Les résultats de simulation

Un omplexeIV,soussaformedimérique,estmodéliséparuneinstan e d'Enzymati Complex

(sous- lassedeBioAgent).L'objetesthautde100Å,longde150Åetlargede70Å.La onstru tion

paramétréede ettestru turerespe teuné artementde10Åentre lesgrainset requiertquelques

652grains. Seule la surfa eest onstituéede grains puisqu'a priori les grains internes n'ont pas

à interagirave l'extérieur. La stru ture est rigide e qui permet l'emploi d'une dynamique des

orpsrigidesidentiquesà elledesphospholipides(voirse tion4.2.1)etl'appli ationdel'équation

dumouvementEq.(4.5.15).Les grainssontpris parmiles3typesdegrainsdénispourlesphos-

pholipides, à savoir un type hydrophile (bleu), un type hydrophobe intermédiaire (violet) et un

typehydrophobefort(rouge).Cetteréutilisation destypesexistantsévite d'avoirdesparamètres

supplémentairesà alibrer.

Fig.5.4.5ComplexeIV-modélisationpargrain

et dimensions.

Dans un premier temps, on s'atta he à mod-

éliser es deux monomères pour tenter d'ob-

server la formation d'un dimère. Les deux

monomères sont positionnés à proximité l'un

del'autredansunvolumedesimulationportéà

200x200x200Å

3

.Lespotentielssontlesmêmes

entre les diérents types de points que eux

utilisés pour les lipides. Les points d'an rage

mis en éviden e sur la gure 5.4.4( ) sont i i

modéliséspardesgrainsdetypequeuesujetsà

unpotentieldont lepuits énergétiqueest plus

pronon é que les potentiels ee tifs entre les

autrestypes( fFig.4.2.2(b)du hapitre4).

Les diérentes simulations réalisées dans un

premier temps sans bi ou he donnent deux

typesde onvergen es: soitlesmonomèresat-

teignent des positions susamment pro hes pour entrer en intera tion et former un dimère qui

alorsnesesépareraplusparlasuite,soitlesmonomèresdiusentsuivantunmouvementbrownien

danstoutlevolumedesimulation,etmettrontuntempsnettementpluslongàformerundimère.

En présen e d'une bi ou he, la probabilité que les deux monomères entrent en intera tion est

200x200x200 2x800+2 10

(b)Unmonomère. ( )Deuxmonomères.

Fig.5.4.6ComplexeIV-modélisation dedeux monomères.

pourmodéliserlasurfa ed'intera tionave leslipides.Sansrajouterdenouveautypeaux3types

degrainsdénispourleslipides,ilestpossibledemodéliserlespointsd'an ragede esmonomères.

Les toutespremières simulationsdesystèmes mixtesphospholipides/monomèresdu omplexeIV

montrent que sans la présen e d'une bi ou he pour ontraindre les monomères à rester sur un

espa e2D, es denierssontsus eptiblesdediuserlongtempsavantdeseretrouversusamment

àproximitépourpouvoirformerledimère omplet du omplexe IV.

5.5 En résumé

Ce hapitreaprésenté l'ensembledessimulationsréaliséesgrâ eàlaplateforme MitoMAS.

Les premiers systèmes simulés orrespondentà des ensembles de lipides initialisés aléatoirement

dans le volume de simulation. D'une manière générale,les lipides her hent à s'agglutiner pour

former des agrégatset minimisent ainsi l'exposition des queuesau solvant. Ce résultat ohérent

ave lesdonnéesexpérimentalesmontrequ'ilestpossibled'utiliserunereprésentationimpli itedu

solvant.Parailleurs,lesstru turesde esagrégatsdépendentdeladensitéinitialeenlipides.

Parlasuite,lessimulationsdelipidesenmono ou heontpermisdemettreenavantl'inuen ede

ladistan ede oupure( uto).En termed'e a itédessimulations,plusladistan e de oupure

estgrande,plusilyadedistan es al uléesetpluslespasdetempsd'intégrationsont ourtspour

ompenserdes intensitésélevées desfor es. En terme derésultats,les systèmesévoluentversdes

ongurations qualitativement semblables mais les dynamiques se révèlent d'autant plusrapides

queladistan e de oupureest grande.A l'issuede essimulations,nousproposonsd'utiliser une

distan e de oupureréduiteà10Å.

Les simulationsde bi ou hesproduisentdesreplis dans ertaines onditionsde pressionlatérale,

ettepressionprovenantd'unedensitéimportantedeslipidesàl'initialisation.Nousavonsmontré

que le nombreet les dimensions de es replis est fon tionjustement de ette densité initiale qui

se traduit par une aire par lipide réduite. Nous proposons une nouvelle observable basée sur la

distan e dupluspro hevoisinpermettantdesuivrelarépartitiondes lipideslesunsparrapport

aux autres tout au longde l'évolution de la stru ture de la membrane. Nous avonsvu que des

propriétés intrinsèquesauxlipides, ommeparexemplelalongueurdeleursqueuesoulenombre

de es queues, modient qualitativement lesreplis de lamembranesans pourautant fairevarier

sensiblementladispositiondeslipideslesunsparrapportauxautres.Parailleurs,nousavonspu

observerlaformationdemi rodomaines onstituésd'unseultypedelipides.

Enn, lessimulationsdesystèmes mixteslipides/protéinesontmontréquelastru ture desreplis

estsensibleàlaprésen edeprotéinesmembranairesetque esreplissont apablesdeproduiredes

onnementslo alisésdeprotéinessanspourautantque elles- isoientpro heslesunesdesautres

sur la membrane. Les premières simulationsdes deux monomères du omplexes IVde la haîne

respiratoireontmontréqu'ilétaitpossibledereprésenteruneprotéine uniquementenmodélisant

Dans estravauxdethèse,nousavonsétudiédiérentsparadigmesdemodélisationdessystèmes

biologiquesenmettantenavantleurs apa itésouleursdi ultésàprendreen omptelesparti u-

laritésdesobjetsbiologiquesetdel'environnementdanslequelilsévoluent.Lesmodèlesbaséssur

leséquationsdiérentielles permettentune analyseauniveauglobaldeladynamiquedusystème

par l'utilisation de variables moyennées mais en ontre partie, la spa ialisation des molé ules et

leur onformation sont des informations déli ates àprendre en ompte ave e paradigme.Ave

une appro he de plus en plus lo ale, nous avons abordé lesréseaux de Petri, les automates el-

lulairespour enn étudier les SystèmesMulti-Agents(SMA) apables de modéliser lessystèmes

molé ulairesdanstoutesleursspé i ités.

L'appro hela plusne utilisée en biologiese situeau niveauatomique. En eet, les modèles

baséssurlesparti ules,quesontleste hniquesdelamé aniquemolé ulaire,représententlesobjets

biologiquesauniveauatomique equi donnedesoutilsperformantspourétudierlesstru tureset

lesdynamiquesbiologiquespourdestempsdel'ordredelananose ondeetdestaillesdel'ordredu

nanomètre.Néanmoins,lessimulationsd'unsystèmesdeparti ulesenintera tionsontrapidement

limitéespar lapuissan ede al ul desordinateurs. Depuis quelquesannées,les modèlesàgrains

d'atomes oumodèlesgrosgrains,serévèlentêtreunbon ompromis entre lanessedereprésen-

tationdes molé ules et l'e a itédes simulationspuisqu'en l'o urren e,ils orentlapossibilité

d'étudierlesphénomènesbiologiquesàdesé hellesdetempsdel'ordredudixièmedemi rose onde

etd'espa edel'ordredudixièmedemi romètre, equipermetnotammentl'étudedephénomènes

ommelaformationdesreplisdesmembranes.

Dans le adre de lamodélisation de la membraneinterne mito hondriale, siège desréa tions

enzymatiques de la haîne respiratoire, es travaux de thèse proposent un modèle gros grains

qui représentelesphospholipides sousla formedetrimères re tilignesrigidesde grainsd'atomes.

Lesintera tions intermolé ulaires sontexpriméesau traversd'un ensemble depotentielsde type

Lennard-Jones. Ces potentiels modélisent impli itement le solvant et prennent en ompte l'hy-

drophobiedes queuesdes lipides.L'équation dumouvementque nousavonsdénie ontientune

omposantebrowniennepourrendre omptedel'agitationthermiquedesmolé ules.

Ce modèlegrosgrainsthéoriqueadonnélieuàune on eptionagentoùlesobjetsbiologiques

sont pris en ompte pardes agentsréa tifs situésspatialement et en intera tion lo ale ave leur

voisinage. Cette on eption a fait l'objet d'une implémentation sous la forme de la plateforme

MitoMASpermettantderéaliserdessimulationsdesystèmesdelipidesvoiredessystèmesmixtes

lipides/protéines.Les possibilitésdevisualisation etlaprodu tion destatistiquespermettentune

évaluationqualitativedesdynamiquesetune ara térisationquantitativedessystèmessimulés.

Lesrésultatsde estravauxentermedemodélisationmontrentla apa itéde etteasso iation

modèlegrosgrains et SMA àintégrerdesinformations de onformation, d'orientation et despa-

tialisationsurunnombresusantd'objetsbiologiquespoursimulerdesphénomènesbiologiquesà

l'é hellemésos opiquetelsque euximpliquésdansla haînerespiratoire.

En terme de simulations,laplateforme MitoMAS nousapermisd'étudier diérentssystèmes

demolé ules.Lessystèmesinitialisésdemanièrealéatoiremontrentuneagrégationdeslipidespour

minimiserl'expositiondesqueuesausolvant.Cephénomènenatureltendàvaliderlamodélisation

des agrégats observés. Les simulations réalisées ave des mono ou hes lipidiques ont permis de

soulignerl'inuen ede ladistan e de uto pourle al ul des potentiels intermolé ulaires.Ave

uneinitialisationdeslipidesenbi ou he,nousavonspuobserversous ertaines onditionsdepres-

sionlatéralel'apparitiondereplissimilairesà euxdelamembraneinterne.Cesreplispermettent

d'augmenter la surfa e de la membrane jusqu'à atteindre une densité en lipide de ette surfa e

orrespondantàunminimumd'énergie.A eniveau,nous proposonsune observablebaséesur la

distan edupluspro hevoisinpermettantd'appré ierl'évolutiondeladispositiondeslipideslesuns

parrapportauxautres,et eindépendammentdelaformedelabi ou he.Un ensembledesimula-

tionsave deuxtypesdephospholipidesdiéren iéssoitparlatailledesqueues,soitparlenombre

de es queues,produit des membranes qualitativement diérentes mais présentant des distan es

de pluspro hevoisin relativementidentiques. MitoMAS nous aaussi permis de simuler dessys-

tèmes mixtesphospholipides/protéinesmembranaires.Enprésen edepetitesprotéinesgénériques

imbriquées,lesreplisdelamembranenesontpluslesmêmes et onobservedans ertains asdes

onnementsdeprotéines sansque elles- isoientpro heslesunesdesautresdanslamembrane.

Lesperspe tivesde esre her hessonttrèsdiverses,notammententermesd'expérimentations

in-sili o.Ilest dorénavantpossibled'évaluerl'impa tde ertainsparamètres ommelaexibilité

desmolé ules,laprésen edesolvant,ladistan ede uto ouen oredere her herdespotentiels

plus doux qui permettent d'atteindre des temps simulés plus grands dans des temps de al ul

raisonnables.Lespremiersrésultatsdemodélisationd'undes omplexesenzymatiquesdela haîne

respiratoiremontrentqu'ilestpossibledereprésenteruneprotéineuniquementparlemaillagede

sasurfa eet e,sansavoiràdénirdenouveauxtypesdegrains.Notreobje tifestdon d'utiliser

esrésultatspourintégrerd'autres omplexesdanslamembraneetainsid'évaluerdeshypothèses

[ABB

+

81℄ S. Anderson, A. T. Bankier, B. G. Barrell, M. H. L. de Bruijn, A. R. Coulson,

J. Drouin, I. C. Eperon, D. P. Nierli h, B. A. Roe, F. Sanger, P. H. S hreier,

A. J. H. Smith, R. Staden, and I. G. Young. Sequen e and organization of the

humanmito hondrialgenome. nat,290:457465,1981.

[ABL86℄ Biologie molé ulaire de la ellule. FlammarionMéde ineS ien es,1986.

[AC96℄ MartínAbadi andLu aCardelli. ATheoryof Obje ts. Springer,1996.

[And30℄ D. H. Andrews. The relation between the raman spe tra and the stru ture of

organi mole ules. Phys. Rev.,36(3):544554,Aug1930.

[APBBFS

+

04℄ R. A in-Pérez, M. Bayona-Bafaluy, P. Fernandez-Silva, R. Moreno-Loshuertos,

A. Pérez-Martos, C. Bruno, C. Moraes, and J. Enriquez. Respiratory omplex

iii isrequiredtomaintain omplexiin mammalianmito hondria. Mole ularCell,

2004.

[APN

+

98℄ I. Arnold, K. Pfeier, W. Neupert, R. A. Stuart, and H. S hagger. Yeast mito-

hondrialf1f0-atpsynthaseexistsasadimer :identi ationofthreedimer-spe i

subunits. EMBO J.,1998.

[AV02℄ G.AytonandG.A.Voth.Bridgingmi ros opi andmesos opi simulationsoflipid

bilayers. Biophys. J.,83(6):33573370,2002.

[AV07℄ G.S. Ayton and G.A. Voth. Multis ale simulation of transmembrane proteins. J

Stru tBiol, 157:570578,2007.

[B9393℄ Random Walks inBiology. Prin eton UniversityPress,1993.

[BA82℄ U.BurkertandN.L.Allinger. Mole ularMe hani s. Washington,DC,1982.

[Ben58℄ B. Benson, A.A.and Maruo. Plant phospholipids. i. identi ation of the phos-

phatidylgly erols. InBio him BiophysA ta,volume27,pages189195,1958.

[Bez01℄ M. Bezzi. Modeling evolution and immune system by ellular automata. Rivista

del NuovoCimento, 24(1),2001.

[BLB06℄ G.Brannigan, L.C.L. Lin,and F.L.H.Brown. Impli it solventsimulationmodels

forbiomembranes. Eur.Biophys. J. Biophys. Lett.,35(2):104124,2006.

[BO27℄ M. Born and R. Oppenheimer. Zur quantentheorie der molekeln. Annalen der

Physik, 1927.

[Boy97℄ PaulD. Boyer. Theatpsynthaseasplendidmole ularma hine. AnnualReviewof

Bio hemistry,66(1):717749,1997.

[BPB05℄ G. Brannigan, P.F. Philips, and F.L.H. Brown. Flexiblelipid bilayersin impli it

solvent. Phys. Rev. E,72,2005.

[Bro03℄ F.L.H.Brown.Regulationofproteinmobilityviathermalmembraneundulations.

Biophys. J.,2003.

[Can70℄ P. B.Canham. The minimumenergy ofbending asapossible explanationof the

bi on aveshapeofhumanredblood ell. J.Theor. Biol.,1970.

[CD05℄ I.R. Cooke and M. Deserno. Solvent-freemodel for self-assembling uid bilayer

membranes:Stabilization oftheuidphasebasedonbroadattra tivetailpoten-

[Cla44℄ Albert Claude. THE CONSTITUTION OF MITOCHONDRIA AND MICRO-

SOMES, AND THE DISTRIBUTION OF NUCLEIC ACID IN THE CYTO-

PLASMOF ALEUKEMICCELL. J. Exp. Med., 80(1):1929,1944.

[CRMT03℄ C.Chaouiya,E.Remy,B.Mossé,andD.Thiery.Qualitativeanalysisofregulatory

graphs: a omputational tool basedon adis rete formal framework. InA. Ben-

venuti, L.andDe Santis and L. Farina,editors, PFirst Multidis iplinary Interna-

tional Symposiumon Positive Systems : Theory and Appli ations, volume 294of

Le tureNotesinControlandInformationS ien e,pages119126.Springer-Verlag,

2003.

[CS96℄ F.CeladaandP.E.Seiden. Anitymaturationandhypermutationinasimulation

ofthehumoralimmune response. European J.Immunology, 26:13501358,1996.

[CSM

+

07℄ A.Coulon,H. Soula,O.Mazet,O.Gandrillon,andG.Beslon. Modélisation ellu-

lairepourl'émergen edestru turesmultiprotéiques auto-organisées.Te hniqueet

S ien eInformatiques(TSI),26:125150,2007.

[CV06℄ J.W. Chu and G.A. Voth. Coarse-grainedmodeling of thea tin lament derived

fromatomisti -s alesimulations. Biophys J,90:15721582,2006.

[D93℄ PhDthesis.

[dBvdLH93℄ Rob J. de Boer, Jan D. van der Laan, and Pauline Hogeweg. Randomness and

PatternS alein theImmuneNetwork:A CellularAutomataApproa h. Thinking

AboutBiology.Addison-Wesley,1993.

[dJ02℄ H.de Jong. Modelingand simulationofgeneti regulatorysystems: Aliterature

review. J. Comp. Biol.,9(1):69105,2002.

[DML91℄ J.-M. Droue, A. C. Maggs, and S. Leibler. Computer Simulations of Self-

Assembled Membranes. S ien e,254:13531356,November1991.

[EA94℄ F.Er olessiandJ.B.Adams. Interatomi potentialsfrom rst-prin iples al ula-

tions:thefor e-mat hingmethod. Europhys.Lett.,1994.

[EW95℄ P. Espanoland P.Warren. Statisti al-me hani sof dissipativeparti le dynami s,

1995.

[Far03℄ O.Farago. "water-free" omputer model for uid bilayermembranes. J. Chem.

Phys.,119(1):596605,2003.

[FB93℄ KurtFleis herandAlanH.Barr.Asimulationtestbedforthestudyofmulti ellular

development:Themultiple me hanismsofmorphogenesis. pages389416,1993.

[FC99℄ Eirik G.Flekkoy and Peter V. Coveney. From mole ular dynami s to dissipative

parti ledynami s. Phys. Rev.Lett.,83(9):17751778,Aug1999.

[Fel00℄ S.E.Feller. Mole ulardynami s simulations of lipid bilayers. Curr Opin Colloid

Interfa eS i,5:217223,2000.

[Fer95℄ J.Ferber. LesSystèmesMulti-Agents. Inter-Editions,1995.

[FG℄ J.FerberandO.Gutkne ht. Ameta-modelfortheanalysisanddesignoforganiza-

tionsinmulti-agentsystems.InPro eedingsof theThirdInternationalConferen e

onMulti-AgentSystems(ICMAS98).

[FM00℄ T.G. Frey and C. A. Mannella. Theinternal stru ture of mito hondria. Trends

Bio hem. S .,2000.

[For79℄ M.W.Formo.Physi alpropertiesoffats andfattya ids. Bailey'sindustrialoiland

fatprodu ts,volume1.Fourthedition.Wiley-Inters ien e:New-York,1979.

[FSBMP99℄ R. Faller, H. S hmitz, O. Biermann, and F. Müller-Plathe. Automati parame-

terization of for e elds for liquids by simplex optimization. J. Comput. Chem.,

1999.

[G7979℄ S aling Con eptsin PolymerPhysi s. CornellUniversityPress,1979.

[GG98℄ VolkerGaedeandOliverGünther. Multidimensional a essmethods. ACM Com-

put. Surv.,30(2):170231,1998.

[GK73℄ L.GlassandS.A.Kauman.Thelogi alanalysisof ontinuous,nonlinearbio hem-

i al ontrolnetworks.J. Theor. Biol., 39:103129,1973.

[GK92℄ G.GompperandStefan Klein. Ginzburg-landautheoryof aqueoussurfa tantso-

lutions. J. Phys. II,1992.

[GKV01℄ H. Genri h,RKuner,andK.Voss. Exe utablepetri netmodelsfortheanalysis

of metaboli pathways. International Journal on Software Tools for Te hnology

Transfer,3(4):394404,2001.

[GL98℄ R. Goetz and R. Lipowsky. Computer simulations of bilayer membranes : Self-

assemblyandinterfa ialtension. J. Chem. Phys.,108(17):73977409,1998.

[GP98℄ P.J.E.GossandJ.Pe oud. Quantitativemodelingofsto hasti systemsinmole -

ularbiologybyusingsto hasti petrinets. InPro . Natl.A ad.S i.USA95,page

6750,1998.

[GR01℄ R.D. Groot and K.L. Rabone. Mesos opi simulation of ell membrane damage,

morphology hangeandrupturebynonioni surfa tants. Biophys. J.,81:725736,

2001.

[GS℄ G.GompperandM.S hi k. Self-assembling amphiphili systems. InPhase Tran-

sitions andCriti al Phenomena.

[GT005℄ Simulation for theSo ialS ientist. OpenUniversityPressEuropean,2005.

[GT06℄ H. Gohlke and M.F. Thorpe. A natural oarse graining for simulating large

biomole ularmotion. BiophysJ,91:21152120,2006.

[Gut84℄ Antonin Guttman. R-trees : adynami index stru ture for spatial sear hing. In

SIGMOD'84:Pro eedingsofthe1984ACMSIGMODinternational onferen eon

Management ofdata,pages4757,NewYork,NY, USA,1984.ACMPress.

[GW97℄ Robert D.GrootandPatri kB.Warren. Dissipativeparti ledynami s:Bridging

the gap betweenatomisti and mesos opi simulation. The Journal of Chemi al

Physi s,107(11):44234435,1997.

[Hel73℄ W. Helfri h. Elasti propertiesoflipidbilayers:theoryand possibleexperiments.

Z.Naturfors h.C,1973.

[HK92℄ P. J. Hoogerbrugge and J. M. V. A. Koelman. Simulating mi ros opi hydrody-

nami phenomenawithdissipativeparti ledynami s. Europhysi sLetters,19:155

+,June1992.

[Hof94℄ R.Hofestadt.Apetrinetappli ationtomodelmetaboli pro esses.SAMS,16:113

122,1994.

[ISL05℄ A.Imparato,J.C.Shill o k,andR.Lipowsky.Shapeu tuationsandelasti prop-

ertiesoftwo- omponentbilayermembranes. Europhys.Lett.,69(4):650656,2005.

[IT73℄ J. Israela hvili and D. Tabor. Mole ular lms-shear properties. Nature Physi al

S ien e,241:148+,February1973.

[IV05℄ S Izvekov and G.A. Voth. A multis ale oarse-grainingmethod for biomole ular

systems. J. Phys. Chem.B,109:24692473,2005.

[KG90℄ KurtKremerandGaryS. Grest. Dynami sofentangledlinearpolymermelts:A

mole ular-dynami ssimulation. TheJournalof Chemi al Physi s,1990.

[KH93℄ J.M.V.A.KoelmanandP.J.Hoogerbrugge. Dynami simulationsofhard-sphere

suspensionsunder steadyshear. Europhysi s Letters,21:363+,January1993.

[KJD06℄ O.Kurk uoglu,R.L.Jernigan, and P. Doruker. Loopmotionsof triosephosphate

isomeraseobservedwithelasti networks. Bio hemistry,45:11731182,2006.

[KM02℄ M.KarplusandJ.A.M Cammon.Mole ulardynami ssimulationsofbiomole ules.

NatStru tBiol, 9(9):64652,2002.

[Kre40℄ H A Krebs. The itri a id y le and the szent-györgyi y le in pigeon breast

mus le. Bio hem.J.,34(5):7750,1940.

[Kuh72℄ T.Kuhn.LaStru turedesrévolutionss ientiques.nouvelletrad.parLaureMeyer,

1983.Flammarion,1972.

[LB00℄ K.B.LipkowitzandD.B.Boyd. ReviewsinComputationalChemistry.1990-2000.

[Lea96℄ A. R. Lea h. Mole ular Modelling. Prin iples and Appli ations. Addison Wesley

Longman,Essex,England,1996.

[Lr005℄ ADierent Universe: ReinventingPhysi s fromthe Bottom Down. Basi Books,

Dans le document en fr (Page 122-142)