésententlesobjetsbiologiques

au niveauatomique sont lesmodèles àgrains d'atomes, ou modèles gros grains, qui orent la

possibilitéd'étudierles phénomènesbiologiquesà desé hellesde tempsde l'ordredudixième de

mi rose onde et d'espa e de l'ordredu dixième de mi romètre, e qui orrespond à des valeurs

beau oup pluspro hesde elles né essaires pour l'étude de phénomènes ommela formation de

replisdelamembrane.Lemodèleproposéreprésente lesphospholipides, onstituantsdela

mem-brane, sous la forme de trimères rigides re tilignes ave un solvant impli itement modélisé. Ce

modèlegrosgrains donnelieu àune on eptionorientéeagentqui est implémentée souslaforme

d'unSystèmeMulti-Agents(SMA)appeléMitoMAS.

Laplateforme MitoMASnousapermisde simulerdessystèmesave diérentesdistributions

ini-tialesdesphospholipides.Lessystèmesinitialisésdemanièrealéatoiremontrentuneagrégationdes

lipidespourminimiserl'expositiondesqueuesausolvant.Ce phénomènenatureltendàvaliderla

modélisation impli ite du solvant. Les simulations réaliséesave des mono ou heslipidiques ont

permisdesoulignerl'inuen edeladistan ede uto on ernantlespotentielsintermolé ulaires.

À partir de es résultats, nous proposons de réduire ette distan e de uto à1nm e qui

aug-mentesensiblementl'e a itédessimulations.Ave uneinitialisationdeslipidesenbi ou he,nous

pouvons observer,sous ertaines onditions de pression latérale,l'apparition de replis similaires

à euxde la membrane interne. Un ensemble de simulations ave deux types de phospholipides

diéren iés soit par la taille des queues, soit par le nombre de es queues, produit des

mem-branesqualitativementdiérentes maisnéanmoinsprésentantdesdistan esde pluspro hevoisin

relativementidentiques.MitoMASnousaaussipermisdesimulerdessystèmesmixtes

phospholipi-des/protéinesmembranaires.Enprésen ede petitesprotéines génériquesimbriquées,lesreplis de

lamembranenesontpluslesmêmesetonobservedans ertains asdes onnementsdeprotéines

sansque elles- isoientpro heslesunesdesautres danslamembrane.Lesperspe tivesenterme

d'expérimentationsin-sili o sontnombreuses.Onpourraparexempletesterd'autresintera tions

intermolé ulaires (formes et intensités diérentes pour les potentiels). Les premiers résultats de

modélisationd'undes omplexesenzymatiquesdela haînerespiratoiremontrentqu'ilestpossible

dereprésenteruneprotéineuniquementparlemaillagedesasurfa eet e,enréutilisantlestypes

quenousavonsdénipourlamembrane.

Mots lefs modélisation, simulation, membrane, mito hondrie, modèle gros grains, systèmes

(13)

(14)

Le ontexte biologique

Ce hapitre expose le ontexte biologique de ette thèse, en l'o urren e la mito hondrie et

plusspé iquement la haîne respiratoire onstituée d'unensemble de omplexes imbriqués dans

lamembraneinternemito hondriale.

Aprèsuneprésentationdelamito hondrie,l'attentionestportéepluspré isémentsurlesobjets

biologiquesàmodéliser, 'est-à-direles omplexesenzymatiquesetlesphospholipides, onstituants

de la membrane interne mito hondriale. Pour hoisir à la fois l'appro he de modélisation et les

modalités de ettemodélisation,ilestimportantdebienspé ierlespropriétésetlesvariabilités

entre lesdiérentsobjetsbiologiquesàprendreen ompte.

1.1 La mito hondrie

Lamito hondrieest l'objetd'étudess ientiquesdepuisprèsde150anspuisque déjàen1857,

Köllikerdé rivait les aspe ts de lamito hondrie dans lemus le. En 1890, Altmaan adé rit une

te hniquede olorationdesmito hondriesetformulel'hypothèsedeleurautonomiemétaboliqueet

génétique.En1937,HansAdolfKrebsa onstruitunmodèlequ'ilappela itri a id y le[Kre40℄.

Ce y lealieudanslamito hondrie hezleseu aryotes.En1940-43,AlbertClaudeaisoléles

mi-to hondriesdans des ellulesdufoie [Cla44℄. En 1948-50,Kennedyet Lehninger ontmontré que

desvoiesmétaboliquestellesquele y ledeKrebs,la

β

-oxydationetlaphosphorylationoxydative

ontlieutousdanslamito hondrie.En1978,PeterMit hellaobtenulePrixNobelpoursathéorie

himiosmotiquedétaillantunmé anismeoriginalpourlefon tionnementdesoxydations

phospho-rylantes [MIT79℄. En 1981, Sanger et sonéquipeontpublié laséquen e del'ADN mito hondrial

humain[ABB

+

81℄.Finalement,BoyeretWalker,euxaussi,ontobtenulePrixNobelen1997pour

leursétudessurlastru tureetlefon tionnementdel'ATPsynthétase[Boy97℄.

Lamito hondrieestunorganiteintra ellulaire(envertsurlaFig.1.1.3(a)),lieudela

phos-phorylationoxydativequirégénèrel'ATP

1

,lamolé uleénergétiqueutilisableparla ellule.D'une

dimension de 1 à 2

µ

m de long et de 0,5 à 1

µ

m de large, la mito hondrie possède deux

bi- ou hes phospholipidiques,une externe et une interne, qui délimitenttrois espa es : l'espa e

extra-mito hondrial( ytoplasmedela ellule),l'espa eintermembranaireetlamatri e

mito hon-driale(Fig.1.1.1(a)).

1

L'adénosine triphosphate (ATP) est une molé ule utilisée hez tous les organismes vivants pour fournir de

(15)

(a)Lamito hondrieestunorganite

intra- ellulaire.

(b)Dimensionsde ertainesparti ularités

desmito hondries.

Fig.1.1.1Lamito hondrie.

(a)Modèleentier. (b) Séle tion de quatre

rêtes.

Fig.1.1.2 Imagesde synthèse générées à

partirde segments 3D de tomogrammesde

mito hondriesdu erveletdepoulet(d'après

Frey,T.G.et al.[FM00℄).

Latomographiede oupesépaissesde

mito hon-dries permet de réer une vue 3D de et organite

(Fig.1.1.2). Le modèle entier (Fig.1.1.2(a)) montre

toutes les rêtes en jaune, la membraneinterne en

bleu lair et la membrane externe en bleu fon é.

Une séle tiondequatre rêtesreprésentatives

mar-quées de diérentes ouleurs (Fig.1.1.2(b)) permet

demieuxappré ierleur omplexitéstru turelle

et leurs points d'atta he sur la membrane interne.

Ces rêtespeuventêtreperçues ommedesreplisde

la membraneinterne augmentant sasurfa een

o - upantlevolumedelamatri emito hondriale.

La gure 1.1.1(b) montre ertaines de es

spé i- ités stru turelles, identiées et agrandies depart

et d'autresde l'image, ave les dimensions

moyen-nées sur diérentstomogrammes de mito hondries

re onstruitesinsitu dansdestissusneuronaux,des

tissusadipeuxbrunset deNeurospora rassa.

1.1.1 Origine : l'hypothèse de l'endosymbiose

Le fait que la mito hondrie possède son ADN propre, omme les hloroplastes, fait pen her

pour une origine exogène de la mito hondrie qui serait la lointaine des endante d'une ba térie

adoptée par les premiers eu aryotes. Cette hypothèse, l'endosymbiose, a été développée et

argumentéeparLynnMargulisdès1966,puisaétéappuyéeparleséquençagedel'ADNspé ique

desmito hondriesen1980.Ilsemblequ'au oursdel'évolutionl'ADNdelaba tériemito hondrie

ait subidiverses évolutions, perdu ertains gènes, souvent auprot de l'ADN de la ellule hte.

Parallèlementà e reportde lasynthèse de ertainesprotéines versl'hte, e dernieradéveloppé

unarsenaldetranslo ases,enzymespermettantletransfertdesprotéinesdepuisle ytosolversla

matri emito hondriale.Laplupartdes omplexesenzymatiques(ex:l'ATP-synthase)sontformés

parlajuxtapositiondepolypeptidessynthétisésàpartirdel'ADN mito hondrialet del'ADNdu

(16)

1.1.2 Stru ture et dynamique des mito hondries

(a) En bleu, le noyau, en

orange le ytosquelette

et en vert les

mi-to hondrie (sour e :

www.mi ros opyu. om).

(b) Le réseau

mito hon-drial est présent dans tout

le ytoplasme (d'après R.

Rossignoletal.,2004).

Fig.1.1.3Leréseaumito hondrial.

Les mito hondries sont apablesde

fusion-ner entre elles pour former un ensemble de

tubules inter onne tées appelé réseau

mito- hondrial (Fig.1.1.3). Des phénomènes de

s-sionet defusion(Fig.1.1.4)sontàl'originede

lare ongurationpermanentede eréseau

mi-to hondrial. Lataille duréseau mito hondrial

par ellule est régulée par l'a tivité ellulaire.

La topologiede e réseau mito hondrial varie

d'un tissu à un autre au sein d'un même

or-ganisme mais aussi d'une espè e à une autre

(Fig.1.1.5).

Cette omplexité stru turelle et dynamique

rend parti ulièrement déli ate la modélisation

delamembraneinternedans laquellesont

im-briquésles omplexes enzymatiques.

Forme filamenteuse

Fission

Fusion

Forme fragmentée

Fig.1.1.4Fusionetssionduréseaumito hondrial(imagesdeWerner Koopman,2005).

(a)Fibroblastesdepoumonhumain

(lignéeMRC-5).

(b) Car inomes épithéliaux

pul-monaireshumains(lignéeA-549).

( )Fibroblastesrénauxdesingevert

(lignéeCV-1).

(d) Cellules épithéliales rénales de

por (lignéesLLC-PK1).

(e) Cellules épithéliales rénales de

hien(lignéeMDCK).

(f)Fibroblastesdepeaude erf

In-dianMuntia us.

(17)

1.2 Le métabolisme mito hondrial

Dansla ellule,lesréa tionsdel'anabolisme(synthèses)né essitentdel'énergie.Au ontraire,

les réa tionsdu atabolisme(dégradation)libèrent(globalement)del'énergie. Cetteénergiedoit

être sto kée pourêtre é hangéeentre lesdiérentesvoiesmétaboliques.Elle est sto kée dansdes

omposésri hes enénergie(qui libèrent aumoins 21kJ/mol d'énergie lorsdeleur hydrolyse)en

parti ulierl'ATP.

Lorsdesréa tionsdu atabolisme quesontlagly olyse (dansle ytosol) et le y lede Krebs

(danslamito hondrie)ilyaprodu tionde oenzymesréduits(

NADH

et

FADH

2

).Ces oenzymes

vontêtreré-oxydésparla haînerespiratoire(enaérobiose)auniveaudes rêtesdelamembrane

interne mito hondriale.

La haîne respiratoire

Ilexiste 5 omplexes protéiques et oenzymes impliquésdans lesoxydationsphosphorylantes

dela haînerespiratoire(Fig.1.2.1).Les4premiers omplexes(I, II,IIIet IV)interviennentdans

letransportdeséle tronset le inquième omplexe(V)intervientdanslasynthèsed'ATP.

Fig.1.2.1"Oxidative-phosphorylationreferen epathway"deKEGG

Sansentrerdans ledétaildu fon tionnement dela haînerespiratoire,nouspouvonsrésumer

l'a tivité des 5 omplexes et leur oopération au moyen des5équations de réa tions i-dessous

(Eq.(1.2.1) àEq.(1.2.5)).

ComplexeI:

NADH + Q + 5 H

+

matrix

→ NAD

+

+ QH

2 + 4 H

+

cytosol

(1.2.1)

ComplexeII:

matrix

(1.2.5)

On notera au vue du s héma 1.2.1 que haque omplexe est omposé de plusieurs dizaines

de sous-unités et qu'ilssontde taille relativementimportante surtout si onles ompare ave les

onstituantsdelamembrane,lesphospholipides,danslesquelsilssonten hâssés.

Lase tionsuivanteapourobje tifdeprésenterles omposantsdesmembranesbiologiquesque

(18)

1.3 Les lipides

Les lipides jouent un rle important dans la ellule, notamment omme omposants

ma-jeurs des membranes. Ils onstituentégalement une importante quantité d'énergie sto kée et

ilssontdire tementimpliqués danslasignalisation ellulaire, àlafois ommehormonesstéroïdes

(oestrogèneset testostérone) et omme messagerspotentiels qui transportent lessignauxdes

ré- epteursmembranairesaux iblessituées àl'intérieur dela ellule.

1.3.1 Les a ides gras

Les a ides grassontdes a ides arboxyliquesà haîne aliphatique hydrophobesaturée ou

in-saturée.Appartenantàla atégoriedeslipides,ils onsistentenunelongue haînehydro arbonée,

ontenantleplussouventde16à18atomesde arbone,ave ungroupe arboxyle(COO-)àune

extrémité.

Les a ides gras insaturés ontiennent une ou plusieurs double liaisons entre des atomes de

arbone.Ces doublesliaisonsinduisentun oude danslastru turedes haîneshydro arbonéeset

sont àl'origine durayon deStokesassimilable àla largeur du ylindre ou du ne ontenant le

lipide.Les positions de es doublesliaisonssuggèrentlaforme géométrique( ylindreou ne) la

plusappropriéepourmodéliserlelipide.

Danslesa idesgrassaturés,touslesatomesde arbonesontliésauplusgrandnombrepossible

d'atomesd'hydrogène.Leslongues haîneshydro arbonéesdesa idesgrasne ontiennentquedes

liaisonsnonpolairesC-H,qui sontin apablesd'interagirave l'eau.Lanature hydrophobe de

es haînes d'a ides grasest responsable de la plupart des omportement des lipides omplexes,

parti ulièrementpour equiest delaformationdesmembranesbiologiques.

Nom ommun Formule himique

Désignation ourte Masse molé u-laire (Kda)

2 CH = CH(CH

2 )

7 COOH

18:2(n-6) 280.4

(

α

-)linoléique

CH

3 CH

2 CH = CHCH

2 CH = CH(CH

2 )

7 COOH

18:3(n-3) 278.4

ara hidonique

CH

3 (CH

2 )

4 (CH = CHCH

2 )

3 CH = CH(CH

2 )

3 COOH

20:4(n-6) 304.5

Tab.1.3.1Lesprin ipauxa idesgras ellulaires(d'après[For79℄).

Le tableau 1.3.1regroupeles diérentsa ides gras ellulaires et donne notamment lenombre

d'atomes de arbone, ave , pour les a ides gras insaturés, la position de la double liaison. En

d'autrestermes, esdonnéespermettentdedéduirelalongueur des queuesdesphospholipides

etl'en ombrementstériquedesphospholipidespourvusd'a idegrasinsaturés.Cesinformations

nousserontné essairesparlasuite ardansle adred'unemodélisationsusammentlo alepour

prendreen ompteles molé ules,nousauronsbesoinde spé ier lataille et levolumede haque

typedelipides.

1.3.2 Les phospholipides

(19)

pos-polairesgrâ eàleurstêteshydrophiles(groupephosphateetgroupeX),etpourles omposés

ap-olairesgrâ eàleursqueueshydrophobes(a idesgrasnotésR1et R2).Ainsi,dansl'eau,les

phos-pholipidespeuvents'organiserenmi elles

2

,enmembranesouend'autresstru turesdemanièreà

minimiserles onta tsentrel'eauetleursqueueshydrophobes.Lagure1.3.1présente quatredes

prin ipaux phospholipidesque l'on retrouverapar la suite.On peut remarquer que es typesde

phospholipidessediéren iententreeuxparleurtêtehydrophile(groupeXenviolet).

(a)la holine (b)lasérine

( )l'éthanolamine (d)la ardiolipine

Fig. 1.3.1 Phospholipides génériques. Bleu/vert : les a ides gras, noir : le gly érol, rouge : le

phosphateetviolet:le omposéehydroxyléestériantlephosphate(images:wikipedia).

➤

Propriétés desphospholipides

Le tableau 1.3.2 donne une répartition de diérentsa ides graspour ertainsphospholipides

issus des mito hondries de foie de rat [WH69℄. Ces données montrent que si la tête hydrophile

détermine ee tivement le type du phospholipide, plusieursvariétés peuvent oexister et se

dis-tingueruniquementparlalongueurde leurqueue, 'est-à-direles a idesgrasqui les onstituent.

Par exemple, laphosphatidyl- holine, phospholipide ara térisé par la holine (Fig.1.3.1(a)), est

préférentiellementasso iéeàl'a idegrasstéarique(18:0) enR1etàl'a ideara hidonique(20:4)

enR2.

Le tableau 1.3.3synthétise les donnéespré édentes (Tab.1.3.1et Tab.1.3.2)en terme d'a ide

grasasso iés majoritairementà haquetypedephospholipides,delongueurdesqueues,

d'en om-brementstérique etde hargedestêtes.Lesvariationsd'untypeàl'autrene nousparaissentpas

onsidérables,ex eptépourla ardiolipine(diphosphatidyl-gly érol)quiest onstituéededeuxPG,

soit dequatrequeuesapolaires.

Parmi lespropriétés des phospholipides, les plusimportantes sont la longueur des queues et

le nombre de queues par phospholipide ar elles sont dire tement liées à la onformation de la

molé ule.Dans equisuit, nousprésentonsendétail haquetypedephospholipidesenfaisantun

distingoentre lesmolé ules àdeuxqueueset ellesàquatrequeues.

2

(20)

Position 14:0 16:0 18:0 18:1 18:2 20:4 22:6 laphosphatidyl- holine(PC) R1 23 65 7 1 tra e R2 1 6 4 13 23 39 7 laphosphatidyl-éthanolamine(PE) R1 25 65 8 R2 2 11 8 8 10 46 13 laphosphatidyl-sérine(PS) R1 5 93 1 R2 6 29 8 4 32 19 lephosphatidyl-gly érol(PG) R1 7 3 3 81 R2 3 1 34 50 2 1

Tab.1.3.2Distributiondesa ides grasde ertainsphospholipidesdefoiederat (d'aprèsWood

etHarlow[WH69℄). PC 18:020:4 PE 18:020:4 PS 18:020:4 PG 18:218:2 CL (18:218:2) x2 tête taille(

A

3

) 33 25 40 80 26 masse(

g.mol

−1

) 87 33 88 75 58 hargenette(àpH7) 0 0 -1 -1 -2

queue taille(

A

)(nb double arbonne

*longueurdouble arbonne)

2730 2730 2730 2727 2727

degrésinsaturation(nbdouble

liaison) 1 1 1 2 4 masse (

g.mol

−1

)( f nb ar-bonne) 252280 252280 252280 252252 (252 252) x2

hydrophobie : position et

Au sensleplusstri t,lalé ithinedésigneuniquementlaphosphatidyl- holine(PC),

'est-à-direun lipideformé àpartird'une holine, d'unphosphate, d'ungly érolet dedeux a ides gras

(Fig.1.3.1(a)).Dans e ontexte,ilseraitplusjustedeparlerdeslé ithines arilnes'agitpasd'une

seulemolé ulemais d'ungroupedontla ompositionen a idegrasvarie d'unemolé uleàl'autre

(Tab.1.3.2).Engénéral,unelé ithine omporteuna idegrassaturéetuna idegrasinsaturé.La

phosphatidyl holineestunlipideabondantdans lesextra tions ellulaireset onstitue prèsdela

moitiédesphospholipidesdesmembranesanimales.Les omposéspoly-insaturéssontregroupésen

positionR2et lesa idesgrassaturéslesplusabondantsenpositionR1(Tab.1.3.2).

➢

Le seul omposé de phosphatidyl-sérine (PS) est la forme dia yl :

1,2-dia yl-sn-gly ero-3-phospho-L-serine ou phosphatidylserine, que l'on trouve uniquement dans les ellules animales.

La phosphatidylsérine présente en général des haînes très insaturées. La formule (Fig.1.3.1(b))

donne lairementtroisgroupesionisables:una idediesterphosphorique,ungroupeaminoetune

fon tion arboxyle.

➢

Dans les tissus de mammifères et de plantes, la phosphatidyl-éthanolamine (PE)

(Fig.1.3.1( )) apparaît généralement en moindre proportion que la phosphatidyl holine. Dans

les ba téries, 'est néanmoins le prin ipal phospholipide présent. La distribution des a ides gras

(Tab.1.3.2)montre unhautdegréd'insaturation ommeave laphosphatidyl holine.

➤

Phospholipidesà quatre queues

(21)

Le phosphatidyl-gly érol est formé de deux a ides gras, liés par des liaisons ester à un premier

gly éroldontlatroisièmefon tionest estériéeparuna idephosphorique ommedanslesautres

phospholipides. L'autre fon tion a ide estérie une deuxième molé ule de gly érol.Ce lipide est

ommunmaisdetrèspetitesquantités sontrelevéesdanslestissusanimaux,essentiellementdans

lesmito hondries.Danslesplantes,ils onstituentde20à30%desphospholipides,essentiellement

dansles hloroplastes.Danslesba térieslesproportionspeuvents'éleveràplusde70%deslipides.

➢

Égalementréféren éhistoriquement ommela ardiolipine(CL),lediphosphatidyl-gly érol

est présentpresqueex lusivementdanslesmito hondriesetlesba téries.Ilpeutreprésenterprès

de 20%des lipides mito hondriaux. La ardiolipine a été dé ouverte dans un tissu de oeur de

boeuf en 1942 mais a été par la suite identiée omme non spé ique de e type de tissus. La

ardiolipine(Fig.1.3.1(d))estundiphosphatidyl-gly érol,danslequeldeuxa idesphosphatidiques

estérient symétriquement les deux fon tions al ool primaires de la même molé ulede gly érol.

Curieusement, la ardiolipine de mammifères ontient à plus de 90% unseul a ide gras, l'a ide

linoléique.Parailleurs,ilaétémontréquel'espè ede ardiolipinelaplusabondante entre divers

organismesettissus( oeurhumain,lymphoblasteshumain,foiederat,drosophiles,levures, ellules

végatales) ontientseulementunoudeuxtypesd'a idesgras, equi génèreunhautdegrés

d'uni-formitéstru turelle[SRX

+

05℄.Cephospholipideabeau oupétéétudiédepuisquesonimpli ation

dans le fon tionnement la haîne respiratoire mito hondriale a été montré dans les membranes

thylakoïdes des hloroplasteset des ba téries[Rob93℄. Les phosphatidyl-gly érolet les

ardiolip-inessontprésentsdanslamembraneinterne desmito hondriesoùils sontliésspé iquementaux

enzymesintrinsèques, ommela yto hromeoxydasedela haînerespiratoiremito hondriale.

Ensebasantsur esobservationsetsurlesdonnéesdutableau1.3.3,nousavons hoisideporter

notreattentionsurdeuxtypesdephospholipides:les ardiolipines(CL)etlesphosphatidyl holines

(plus pré isémentlesdimyristoyl-phosphatidyl holinesouDMPC) pour omposerlesmembranes

mixtesquenousmodéliseronsparlasuite.

Nous venons de faire une présentation des omposants majeurs des membranes biologiques.

Lesphospholipidessedistinguentlesunsdesautresparlanaturedeleurtête, 'est-à-direl'al ool

qui estérieunese ondefoisl'a idephosphoriquemaissediéren ientégalementparleursa ides

gras qui déterminentlalongueur et l'en ombrement stérique desmolé ules.Parailleurs d'autres

molé ules, ommele holestérol,sontsus eptibles de s'ajouteraux phospholipidespour modier

sensiblement ertainespropriétésdesmembranes ommeparexemplelauidité,oulamanièredont

lesphospholipidesdemêmetypes'asso ientpréférentiellementpourformerdesmi rodomaines(ou

rafts).

Lespartiessuivantesporterontsurlesmembranesbiologiquesengénéral,leurdiversitédeforme

etde omposition,leurspropriétés ommuneset ellesquilesdiéren ientpourensuiteintroduire

lamembraneinternemito hondriale,supportdela haînerespiratoire.

1.4 Les membranes biologiques

Lavie dans toutesa diversitén'est devenue possible qu'aprèsl'apparitionde membranes

sé-parant et protégeant lessystèmes vivants primitifs de leur environnementtout en autorisant

desé hangesdematièrerégulésave lui(Fig.1.4.1).

Dansles ellulesévoluées,desmembranesassurentaussila ompartimentationdesdiérentes

a tivitésd'une elluleetletransportdemolé ules hoisiesentrelesdiérents ompartiments.

Lagure1.4.2(a)donneles hémad'une elluleave notammentsesmembranes:2.membrane

nu léaire; 4. vési ule; 5. réti ulum endoplasmique rugueux; 6. appareil de Golgi; 8. réti ulum

(22)

Fig. 1.4.1 Diversité des membranes

bi-ologiques[IT73℄.

En biologie ellulaire, la membrane

(Fig.1.4.2(b)) désigne un assemblage de

molé ules en un double feuillet séparant

la ellule de son environnement et délimitant

lesorganites àl'intérieur de elle- i[LS95℄.

Leslipides(phospho-et gly o-lipides)assurent

lastru turebidimensionnelle debase,la

uid-ité,lasouplesse et l'étan héiténé essaires aux

fon tionsdesmembraneset,serventdesolvant

pourlesprotéinesmembranaires.

Lesprotéinesjouentdesrlestrèsvariés:

pom-pes ou anaux pour le transport séle tif de

molé ulesoud'ions,transdu teurspourles

sig-naux himiques(éle triquesouhormonaux),

ré- epteurs et points d'atta he divers; elles

par-ti ipent aussi dire tement à la résistan e

mé- anique des membranes et à la régulation de

leursformes.

(a)S hémad'une elluleetdeses

mem-branes.

(b) Outrelesphospholipides lesmembranessont onstituées parun

grandnombredeprotéinesintramembranaires.

Fig.1.4.2Membranes ellulaires(sour e:Wikipedia).

Les ompositions en lipides sont diérentes d'une membrane à une autre (Fig.1.4.3).

Les onstituantslipidiquesmajeursdes ellulesanimalessontdeuxphospholipides,

phosphatidyl- holine (PC) et phosphatidyl-éthanolamine, eux des ellules végétalessont des gly olipides,

di-gala tosyldigly éride(DGDG)et monogala tosyldigly éride(MGDG). Dansles ellulesanimales,

lesmembranesplasmiques ontiennentdavantagede holestérol(30%enpoids)quelesmembranes

desmito hondriesouduréti ulum endoplasmique(3 à6%). Lesmembranesmyéliniques des

el-lulesnerveusessontplusri hesengly olipidesquelesautres,elles ontiennentégalementmoinsde

protéines,25%enpoidsaulieude50%dansunemembraneplasmique[ABL86℄.

Les onstituantsnesontgénéralementpasdistribuésuniformémentdansune membrane.

L'in-térieuretl'extérieurd'unemembranebiologiquesontdissymétriques.Cettedissymétriede

om-positionentrelesdeux feuilletsestasso iéeàunedissymétriedeuiditéetd'unedissymétrie

danslesensd'orientationdesprotéines.

Ladistributiondes onstituants n'estpashomogènenonpluslelongdesmembranes.D'un

té,desintera tionspréférentielleslipide-protéine hangentlo alementla ompositionenlipides.

Del'autre, lesprotéinesforment aussidesamas immobileset lo alisés,soit parauto-asso iation,

soitparan rage himiqueàdesmolé ulesextérieuresàlamembrane:anti orps,polysa harides,

lamentsdu ytosquelette,réseauxpolymériquesdivers.La ompositionlo aledesmembranespeut

aussis'adapteràleur ourbure.

Dupointdevuedeslipides,leseetsprin ipauxsontrelativementsimples.Ilestétabliquele

(23)

Fig.1.4.3Compostionde diérentesmembranesbiologiques(sour es:Départementde Chimie

et Bio himiedel'UniversitéduTexas).

éthanolamines,permetderégulerlauiditédesmembranes,defavoriserl'insertiondesprotéineset

de ontrlerlesdéformationsde ourbure.Laplupartdeseetss'interprètentdire temententermes

de ontrainteslo ales,d'empilementdesmolé ules,de ourburespontanéeetderigidité.D'autres

sontplussubtils arilsdépendentdu ouplageentrediérentesvariables.Onpeutmontrerquela

rigiditéd'une membraneest diminuéelorsque elle- ia lapossibilité d'ajuster sa omposition en

fon tiondes ourburesqui luisontimposées[Sa 90℄.Leseetsliésauxprotéinessonten oreplus

omplexes.

1.5 La membrane interne mito hondriale

Lamito hondrie est unorganite intra ellulairequi présente laspé i itéd'être onstituéede

deuxmembranes:unemembraneexterneetunemembraneinterne.Cettestru tureatypiquepeut

êtreexpliquéeparl'origineexogènedel'organite(voirl'hypothèsedel'endosymbiose,se tion1.1.1).

Ces deuxmembranesserévèlenttrèsdiérentes.

Lamembraneexterneestforméede50%deprotéinesetde50%delipidespolaires.Elle ontientde

nombreusesprotéines appeléesporinesquiformentdes anauxaqueuxautraversdelamembrane

et laissent passer toutes les molé ules hydrophiles d'une masse molé ulaire inférieure à 10 000

daltons.

Lamembraneinterneestbeau oupmoinsperméablequelamembraneexterne.Elleest omposée

de80%deprotéinesetde20%delipides(proportionenmasse).Elle ontient,enproportionélevée

relativement aux autres membranes, des phospholipides doubles, les ardiolipines, renfermant

4 a ides gras. Les phospholipides majoritairement représentés restent laphosphatidyl- holine

(PC) etlaphosphatidyl-éthanolamine(PE).

1.6 En résumé

Lesobje tifspremiersde ettethèsesontdon :

lamodélisation des phospholipideset leur organisation naturelle sus eptible de produire

desrepliementsde ettemembraneinterne;

(24)

ma ro-A terme,il seraéventuellementintéressantde modéliser desprotéines membranaires dans la

membranemito hondrialeinterne.

En eet, nous avons vu en début de hapitre que la membrane interne ontient les omplexes

enzymatiques de la haîne respiratoire. Parmi les rles attribués à es protéines

intramem-branaires,nouspouvons iter:le onnementd'intermédiairesderéa tion[SP00℄,lastabilisation

de omplexesprotéiques[APBBFS

+

04℄,l'augmentationdela apa itéd'insertiondeprotéinepour

la membrane interne [APN

+

98℄ et la génération de replis, appelés également rêtes ou ristae,

modiantlamorphologiede ettemembrane[PVC

+

02℄.

Detous esphénomènesrésultantdesintera tionsphospholipides/protéines,noussouhaiterionsêtre

enmesured'évaluer,d'unepart,l'impa tdelaprésen ede esprotéinesmembranairesauniveau

desreplis,etd'autrepart,siee tivementlesreplissontsus eptiblesdeproduiredessituationsde

(25)

(26)

Les paradigmes pour la modélisation

ellulaire

Ce hapitreprésente ertainesappro hesemployéesdans le adre delamodélisation des

pro- essus biologiques. Dans un premier temps, nous pré iserons quelques dénitions d'é helle, de

modélisation multi-é helles, de paradigme ou en ore de modélisation multi-paradigmes. Ensuite

nousexpli iteronsplusparti ulièrement ertainesappro hesde modélisation depuisles

modélisa-tions les plus globales jusqu'aux modélisations les plus lo ales, ette dis tin tion portant sur le

niveaud'abstra tiondesélémentsmodélisés.Nous termineronspar unerevue desmodèleset des

plateformesmulti-agentsutilisésdans le ontextedelabiologie.

2.1 É helles et paradigmes

Selonladis ipline,voirele ontextehistorique,ladénitiondemodèleetdemodélisationpeut

variernotablement.Sansentrerdansunedis ussionpropreàl'épistémologie,nousretiendronsune

dénition ontemporaine donnée par J. Ferber [Fer95℄ : Un modèle, en s ien e, est une image

styliséeetabstraite d'une portion de réalité.

La simulation de pro essus biologiques, et plus pré isément la simulation ellulaire, devient

unenjeu importantde nos jours. En eet, le domainede la re her heen biologie adû a quérir,

lasseretsto kerlamassedesdonnéesissuesentreautreduséquençage,ave unepriseen ompte

des problèmes qui se posent pour aller du gène à la formation de la protéine, à son ontrle et

àsasigni ationphysiologiqueet physiopathologique.Ils'agîtmaintenantd'analyser esdonnées

hétérogènes,d'identierlesévènementssigni atifsetdelesinterpréter,enutilisantleste hniques

demodélisationet desimulation.

Aprèsl'étudedugénome(ADN),dutrans riptome(ARN)etduprotéome(protéines)vientl'étude

del'intera tome quiin lut l'étudedumétabolisme.Orl'étude dumétabolisme ellulaire,et don

elle du métabolisme mito hondrial, impose des ontraintes déli ates àprendre en ompte ave

les paradigmes standards manipulant des variables moyennées omme les systèmes d'équations

diérentielles(souventutilisésenmodélisationbiologique).

Autitredesdi ultés spé iquesà ette étudedel'intera tome,nous pouvons iter:

le partitionnement de l'espa e parles membranesbiologiques et,plus parti ulièrement

pournotreétude,parlamembraneinternemito hondrialeetsesnombreuxreplis;

lesintera tionsentrelesobjetsbiologiquesdediérentenature ommeparexemple

l'inter-a tionentrelesmembranesetlesprotéines;

la omplexité des objets biologiques que sont les omplexes enzymatiques en terme de

stru ture, dedynamiqueinterne etlané essitédeprendreen ompte l'ordonnan ementdes

réa tionsenzymatiques.

(27)

biologiques peut justier une utilisation satisfaisante de modèles dit ontinus manipulant des

variablesmoyennéessurl'ensembledelapopulationmolé ulaire(loidesgrandsnombres).Toutefois

es modèles ne permettent que di ilement de prendre en ompte la lo alisation des molé ules

dans desstru tures pouvantdis rétiser l'espa ede manière omplexe, omme 'est le as ave la

membraneinternemito hondriale.

Nousallonsmaintenantpré iserlesnotionsdemulti-é hellesetdemulti-paradigmes.

2.1.1 La modélisation multi-é helles et multi-paradigmes

➤

Lamodélisationmulti-é helles

Pardénition

1

, une é helleest une proportionde taille entre lareprésentationd'une hose et

la hosereprésentée. Une modélisation multi-é hellesintègredon simultanémentdiérentes

pro-portionsdetailled'unmême système.Parexemple,unemodélisation multi-é hellesd'une

problé-matique biologiqueintègreplusieurs é hellesounessesde représentationdes objetsbiologiques.

Dans e as,onpourras'intéresserauxintera tionsentredesban sdepoissonsenseplaçantsoit

au niveaudela populationde poissons dansson ensemble, soit au niveau desgroupesouen ore

auniveaud'unpoisson.Delamêmemanière,lamodélisationdesorganesd'unêtrevivantpeutse

faireauniveaudestissus ellulaires,des ellulesouauniveaumolé ulaire.

Lagure2.1.1montrelesé hellesspatio-temporelles ara téristiquesdessystèmesvivants.Certains

ensemblestelsque lesmolé ules,les ellules,lesorganismes,les populationset les é osystèmesy

sontreprésentéssuivantleursdimensionslogarithmiques [Pav94℄.On peutnoter que

l'augmenta-tion desdimensionsselonuneé hellevade paireave l'augmentationdesdimensionssur l'autre.

Ainsil'étudedelarépli ationd'uneprotéinepeutêtreréaliséeàl'é helledelajournée,alorsqu'en

général,sions'intéresseaudevenir d'unorgane,il serané essaired'augmenterl'é helledetemps

del'étude.

Fig.2.1.1É hellesspatio-temporelles ara téristiquesdessystèmesvivants[Pav94℄.

➤

Lamodélisationmulti-paradigmes

Un paradigme est une représentation du monde, une manière de voir les hoses, un modèle

ohérent de vision du monde qui repose sur une base dénie : matri e dis iplinaire, modèle

théoriqueou ourantdepensée.

Cette dénition,qui renvoie à lanotionde modèle,aévoluédans le ontextede l'a tivité

s ien-tique pourdevenir le référentiel d'un système de pensée : 'est-à-direune ertaine on eption

dumonde,desenjeuxetdesméthodesd'unedis iplines ientique onsidérés ommevalablespar

euxquiensontlesprati iens[Kuh72℄.Nouspouvonsalorsparlerd'unparadigmedemodélisation

ommeétantl'ensembledesdénitionsetformalismes, desméthodes,desoutilset deste hniques

(28)

qui ara térisent ettea tivitédemodélisation.

La gure 2.1.2 montre, en les positionnant relativement aux é helles de temps et d'espa e

prisen ompte, diérentsparadigmes apablesdemodéliserdessystèmesmolé ulaires. La himie

quantiquedé ritle omportementéle troniquedesatomesetdesmolé ulesparlebiaisd'équations

mathématiquesquimodélisentle ortègeéle tronique.Ladynamiquemolé ulaireetlesmodèlesà

grainsd'atomes al ulentl'évolutiond'unsystèmedeparti ulesenintera tion.Ennilestpossible

d'opterpouruneappro he ontinueave uneéquationouunsystèmed'équations apablededé rire

lesystèmemolé ulairedanssonensemble.

Fig.2.1.2Diérentsparadigmes pourlessystèmesmolé ulaires.

➤

Corrélation entrela modélisationmulti-é helleset multi-paradigmes

Lamodélisationmulti-é hellesetlamodélisationmulti-paradigmessontgénéralementétroitement

liées.En termed'asso iation,plusieurs asdeguresontpossibles:

Dans une modélisation multi-é helles, il est possible de ne faire appel qu'à un seul

paradigme.Parexemple,dansle adredessystèmesmulti-agents,l'étudedel'émergen ea

parfoissus ité ledéveloppementde modèlesintégrantles diérentes é helles ommeautant

deparamètresdénissantlesgroupesetlesrlesattribuésauxmêmesagents(modèleagent,

groupe,rleouAGR,voirFerberet al.[FG℄).

A une même é helle du système,il est possiblede représenter ertainesvariables selon

unpremierparadigmeetd'autressuivantunse ond paradigmediérent.Parexemple,

lesindividus d'unepopulationpeuventêtremodélisésparunSystèmeMulti-Agents(SMA)

dansleurdépla ementetpardesEDOpour e quiestdeleurmétabolisme.

Une modélisation multi-é hellesd'uneproblématiquebiologiquepeutintégrerdes

mod-èles baséssur desparadigmesdiérents.En eet,il est souventplussimpled'asso ier le

passaged'uneé helleàuneautreàun hangementd'appro he.Parexemple,dansunmodèle

proies/prédateurs,l'intera tionlo aleentrelesproiesetlesprédateurspeutêtregéréeparle

biaisd'unSMAtandisqu'uneépidémieae tantlapopulationdesproiespeut-êtremodélisée

pardeséquationsdiérentielles.

Onnoteraquedanstousles asdemodélisationmulti-paradigmes,qu'elleintègreounonune

modélisationmulti-é helles,il estné essairedeprévoirle ouplageentrelesdiérentsparadigmes,

(29)

2.1.2 Le ouplage de modèles

Parmi les modélisations utilisant le ouplage entre diérents modèles, nous pouvons donner les

exemplessuivantsqui sontdes ouplagesmulti-paradigmes:

➢

ouplageentrelamé aniquequantiqueet ladynamique molé ulairepourlamodélisation dela

propagationdessuresdanslesmatériaux.L'asso iationde esdeuxparadigmesa ommeavantage

d'augmentersensiblementlestempssimulés.

➢

ouplageentreunSMAetuneéquationdiérentielle.L'exempleestun ouplagedeparadigmes

pourl'étudedu opépode,petit organismemarinappartenantàlafamilledeszoo-plan tons.Pour

modéliser l'intera tion entre une population de ellules de phytoplan ton et une population de

opépodes,unpremiermodèle(SMA)sefo aliseprin ipalementsurledépla ementdu opépodeet

laprédationtandisqu'unse ondmodèle(EDO)s'o upeuniquementdelagestiondel'énergiedans

lemétabolisme du opépode. Cetteappli ationaétéréaliséegrâ eauformalisme DEVS(Dis ret

EVent system Spe i ation) qui permet de dénir une interfa e fon tionnelleentre diérents

paradigmes [ZSKP95℄. A partir de ladénition d'un ensemble de variables de type entrée-sortie

pour haqueparadigme,DEVSpermet d'établirune ommuni ationentre esparadigmes.

Danslase tionsuivante,nousexamineronsplusieursparadigmes ourammentutilisésen

mod-élisationdessystèmesbiologiques.

2.2 Diérents paradigmes disponibles : du global au lo al

Ilexiste de nombreusesthéorieset appro hes mathématiques pour modéliser lesphénomènes

biologiquesdepuislesmodèlesàbased'équationsdiérentielles,sto hastiquesjusqu'auxautomates

ellulaires.

paradigme temps

espa e niveaud'abstra tion

équation

diéren-tielleordinaire

ontinu nonprisen ompte global : variables moyennées sur

l'ensemble des éléments du

sys-tème

équation

diéren-tielle ordinaire par

ompartiment

ontinu pris en ompte

( ompartimenta-tiondel'espa e)

intermédiaire : variables

moyen-nées restreintes aux populations

des ompartiments

équation

diéren-tiellepartielle

ontinu prisen ompte(expressions

analy-tiquessimples)

global : variables moyennées sur

l'ensemble des éléments du

sys-tème

modélisation

sto hastique

généralement

on-tinu

généralementnonprisen ompte intermédiaire:variablesaléatoires

orrespondantes aux densités de

probabilité des éléments du

sys-tème modélisation logique généralement dis- rétisé (transition d'un état à un autre)

apriorinonprisen ompte(mais

dessous- lassesdemolé ules

peu-ventêtreasso iéesàdesrégionsde

l'espa e)

intermédiaire: regroupementdes

élémentsdemêmetype

réseaudePetri

ontinuoudis rétisé

(transitions)

pris en ompte (au travers des

pla es)

intermédiaire: un jeton par

élé-mentmaistemps (transitions)et

espa e(pla es)sontdis rétisés

automate ellulaire

généralement

dis- rétisé (mais peut

êtresimulé ontinu)

né essairement dis rétisé

(quadrillagexe)

intermédiaire:autantd'attributs

par ellule (tant que eux- i ne

dépendentpasdel'espa e)

système

multi-agents

généralement

dis- rétisé (mais peut

êtresimulé ontinu)

généralement ontinu n:touteslessingularitésdes

élé-mentsprisesen ompte

Tab.2.2.1Diérentsparadigmesetleurrelationautemps,àl'espa eetauxélémentsmodélisés.

D'une ertaine manière, il est possible de positionner les diérents paradigmes les uns par

(30)

susant, il est possiblede modéliser le système dans son ensemble en manipulant des variables

moyennées réelles(et nonentières), e quiparfoisamèneàparlerd'unemoitiéde elluleou d'un

quartdemouton.Al'inverse,dupointdevuelepluslo alpossible, haqueélémentdusystèmepeut

êtremodélisédanstoutesasingularité.Entre esdeuxpositionsantinomiques,d'autresparadigmes

atta hentplusoumoins de détailautemps, àl'espa eouaux éléments.Le tableau 2.2.1résume

pour ha undesparadigmesleurniveaudepriseen omptedutempset del'espa eainsiqueleur

niveaud'abstra tiondesobjetsbiologiquesmodélisés.

Nous allonsnous onsa rer maintenantà laprésentation de es formalismes enles restituant

dansle ontextedelabiologie.

2.2.1 Modélisation diérentielle

Enmathématique,uneéquationdiérentielleestunerelationentreuneouplusieursfon tions

in onnues et leurs dérivées(voirl'annexeA.2pourune dénitionplus omplète). La

modéli-sation de systèmes paréquations diérentielles est a tuellement largementrépandue en biologie.

Elle omporte ertainsavantagesessentiels:

l'appro he est formalisée.Eneet,uneéquationmathématiqueestuniversellement

om-préhensible, dessolutions analytiquespeuventêtretrouvéeset si e n'est pasle as, des

simulationsnumériquespeuventêtreee tuées.

unsystème d'équationsdiérentielles permet dedé rire l'évolutiond'un système

om-posé d'un grand nombre d'éléments ou de nombreux types d'intera tions entre plusieurs

ensemblesd'éléments.

Les équations diérentielles sont utilisées pour onstruire des modèles mathématiques de

phénomènesphysiquesetbiologiques,parexemplepourl'étudedelaradioa tivitéoulamé anique

éleste. De même, les réseaux de régulation biologique sont lassiquement modélisés à l'aide de

systèmesd'équationsdiérentielles ordinaires,partielles ouen oresto hastiques (voirlarevue de

H.deJong[dJ02℄).

Dans e qui suit nousdonnons unensemblede dénitions et d'exemples, tirés notamment de

l'ouvraged'A.Pavé[Pav94℄,permettantdemieux omprendrelessystèmes diérentiels.

➤

Les équations diérentiellesordinaires

Une équation diérentielleordinaire (EDO) est une équation ontenant une variable dite

in-dépendantet,unnombrenidefon tionsdet,appeléesvariablesdépendantes,

y

k

(t)

ou

y

k

etleurs

dérivées parrapport àt, notées

˙y

k

(t)

ou

y

′

k

(t)

.En biologie,lavariable indépendante treprésente

leplussouventletemps.

Pour illustrer le hamps d'appli ation des EDO, voi i ertains as d'utilisation de es systèmes

diérentiels:

➢

Ladynamique des populations

On onsidèreunepopulationdetaille

y

etuntauxdereprodu tion

r(t, y)

.Sonévolutiontemporelle

estdé riteparl'équationdiérentielle(2.2.1)pourune onditioninitiale

y(0) = y

0

donnée.

˙y = r(t, y)y

(2.2.1)

Suivantquel'ondésiremodéliserune roissan eexponentielleounon,onpourra hoisir

respe tive-mentpour

r(t, y)

untaux onstant

r(t, y) = r

ouunmodèlelogistiquedelaforme

r(t, y) = (1

− y)

.

➢

Le modèle proie-prédateur

C'est un modèle d'intera tion entre plusieurs espè es. Un modèle simple qui dé rit la relation

(31)

espè esàpartirdesdeuxéquationssuivantes:

˙y

1 = ry

1 − ay

1 y

2 ˙y

2 =

−dy

2 + by

1 y

2

(2.2.2)

Lapremièreéquationdé rit l'évolutionde lapopulation

y

1

enfon tiondesa roissan e

exponen-tielle

ry

1

àlaquelleonsoustraitleprélèvementdesprédateurs

−ay

1 y

2

.Lase ondeéquationdé rit

l'évolutiondelapopulationduprédateur

y

1

enfon tiondesa mortalité

−dy

2

etde sa apa ité à

sereproduireen utilisantlapopulationdesproies

by

1 y

2

. Ce modèlepeutengendrer dessolutions

os illantes entretenues, solutions qu'il est néanmoins di ile d'observer expérimentalement. En

eet, une roissan e exponentiellesuppose un milieunon limitanten substrat et même pourdes

expérien esenlaboratoireimpliquantdeuxpopulationsdeba tériesoù ette onditionestremplie,

il n'est pasévident d'obtenir un tauxde mortalité du prédateur susant par rapport au temps

de générationdelaproie.Toutefois, emodèleest trèssouventutilisé ené ologieoubiologiedes

populationset est onsidéré ommeunbonmodèlepour simulerparexemple uneépidémie dans

unepopulation.

➢

La inétique himique

Considérons une réa tionqui permet laprodu tion d'uneespè e

A

2

àpartir d'uneespè e

A

1

ou

inversement.Cetteréa tionpeutêtredé riteparles héma(2.2.3)oùnestunentierpositifappelé

le oe ient stoe hiométrique de

A

1

et où

k

21

,

k

12

représentent respe tivement les vitesses de

réa tiondansunsensoul'autre.

n

·A

1 k

21 −−⇀

↽

₋₋

k

12 A

2

(2.2.3)

Ondénote

y

1

,

y

2

les on entrationsde

A

1

et

A

2

. Cetteréa tionsetraduitparlesystèmed'EDO

(2.2.4).

˙y

1 =

n.k

12 y

2 − n.k

21 y

1 n

˙y

2 =

−k

12 y

2 + k

21 y

àlaquelle

A

2

estéliminé parlesreins.Lesystème orrespondantestdonnépar(2.2.6).

n

·A

1 k

21 −−⇀

↽

₋₋

k

12 A

2 k

0 −→ 0

(2.2.5)

˙y

1 =

k

12 y

2 − k

21 y

1 ˙y

2 =

−k

12 y

2 + k

21 y

1 − k

0 y

2

(2.2.6)

LesEDOmanipulentdesvariablesmoyennéessurl'ensembledusystème.Ordansle asquifait

l'objetde etteétude,lamembraneinternemito hondriale,il nousapparaîtessentield'intégrerla

ompartimentalisationdel'espa einduiteparlesnombreuxreplis.

Il existedeux appro hespourprendre en ompte l'espa e dans unsystème diérentiel : soit une

ompartimentationdel'espa epermet àdessystèmesd'EDOdese toyer (EDOpar

omparti-ment),soitlesvariablesmanipuléessontdépendantesàlafoisdutempsetdel'espa e(EDP).

➤

Lesmodèlespar ompartiment

L'idéede ompartimenterunvolumedé oulesouventd'unbesoindeprendreen omptel'espa e

et de diéren ier ertainesrégions. Chaque ompartiment ontiendraalors sespropresensembles

(32)

possible deprendre en ompte une ertainerégionalisation.On garderaen mémoirequedans un

modèlepar ompartimentilestné essairededénirleséquationsdé rivantlesuxd'élémentsd'un

ompartimentàunautre.L'utilisationd'unmodèle ompartimentépermetd'intégrerladénition

d'unensembledeparamètres ommeparexemplelagéométriedes ompartiments,les onnexions

entre es ompartiments,lesvaleursinitialesdesvariablesdanstousles ompartimentset les

on-ditionsauxlimites desvariables.

Parexemple, dansle modèlede Lotka-Volterraquenous venonsde présenter, il est possible

d'a-jouterunesegmentationdel'environnementdanslequelévoluentlesproiesetlesprédateurs, ette

segmentationétantasso iéeàdesdis ontinuitéslo alesdel'environnement.

De tels modèles onduisenttrès souventàl'explosiondu nombrede paramètresàprendre en

ompte dans lesystème d'équations et rendent d'autant plusdi ile lare her he d'unesolution

analytiqueoumêmelamiseenoeuvre desimulations.

Leparagraphesuivantprésente uneautresolutionàlapriseen omptede ara téristiquesliéesà

unespatialisationdesphénomènesétudiés.

➤

Les équations diérentiellespartielles

Leséquationsauxdérivéespartielles(EDP)sontutiliséeslorsquel'ondésireintégreraumodèle

plus d'une variable indépendante. Ce i permet don de modéliser à la fois l'espa e et le temps

ommedesvariablesindépendantes.Lorsqu'unesolutionanalytiqueexiste,ildeviendrapossiblede

dénirun gradientde on entrationdes diérents éléments dusystème. Alors que lesensembles

de solutions d'une équation diérentielle ordinaire sont paramétrés par les onditions initiales,

dans le as des EDP les onditions aux limites se présentent plutt sous la forme de fon tions.

Malheureusement ette te hnique onduit également à l'a roissement du nombre de solutions

possibles.

Dans le ontexte de la modélisation des systèmes vivants, il est di ile de onnaître ave

pré isionlesvaleursdesparamètresné essairesainsiquelaformedesfon tionsqui ara térisent e

système.Parailleurs,laspatialisationproposéeparlesEDPestlimitéeparl'utilisationdevariables

moyennées.Aussi,ilpeutêtreintéressantdesetournerversdesmodèlesqualitatifspourexplorer

d'autrespossibilitésdemodélisation.

2.2.2 Modélisation logique des réseaux génétiques

Leséquationslogiquesutilisentdesvariablesbooléennesoumulti-valuées[GK73℄[TTK95℄. Le

développement demodèleslogiquespourdiérentsréseauxbiologiques adéjà aboutià

d'intéres-santesavan éesentermed'analysedestru turederéseauxbiologiques( ommeles ir uit"feedba k"

ouderétroa tiono)etdespropriétésdynamiques orrespondantes[TTK95℄.Enutilisantl'appro he

logiquegénéraliséedeR.Thomas,D.Thieryetal.ontdéveloppéunlogi iel,GIN-sim,quipermet

àunbiologistedespé ierunmodèlederégulationetdetesterl'évolutiondusystèmeétantdonné

desétatsinitiaux[CRMT03℄.

Cependant, omme le nombre d'états (logiques ou dis rets) possibles du système augmente

exponentiellement ave le nombre d'éléments impliqués dans le réseau biologique, il est souvent

né essaired'opterpourd'autresappro hes apablesdeprendreen omptedesréseauxbiologiques

sansavoirre oursàune dis rétisationdusystèmeetaudénombrementdesesétatspossibles.

2.2.3 Les réseaux de Petri

LesréseauxdePetri,proposéspourlapremièrefoisparCarlAdamPetri [Pet66℄,sontunedes

nombreusesreprésentationsmathématiquesd'unsystèmedis retdistribué.

(33)

transitionsetdesar sorientés onne tantlespla esauxtransitions.

(a)Représentationgraphique. (b)Entrée ( )Sortie (d)

M

0

Fig.2.2.1UneréseaudePetri.

Formellement,unréseaudePetripeutêtrereprésentésouslaformed'unquadruplé(P,T,E,S) où

Pestunensemblenidepla es;

Tunensemblenidetransitions;

Eestuneappli ationE:PxT

→ N

appeléeappli ation d'in iden e avant(Fig.2.2.1(b));

S est une autre appli ation S : PxT

→ N

appelée appli ation d'in iden e arrière

(Fig.2.2.1( )).

LemarquageMd'unréseau orrespondàsonétat.Formellement,unmarquageestuneappli ation

M :P

→ N

donnantpour haquepla e lenombrede jetonsqu'elle ontient.Le marquageinitial

est généralementnoté

M

0

(Fig.2.2.1(d)).

Un réseaudePetriévoluelorsqu'onexé uteunetransition:desjetonssontprisdanslespla esen

entréede ettetransitionetenvoyésdanslespla esensortiede ettetransition.L'exé utiond'une

transition(onparlealorsdesonfran hissement)estuneopérationindivisiblequiest onditionnée

parlaprésen edejetonsurlapla ed'entrée.L'exé utiond'unréseaudePetriestnon

détermin-iste, ar il peut y avoir àuninstant donné autantde possibilitésd'évolutionque de transitions

fran hissablesà etinstant.

Lesre her hessurlesréseauxdePetriontunelonguehistoiredepresque40ansdanslaplupart

desdomainesliésàlasimulation.Lespremiers asd'utilisationderéseauxdePetripourmodéliser

lesvoies métaboliquesontétéréalisésparReddyet al.[RML93℄et Hofestadt[Hof94℄. Genri h

et al. [GKV01℄ ont modélisé des voies métaboliques en utilisant des réseau de Petri spé iques,

appelés réseaux de Petri olorés,en assignant les vitesses deréa tions enzymatiques aux

transi-tions.Vossetal.[VHK03℄ontutilisédiéremment esmêmesréseauxdePetri oloréspourréaliser

uneanalysequalitativedesétatsd'équilibredesvoiesmétaboliques.LesréseauxdePetri

sto has-tiquesontétéutiliséspourmodéliserunegrandevariétédevoiesmétaboliques:larépli ationdes

plasmidesColE1[GP98℄, laréponse dufa teurdetrans ription

σ32

àun ho thermique[SPB01℄

et lesintera tions inétiques d'uneinvasionvirale[SYSY02℄. Miyanoet al.ontmodéliséleréseau

de régulation génétique du phage

λ

ave un formalisme hybride de réseaux de Petri mêlant les

dynamiques dis rèteset ontinues[MDNM00℄.

Les réseaux de Petri ontmontré leur e a ité en terme de simulation dis rète (ou non) des

mé anismesréa tionnelsenbiologie.Toutefois lesinformations surla onformationdesmolé ules

ouleursintera tionstridimensionnellesrestentextrêmement omplexesàspé ierdans unréseau

dePetri.

Nous allonsmaintenantprésenter lessystèmesmulti-agentset leurs an êtreslesautomates

ellu-lairesqui intègrentplusaisément es données.

2.2.4 Les automates ellulaires