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UNIVERSITE MOHAMMED V
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT-
ANNEE: 2008 THESE N°: 43
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THESE
Présentée et soutenue publiquement le :………..
PAR
Mr. Badr ADOUANIPharmacien Interne
Né le 06 octobre 1980 à RabatP
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MOTS CLES: Aplasie Médullaire – Phytothérapie – Alcaloïdes myélotoxique .JURY
Mr. M. NAJI PRESIDENT
Professeur d’Hématologie
Mr. A. BELMEKKI
Professeur Agrégé d’Hématologie RAPPORTEUR
Mr. A. DOUDOUH
Professeur Agrégé de Biophysique
Mr. H. BENZIANE
Professeur Agrégé de Pharmacie Clinique
Mme. Z. OUZIF
Professeur Agrégé de Biochimie
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LISTE DES ABRÉVIATIONS
AM : Aplasie médullaire
HMIMV : Hôpital Militaire d'Instruction Mohamed V NFS : Numération Formule Sanguine
ECBU : Examen cytobactériologique des urines EBV : Virus d’Epstein-Barr
VIH : Virus de l’immunodéficience humaine CAP : Centre Antipoison de Strasbourg
AAPCC : Association Américaine des Centres Antipoison HPN : Hémoglobinurie paroxystique nocturne
GPI : glycosyl-phosphatidyl-inositol HLA : Human leucocyt antigen
PN : Polynucléaire neutrophile ADN : Acide désoxyribonucléique
AINS : Anti-inflammatoires non stéroïdiens CFU-GM : Colony forming unit granulo-monocytaire DSI : Dose supposée ingérée
GMO : Greffe de moelle osseuse SAL : Sérum antilymphocytaire
G-CSF : Granulocyte-colony stimulating factor
EBMT : European Group for Blood and Marrow Transplant PMA : Plantes médicinales et aromatiques
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LISTE DES FIGURES
FIGURE 1: ARBRE DECISIONNELLE D’UNE PANCYTOPENIE FIGURE 2 : IMAGE DE L’HERNIAIRIA HIRSUTA
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TABLE DES MATIÈRES
INTRODUCTION………6
CAS CLINIQUE ……….9
DISCUSSION ……….12
I- EPIDEMIOLOGIE………...13
II- PHYSIOPATHOLOGIE……….15
III- CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE……….19
IV- DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE ………20
V- DIAGNOSTIC ÉTIOLOGIQUE……….24
VI- CRITÈRES PRONOSTIQUES ……….30
VII- PRISE EN CHARGE DES APLASIE MÉDULLAIRES ………30
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IX- INTOXICATIONS D’ORIGINE VÉGÉTALE ……….46
X- CONDUITE À TENIR EN PRÉSENCE D’UNE INGESTION SUPPOSÉE DE PLANTES TOXIQUES……….….48
XI- USAGE DES PLANTES MÉDICINALES AU MAROC………..49
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L’aplasie médullaire (aplastic anemia selon les anglosaxons) est une hémopathie liée à l’atteinte de la cellule souche hématopoïétique. Elle se caractérise par l’absence de tissu hématopoïétique capable de soutenir l’hématopoïèse sans prolifération cellulaire anormale. Le mécanisme d’atteinte de la cellule souche est de mieux en mieux maîtrisé grâce au développement des techniques de cultures médullaires, à l’apport de l’immunologie et de la biologie moléculaire. Il s’agit d’une maladie grave mettant en jeu le pronostic vital et nécessitant par conséquent une prise en urgence dans un Centre spécialisé [1].
C’est au pathologiste allemand Paul Ehrlich, qui revient le mérite de découvrir pour la première fois l’AM (1888), en effet il étudiait le cas d'une femme enceinte qui est morte d’une défaillance de l’hématopoïèse. Le terme « anémie aplastique » a été employé en 1904 [2]. Marie Curie et Eleanor Roosevelt, entre autres, ont souffert de cette maladie.
L’aplasie médullaire (AM) peut être congénitale ou acquise, et dans ce
cas primitive ou toxique. Les AM acquises sont des maladies rares caractérisées par une atteinte du compartiment des cellules primitives médullaires, elles peuvent être transitoires, récidivantes ou chroniques. Si certains facteurs étiologiques peuvent parfois être mis en évidence, dans la moitié des cas, aucun facteur n’est retrouvé ; on parle alors d’aplasie idiopathique [3].
Parmi les causes expliquant la survenue d’une aplasie médullaire, l’exposition prolongée à certains produits toxiques : insecticides, herbicides, vapeurs de benzène, teinture à cheveux. Certaines drogues dures peuvent aussi causer l'AM [3].
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L'AM entraîne un syndrome d’insuffisance médullaire caractérisé par un syndrome anémique dû à la chute du taux d’hémoglobine, un syndrome infectieux dû à la leuconeutropénie et un risque hémorragique dû à la thrombopénie.
Au cours de ce travail, nous rapportons le cas d´une ingestion volontaire de deux plantes médicinales, Herniaire et maïs cultivé, pour le traitement d’une colique néphrétique ayant abouti à la survenue d´une aplasie médullaire. A travers cette observation, nous allons mettre la lumière sur les dernières avancées en matière de physiopathologie de l’AM, nous rappellerons les moyens diagnostics; et nous discuterons de l’usage des plantes médicinales et de la médecine traditionnelle.
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Il s’agit d’un patient âgé de 55 ans, marié, originaire et habitant Agadir, militaire de profession, sans antécédents pathologiques notables, admis pour la prise en charge au service des urgences de l’HMIMV. Sur le plan clinique, le patient présentait un syndrome hémorragique: gingivorragies et tâches purpuriques.
Le début de la symptomatologie remonte à deux mois avec la survenue d’une colique néphrétique traitée traditionnellement par deux plantes médicinales pendant trois jours : maïs cultivé (Zea mays) et Herniaire (Herniairia hirsuta), préparées en infusion dans deux litres d’eau à raison d’un verre de préparation par jour après le dîner.
Après dix jours et sans amélioration, le patient a consulté à titre privé, une Numération Formule Sanguine (NFS) a montré une pancytopénie pour laquelle il a été adressé à l’HMIMV pour prise en charge.
L’examen clinique trouve un patient en bon état général, apyrétique et normotendu, les conjonctives étaient légèrement décolorées. Le patient ne présentait pas d’organomégalie. L’examen neurologique et cardio-vasculaire étaient sans particularités.
Les données de l’hémogramme à l’admission retrouvent une pancytopénie avec un taux de globules blancs égale à 3000 éléments / mm3 (VN : 4 – 10 103 / mm 3) dont les polynucléaire neutrophiles représentent 480 éléments / mm3 (VN : 1.7 – 7 103 / mm 3).Le taux d’hémoglobines était de 6,7 g/dl (VN : 13 – 16 g/dl) alors que le volume globulaire moyen (VGM) était de 109 fl (VN : 85- 95 fl), le taux des plaquettes était de 12 000 éléments / mm3 (VN : 150 – 500 103/ mm 3), l’hématocrite était à 25.8 % (VN: 40 – 54 %), le taux des réticulocytes était de 50 103/ mm 3 (VN : 80 – 120 103/ mm 3). Le taux de
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prothrombine était à 100% (VN: 70 - 100 %), le temps de céphaline activée (TCA) était à 37.4 sec (VN: 34.0 - 42.0 sec) et le fibrinogène était à 5.02 g/l (VN: 2.00 - 4.00 g/l).
Un myélogramme a été réalisé systématiquement afin d’explorer l’étiologie de la pancytopénie, il retrouve un sang médullaire hyper dilué montrant de très rares éléments médullaires et de nombreux lymphocytes.
Une biopsie ostéo-médullaire a été alors demandée. Les lamelles osseuses étaient d’épaisseur irrégulière. A l’étude microscopique, le tissu hématopoïétique était de richesse très diminuée pour l’âge du patient si bien que le tissu situé entre les lamelles osseuses est constitué en majorité d’un tissu adipeux. Seuls persistent quelques petits îlots de tissu hématopoïétique constitués en majorité d’érythroblastes acidophiles, anisocaryotiques. Au sein de ces îlots existent quelques nids de cellules jeunes. Il n’a pas été observé de cellules granuleuses matures ni de mégacaryocytes. L’interstitium comporte des dépôts hémiminiques.
Le bilan biochimique du patient a montré un taux de vitamine B12 à 179.7 pg/ml (VN: 240.0 - 900.0 pg/ml). Le reste du bilan biologique était sans anomalie.
L’examen cytobactériologique des urines (ECBU) du patient était sans particularité.
Un bilan étiologique comportant la sérologique, le virus d’Epstein-Barr (EBV), le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) le parvovirus B19 et les virus d’hépatite A, B et C) se sont révélés négatifs. L’échographie abdominale a révélé une ascite de moyenne abondance, avec épanchement pleural droit. La fibroscopie oesogastroduodénale n’a présenté aucune anomalie.
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13 I - EPIDEMIOLOGIE :
L’aplasie médullaire est une maladie rare dont l’incidence est de moins de dix cas par million et par an, ce qui représente vingt fois moins que le myélome multiple et dix fois moins que les leucémies aiguës. La maladie est plus répandue en Asie qu’en Europe et en Amérique [4].
En Europe l’incidence est de l’ordre de deux cas par million par an actuellement. Elle atteint six cas par million par an en Thaïlande et 7,4 en Chine.
L’incidence de l’AM décrit une courbe bimodale, avec un premier pic chez les sujets jeunes et un autre au-delà de 50 ans. Un excès de cas masculins a été observé en France en 1984-1985, dans la tranche 15-29 ans, correspondant à des cas sévères. Ce pic ne s’est pas reproduit les deux années suivantes [5].
De la même façon, les pics d’incidence décrits chez les jeunes gens ou adolescents aux États-Unis semblent peu reproductibles d’un lieu et d’une année à l’autre, ce qui suggère des facteurs épidémiques [6]. En revanche, le pic d’incidence est constant chez les moins de 25 ans en Asie [7] et atteint quatre fois le taux observé en Europe dans la même tranche d’âge. La proportion de cas sévères est généralement plus élevée chez les sujets jeunes. Dans les deux sexes, quel que soit le continent, le taux d’incidence augmente au-delà de 60 ans [8]. L’AM s’observe plus souvent dans les classes socioéconomiques défavorisées. Dans l’enquête cas-témoins menée à Bangkok et dans deux régions rurales de Thaïlande, le risque de survenue d’AM est corrélé à un nombre faible d’années d’études et inversement corrélé avec les revenus mensuels [9]. Aucun excès d’AM n’a été observé en France dans les zones rurales. En revanche, le nombre de cas détectés dans les petites villes (moins de 2 000 habitants) a significativement augmenté (p < 0,001). Signalons que, dans le registre français,
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deux tiers des cas correspondent à des cas sévères selon Camitta [10], alors qu’un tiers seulement décède en 1 an.
En Afrique subsaharienne, quelques études réalisées dans les pays anglo-saxons [11, 12] ne rapportent pas la fréquence de cette maladie.
Au Congo, sur près de 46.430 malades hospitalisés pour toute pathologie confondue, ils ont eu 27 patients atteints d’aplasie médullaire dans sa forme sévère sur une période de 36 mois d’étude. Cette fréquence paraît très importante si l’on tient compte du fait que n’ont été recensés ici que des cas colligés dans un seul service hospitalier. L’incidence en fonction de l’âge montre dans cette série deux pics de fréquence, l’un entre 20-30 ans et l’autre au dessus de 40 ans. AKENOVA [11], au Nigeria rapporte également une fréquence élevée de la maladie entre 20 et 30 ans. NAJEAN [12] décrit deux pics, l’un avant 20 ans, l’autre au delà de 50 ans. La série du Congo retrouve une fréquence élevée de la maladie dans la couche féminine de la population bien que celle-ci soit très peu significative. Ces résultats concordent avec ceux de NAJEAN qui trouve la maladie distribuée autant chez l’homme que chez la femme alors qu’AKENOVA trouve dans sa série une nette prédominance masculine. Au Kenya et au Nigéria [11,12], les aplasies semblent souvent d’origine toxique. Les agents toxiques incriminés sont des herbicides, des insecticides organophosphorés et des toxiques industriels à base d’hydrocarbures. L’utilisation de ces substances insecticides à base d’organophosphorés ou chlorés est très peu courante au Congo.
Dans notre pays, la fréquence de l´aplasie médullaire est mal appréciée, en effet, 200 cas ont été colligés au service d´Hématologie de Casablanca sur une période de 8 ans avec un sexe ratio H /F de 1,4 [14]. Les principaux taux
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d´incidences issus d´études prospectives sont les suivant [14]: Casablanca (89 cas), Marrakhech (31 cas), Eljadida (16 cas), Beni mellal (11 cas), Rabat (9 cas), Fes (8 cas), Essaouira (7 cas), Agadir (6 cas), Tanger (4 cas), Meknes (4 cas), Chaouen (3 cas), Ouarzazate (3 cas), Laayoune (3 cas), Zagora (2 cas), Safi (2 cas), Oujda (1 cas), Tafraout (1 cas).
II - PHYSIOPATHOLOGIE :
Les différentes hypothèses physiopathogéniques des aplasies médullaires, autrefois opposées, tendent aujourd’hui à se réunir autour d’un concept général des mécanismes pouvant conduire à une insuffisance médullaire. Classiquement, trois mécanismes sont envisagés dans la genèse de l’insuffisance médullaire : Un déficit intrinsèque de la cellule-souche hématopoïétique, déficit du microenvironnement médullaire et une dysrégulation du système immunitaire [15, 16, 17].
II – 1 - Aplasie médullaire, due à une anomalie de la cellule-souche :
Les premières études qui ont tenté de répondre à cette question ont utilisé les techniques de culture à court terme des progéniteurs médullaires mono ou bipotents [17]. L’étude de ces progéniteurs déjà engagés sur les voies de la différenciation a démontré une diminution de la capacité des cellules médullaires à former des colonies « in vitro », par rapport aux cellules médullaires de sujets témoins. Grâce au développement des techniques qui permettent d’explorer la fonction des progéniteurs médullaires multipotents dans
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la moelle totale (sans séparation cellulaire), il est ensuite devenu possible de démontrer une atteinte du pool des cellules-souches [18, 19].
Au total, l’ensemble des travaux converge vers un certain nombre de points fondamentaux : Les progéniteurs primitifs (caractérisés par immunophénotypage) sont diminués dans les aplasies médullaires, il existe donc un déficit quantitatif du « pool » des cellules-souches. L’existence d’un déficit qualitatif de la cellule-souche est beaucoup moins documentée [19].
Maciejewski [20] a démontré que la capacité clonogénique des cellules CD34+ médullaires et que le nombre de colonies générées par LTC-IC chez des patients atteints d’aplasie étaient diminués et que ces anomalies persistaient chez les patients en rémission apparente de leur maladie, suggérant une atteinte à la fois quantitative et qualitative des cellules médullaires CD34+ chez ces patients.
II -2- Aplasie médullaire, due à une anomalie du microenvironnement médullaire:
Dans les travaux de culture médullaire à long terme, la réalisation d’expériences de croisement (« cross-over »), comparant la pousse de cellules médullaires de patients aplasiques sur un stroma normal à la pousse de cellules de sujets sains sur des stromas issus de patients atteints d’aplasies médullaires, a permis de suggérer fortement que l’aplasie médullaire serait, dans la majorité des cas étudiés, une maladie de la « cellule-souche » et non une maladie du microenvironnement [18,19,21]. De plus, le stroma des patients aplasiques est capable de soutenir la fonction des cellules CD34+ isolées à partir de la moelle osseuse de sujets sains [22]. Cependant, deux études semblent aussi montrer
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l’existence d’un déficit du microenvironnement médullaire chez une minorité de patients aplasiques. La première du groupe de Bâle [23] montre l’existence d’un déficit de croissance du stroma chez des patients étudiés après traitement par sérum antilymphocytaire. La seconde, du groupe de Seattle [23], montre que, dans une série de 89 cas, six patients (7 %) n’ont pas pu établir un stroma dans un système de culture à long terme.
Au total, une atteinte du stroma semble exister chez un certain nombre de patients. La question est d’élucider l’origine du défaut : défaut quantitatif des cellules stromales (ou de leurs précurseurs) ou anomalie d’un précurseur commun des cellules-souches hématopoïétiques et du stroma (cellules-souches mésenchymateuses).
II – 3- Aplasie médullaire, conséquence d’une maladie dysimmunitaire:
Depuis les premières descriptions par le professeur Mathé d’une amélioration de l’insuffisance médullaire au cours des aplasies médullaires après traitement immunosuppresseur, l’hypothèse d’une étiologie « auto-immune » a été défendue par un certain nombre d’auteurs qui ont étayé cette hypothèse par des travaux expérimentaux. Les premiers travaux [8, 16, 17] ont montré la présence dans le sang périphérique des patients atteints d’aplasie médullaire d’un nombre anormalement élevé de lymphocytes T activés (CD4+ et/ou CD8+, exprimant le récepteur de l’interleukine 2 (CD25)). Des expériences de coculture médullaire en présence de lymphocytes T autologues ont suggéré l’action suppressive de ces lymphocytes T sur la formation des colonies de progéniteurs myéloïdes. L’action suppressive de ces populations T peut être
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médiée soit par une action cytolytique directe sur les progéniteurs médullaires ou indirecte via la sécrétion de cytokines inhibitrices.
Selon un grand nombre d’auteurs, le vocable d’aplasies médullaires, réuni un ensemble de pathologies aux mécanismes physiopathologiques intriqués. Catherine Nissen [24] a émis l’hypothèse d’une reconnaissance par le système immunitaire d’une altération intrinsèque des cellules-souches conduisant à l’apparition d’une insuffisance médullaire. Le traitement immunosuppresseur permet, lorsqu’il est efficace, une amélioration de la formule sanguine et du myélogramme, mais ces patients gardent une hématopoïèse foncièrement anormale et diminuée. De plus, l’atteinte primitive persiste et peut constituer la première étape vers la transformation cellulaire (initiation) qui conduira, chez certains patients, au développement d’un syndrome myélodysplasique. Au contraire, le système immunitaire est le primum movens dans d’autres cas, comme le suggère Neal Young [8,16]. Cet auteur émet l’hypothèse que le système immunitaire reconnaît un épitope d’origine médicamenteuse ou virale présent aussi sur la cellule-souche, qui devient la cible du système immunitaire (ce qui conduit à une déplétion du pool des cellules-souches). Dans ce cas, après traitement immunosuppresseur, l’hématopoïèse résiduelle est ici également fortement altérée et sujette à transformation.
II-4- Cas particulier : Aplasie médullaire et hémoglobinurie paroxystique nocturne:
L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), ou maladie de Marchiafava-Micheli, est une maladie rare, survenant chez l’adulte jeune. Elle
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est caractérisée par des poussées souvent nocturnes de destruction des globules rouges (hémolyse) à l’origine d’une anémie, accompagnées d’une coloration dite « rouge porto » des urines (hématurie) [25].
Les interrelations entre HPN et aplasies médullaires sont connues depuis de nombreuses années : environ 30 à 40 % des patients atteints d’aplasie médullaire traitée par immunosuppression développent une HPN, le plus souvent purement biologique [26] et environ 30 % des patients ayant une HPN présentent initialement une pancytopénie. La cytométrie en flux a permis de détecter précocement l’anomalie caractéristique des HPN : l’absence d’expression membranaire des protéines liées par une ancre glycosyl-phosphatidyl-inositol (GPI) [27]. De plus, le gène PIG-A responsable de la maladie a été cloné et les anomalies moléculaires chez les patients atteints d’HPN ont été décrites [28, 29].
III- CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE :
Le début de la symptomatologie peut être brutal ou insidieux. L’atteinte des lignées est souvent globale et sévère avec un syndrome anémique, infectieux et hémorragique.
On retrouve trois types de signes, plus ou moins prononcés, selon le degré de l’atteinte des trois lignées. Le syndrome anémique (asthénie, pâleur cutanéo-muqueuse), le syndrome infectieux (tableau infectieux bactérien) et le syndrome hémorragique (purpura pétéchial ou cutanéo-muqueux, épistaxis, gingivorragies, hématurie, métrorragies). Lors des thrombopénies majeures, les hémorragies rétiniennes ou cérébro-méningées gravissimes sont à craindre.
20 IV- DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE :
IV-1- Données de l’hémogramme [30]:
Le déficit de production prédomine au début sur une ou deux lignées, conduisant à une bicytopénie. La pancytopénie se complète progressivement en quelques semaines. L’anémie est typiquement normocytaire normochrome arégénérative, mais le simple ralentissement des mitoses peut se traduire par une discrète macrocytose. La numération des réticulocytes est un critère important du diagnostic : ceux-ci sont inférieurs à 50 G/l. Au niveau des leucocytes, le signe le plus précoce est la diminution des cellules à vie courte comme les polynucléaires, alors que le taux des lymphocytes est normal. La diminution des monocytes suit rapidement celle des polynucléaires. La thrombopénie est typiquement franche, au-dessous de 50 G/l, et le volume plaquettaire est normal. Le syndrome hémorragique et les infections sont d’autant plus sévères que les taux sanguins respectifs des plaquettes et des polynucléaires neutrophiles (PN) sont plus bas. Le risque hémorragique dépend à la fois du taux de plaquettes et de la rapidité de sa décroissance.
IV-2- Le myélogramme [30]:
L’étude de la moelle hématopoïétique est indispensable au diagnostic pour éliminer une pancytopénie périphérique par destruction des cellules matures au niveau du sang ou des tissus, ou un processus malin (leucémie, métastase de cancer). Le frottis est typiquement désertique ou nettement appauvri, notamment
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en érythroblastes et en précurseurs granulomonocytaires. Le nombre des mégacaryocytes est diminué. Tous les stades de maturation sont concernés et l’aspect cytologique des cellules résiduelles est normal. Il est possible d’observer un pourcentage augmenté de lymphocytes et/ou de plasmocytes matures, des cellules histiocytaires et des macrophages en excès. Toutefois, un myélogramme normal n’élimine pas le diagnostic d’AM car la seule aspiration médullaire reflète mal la richesse du tissu hématopoïétique. Elle doit donc toujours être complétée par une biopsie.
IV-3- La biopsie ostéomédullaire [24]:
Elle est essentielle au diagnostic, elle montre un appauvrissement plus ou moins homogène en précurseurs hématopoïétiques au profit des cellules graisseuses. On peut mettre en évidence des suffusions hémorragiques et un degré variable d’oedème interstitiel. La biopsie permet de vérifier l’absence de cellules anormales, de signes d’inflammation spécifique et de fibrose médullaire, ce qui fait du diagnostic de l’AM, un diagnostic anatomopathologique.
IV-4- L’apport cytogénétique dans le diagnostic de l’AM:
L’équipe de Seattle [31] a été la première à mettre en évidence des anomalies chromosomiques structurelles dans 10 % des cas d’AM. Dans la littérature ont été rapportées les anomalies suivantes : trisomies 8, trisomies 14, délétions des chromosomes 1, 7, 12, 20 et autres translocations. Ces anomalies méritent d’être confirmées par des techniques d’hybridation in situ avec
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immunofluorescence en interphase. La recherche d’un excès de cassures chromosomiques en culture avec mitomycine C devrait être systématique, chez les sujets les plus jeunes, pour déceler une anomalie génétique de réparation de l’acide désoxyribonucléique (ADN). En effet, la maladie de Fanconi n’est diagnostiquée qu’à l’âge adulte.
IV-5- La scintigraphie médullaire au fer chrome :
C'est le seul examen fonctionnel de la moelle osseuse, il n'explore que l'érythropoïèse. Schématiquement: les érythrocytes sont marqués au 51Cr pour l’étude de leur durée de vie. Le 59
Fe est injecté au patient, la radioactivité est mesurée au niveau du sacrum (moelle), du foie, de la rate et du coeur (qui sert de témoin). Cet examen fait la différence et la part des choses entre insuffisance médullaire quantitative (aplasie) où la captation du fer est réduite et la durée de vie des érythrocytes normale et les insuffisances qualitatives (myélodysplasies) [32]. L'examen est capital en cas de myélofibrose car il permet de détecter une activité hématopoïétique extra médullaire (splénique ou hépatique comme dans la splénomégalie myéloïde).
IV-6- Cultures des progéniteurs en milieu semi solide :
Les progéniteurs sont rares ou absents, avec une réponse faible de la moelle à la stimulation par les facteurs de croissance hématopoïétiques [3].
23 Réticulocytes: 120.000/mm3 Elevés: Causes périphériques Diminués: Cause centrale Splénomégalie Myélogramme
Moelle riche Moelle pauvre: Biopsie médulaire Mégaloblastose Envahissement Myélodysplasie
métastatique Myélofibrose Aplasie médullaire Leucémie à tricholeucocytes Splénomégalie myéloїde Acquise Constitutionelle
IV-7- Démarche diagnostique :
La démarche diagnostique est résumée dans la figure 2 [33] :
FIGURE 1:ARBRE DÉCISIONNELLE D’UNE PANCYTOPÉNIE
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V- DIAGNOSTIC ÉTIOLOGIQUE DE L’AM:
Dans beaucoup de cas, aucun facteur n’est mis en évidence ; on parle alors d’aplasie médullaire idiopathique. Cependant, il existe des facteurs régulièrement impliqués tels que les irradiations ionisantes accidentelles ou corporelles totales ou les chimiothérapies antitumorales. On peut en rapprocher certaines intoxications aiguës (pesticides, colchicine, métaux lourds) au cours desquelles la moelle hématopoïétique est un des organes lésés. Bien qu’il y ait certainement des différences de susceptibilité individuelle, ces situations entraînent chez tous les sujets exposés, à partir d’une dose connue, une insuffisance médullaire complète et définitive par destruction directe des cellules-souches hématopoïétiques. A des doses moindres, la récupération est possible à partir des cellules souches restantes.
D’autres facteurs sont incriminés. Ils n’entraînent une aplasie que dans quelques rares cas par rapport au nombre de sujets exposés. Il en est ainsi des infections virales, de nombreux médicaments, du benzène et d’autres hydrocarbures comme les pesticides/herbicides et des maladies immunologiques.
Le syndrome hémoglobinurie paroxystique nocturne/aplasie est une entité particulière qui ne semble pas liée aux mêmes facteurs étiologiques. La réalité du lien entre un facteur donné et la survenue d’une aplasie, et la force de la relation de cause à effet doivent être estimées en fonction de la méthodologie des études publiées : les multiples cas individuels publiés ne constituent qu’un argument faible, à moins d’une reproductibilité constatée du phénomène.
Pour imputer un agent suspect, l’étude rétrospective cas témoins représente une méthodologie plus fiable [34].
25 V-1- Les facteurs génétiques :
Dans une étude rétrospective d’aplasies de l’enfant, il apparaissait que près de 20 % étaient associées à des anomalies constitutionnelles. D’où l’intérêt de rechercher systématiquement certaines maladies constitutionnelles à expression retardée comme l’anémie de Fanconi. Des études récentes ont montré des altérations génomiques de gènes impliqués dans des aplasies constitutionnelles chez des patients présentant des AM idiopathiques. En particulier, des mutations des gènes de la télomérase ont été retrouvées par plusieurs groupes [35, 36].
V-2- Les maladies immunologiques :
Dans l’enquête cas témoins menée en France entre 1985 et 1988, un lien statistique entre AM et antécédent de maladie dysimmunitaire, en particulier la polyarthrite rhumatoïde, a été décrit, sans qu’il soit possible de préciser si la survenue d’une AM est favorisée par le contexte immunitaire de la polyarthrite ou si les traitements anti-inflammatoires au long cours ou les traitements de fond de cette maladie sont responsables de l’AM [37].
Des atteintes centrales plus ou moins dissociées des lignées sanguines sont décrites au cours de la fasciite à éosinophiles, et plus rarement au cours de la polychondrite et des polymyosites. La maladie du greffon contre l’hôte post transfusionnelle constitue un modèle d’aplasie médullaire profonde et toujours fatale, ce qui souligne encore le rôle des lymphocytes et des médiateurs solubles (cytokines).
26 V-3- Les infections virales :
Le virus d’Epstein-Barr, responsable de la mononucléose infectieuse, est susceptible d’entraîner, à la phase aiguë de la primo-infection, une thrombopénie, et même une pancytopénie. Des cas individuels d’aplasie associée à ce virus ont été rapportés. Toutefois, dans une enquête prospective menée par un groupe français [38], un antécédent de mononucléose infectieuse est associé à une élévation non significative du risque relatif d’AM.
De nombreux cas d’aplasies dans les semaines qui suivent une hépatite virale ont été rapportés depuis 20 ans. Les aplasies posthépatitiques sont aujourd’hui définies comme des aplasies sévères associées à une élévation des aminotransférases au-dessus de deux fois la normale. Elles ont un début particulièrement rapide. On ne retrouve généralement pas d’anticorps sérique contre les virus d’hépatite connus, ni de génome viral dans la moelle osseuse. La recherche rétrospective d’un marqueur sérologique ou d’une virémie positive pour le virus C dans une cohorte d’AM et d’AM posthépatiques s’est révélée négative [4, 5, 39].
L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine s’accompagne constamment, lorsque l’immunosuppression est profonde et que les lymphocytes circulants sont effondrés, d’une insuffisance médullaire quantitative et qualitative dont le tableau diffère un peu de l’aplasie typique et dont la pathogénie n’est probablement pas univoque : toxicité des antirétroviraux et des anti-infectieux associés, et le rôle des infections (toxoplasmose ou mycobactériose médullaire).
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Le parvovirus B19 est responsable de l’exanthème du nourrisson. Il est susceptible d’entraîner une érythroblastopénie aiguë au cours des hémolyses constitutionnelles et des carences en folates. Chez le sujet immunodéficient, il est responsable d’érythroblastopénie chronique acquise. Le tropisme érythrocytaire de ce virus est lié à son récepteur cellulaire qui n’est autre que l’antigène de groupe sanguin. L’infection chronique serait aussi responsable d’aplasies chez l’adulte et de myélodysplasies chez l’enfant. La présence d’IgM spécifiques et celle d’érythroblastes géants dans la moelle sont des marqueurs très sensibles mais moins spécifiques que la mise en évidence de l’ADN viral dans la moelle.
V-4- La grossesse :
Des aplasies ont été décrites chez les femmes enceintes, mais la régression spontanée de l’aplasie à l’accouchement et la survenue de récidives lors des grossesses ultérieures ont fait suspecter un lien de cause à effet entre les deux événements. Ces situations restent extrêmement rares [40].
V-5- Les médicaments:
Depuis les années 1950 et la mise en place de structures de pharmacovigilance, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont connus pour leur toxicité médullaire [33]. Les butazones ont été les premiers suspectés. Un risque élevé est confirmé en Europe avec le groupe des butazones, l’indométacine et le diclofénac. Un risque en rapport avec les salicylés a été
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signalé par des études américaines [40]. Un risque est associé dans l’enquête française [40] avec l’usage thérapeutique régulier des salicylés, alors que le risque n’est pas significatif avec le paracétamol. Étant donné la large utilisation des salicylés, ces excès de risque, aussi faibles qu’ils soient, posent un problème de santé publique. Les autres médicaments prescrits dans les rhumatismes inflammatoires chroniques (sels d’or, D-pénicillamine) sont associés à un risque significatif d’AM dans l’étude française [40], mais il est impossible, comme nous l’avons dit, de distinguer ce qui revient aux traitements de ce qui revient à la maladie elle-même ou au terrain immunologique.
Maciejewski retrouve risque non significatif en rapport avec la prise de sulfamides [16, 41], de triméthoprime-sulfaméthoxazole [16, 42] et de bêtalactamines [35, 42]. Ces médicaments semblent être associés à des leucopénies, à des pancytopénies régressives et à un certain degré d’inhibition dose-dépendante de la pousse des colony forming unit granulo-monocytaire (CFU-GM) in vitro. Les antiviraux sont susceptibles d’induire ou d’aggraver une insuffisance médullaire dans des contextes particuliers (infection par le VIH, déficits immunitaires acquis). C’est le cas de l’azidothymidine ou du ganciclovir. La survenue d’aplasies toxiques est décrite avec les phénothiazines (chlorpromazine) et avec l’usage prolongé des barbituriques. Des aplasies aiguës ont été rapportées avec le valproate de sodium (Dépakine®). La survenue rare d’aplasies médullaires profondes a également été observée dans les études précliniques d’un nouvel antépileptique : le felbamate (Taloxa®).
L’interféron α recombinant entraîne constamment une leucopénie et une thrombopénie dose-dépendantes. Toutefois, quelques hypoplasies et aplasies médullaires plus durables ont été rapportées.
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V-6- Expositions toxiques non médicamenteuses :
Outre les facteurs médicamenteux, les enquêtes précitées ont tenté de faire apparaître des facteurs de risque professionnels. Aucune catégorie professionnelle n’est associée à un d’aplasie [5]. Il apparaît que l’exposition chronique aux pesticides, en particulier les fongicides, approche la significativité par comparaison à des témoins hospitalisés seulement. En revanche, quel que soit le type de témoins, une relation significative est observée avec l’emploi des colles et des peintures [40].
Il existe des discordances d’une étude à l’autre, concernant le risque du benzène et des solvants, liées aux différences de populations étudiées et des mesures prises vis-à-vis de ce risque [48].
V-7- Les plantes :
Des cas d’aplasie ont été signalés après traitement par des herbes médicinales dont la composition n’est pas connue. Une étude rétrospective de Bismuth et Coll [43] portant sur 84 cas d’intoxication par une plante (Colchicum), a permis d’identifier deux niveaux de toxicité selon la dose supposée ingérée (DSI): si la DSI < 0.5 mg/Kg, le tableau clinique est dominé par les troubles digestifs, si la DSI est de 0.5 à 0.8 mg/Kg, une pancytopénie apparaît aux environ du 4ème jour, en plus des signes précédents. Elle traduit la toxicité de la colchicine sur les cellules souches hématopoïétiques.
30 VI- CRITÈRES PRONOSTIQUES :
Quatre scores pronostiques ont été publiés [10]. Le plus utilisé est celui de Camitta fondé sur les taux sanguins au diagnostic [8]. Une AM est dite sévère si deux des critères suivants sont présents : granulocytes inférieurs ou égaux à 0,5 109 l–1, plaquettes inférieures ou égales à 20 109 l–1, réticulocytes après correction inférieurs ou égaux à 20 109 l-1 avec une moelle pauvre au myélogramme. L’indice de Camitta a une sensibilité voisine de 90 % lorsqu’il est testé sur la cohorte du registre français, mais sa spécificité est inférieure à 50 %, ce qui veut dire que certains patients à critères pronostiques péjoratifs ont néanmoins une survie prolongée. D’après le groupe européen European Group for Blood and Marrow Transplant (EBMT), une AM est dite très sévère si les granulocytes sont inférieurs ou égaux à 0,2 109 l–1.
VII- PRISE EN CHARGE DES APLASIE MÉDULLAIRES:
Quelle que soit la modalité thérapeutique choisie, selon les critères définis ci-après, une place fondamentale revient au traitement symptomatique de réanimation hématologique.
VII-1- Mesures symptomatiques :
Les infections bactériennes peuvent être rapidement fatales chez ces patients très neutropéniques [8]. Il s’agit d’une urgence thérapeutique et les patients doivent rapidement recevoir une antibiothérapie à large spectre. De
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manière plus spécifique, les patients atteints d’aplasie médullaire sont particulièrement à risque d’infections fongiques (car la durée de neutropénie, après immunosuppression ou greffe de moelle osseuse (GMO), peut être particulièrement longue) [16]. Les infections fongiques à Candida ou Aspergillus constituent, à l’heure actuelle, une des causes principales de décès.
Les hémorragies liées à la thrombopénie, souvent profonde, constituent une autre cause importante de décès, l’anémie est constante, la correction de la thrombopénie et de l’anémie fait partie des mesures symptomatiques indispensables dans la prise en charge de ces patients, qui doivent avoir un phénotypage érythrocytaire complet dès le diagnostic [17]. Cependant, si la nécessité des transfusions est évidente en cas d’anémie mal tolérée ou de syndrome hémorragique, la politique transfusionnelle est parfois difficile à établir [44]. En effet, il faut à tout prix éviter un allo-immunisation transfusionnelle qui peut influencer l’évolution post greffe. En dehors d’un contexte d’urgence, toute indication de transfusion chez un patient ayant une aplasie médullaire doit être mûrement réfléchie.
VII-2- Greffe de moelle:
* Greffe de moelle à partir d’un donneur (HLA)-géno-identique de la fratrie :
La (GMO) constitue la seule thérapeutique réellement curative des aplasies médullaires acquises [45].
Cependant, le traitement par (GMO) se heurte à trois problèmes majeurs : Le premier est d’origine génétique : en effet, la probabilité d’avoir un donneur
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(HLA) identique dans une fratrie n’est que de 25 % ; la (GMO) ne peut être envisagée, comme traitement de première intention, que chez des sujets jeunes (moins de 45-50 ans). Même avec un donneur familial (HLA) génotypiquement identique, la mortalité liée à la greffe demeure de 10 à 30 % selon les études [46, 47].
*Greffe de moelle à partir d’un donneur non (HLA)-identique :
Dans la mesure où la plupart (75 %) des patients n’ont pas de donneur (HLA) génotypiquement identique, un certain nombre d’équipes ont récemment eu recours à l’utilisation de donneurs « alternatifs » [48] : non (HLA)-identiques de la fratrie ou non apparentés. Les résultats de ce type de greffe demeurent cependant bien en deçà de ceux des (GMO) pratiquées à partir d’un donneur (HLA) génotypiquement identique, puisque la probabilité de survie à long terme dans cette situation n’excède pas 40 % dans la plupart des séries [49].
VII-3- Traitements immunosuppresseurs :
Le traitement immunosuppresseur permet d’obtenir des rémissions hématologiques de longue durée et un taux de survie à long terme proche de la (GMO) dans certains cas. Il n’en demeure pas moins que l’hématopoïèse d’un patient après traitement immunosuppresseur reste profondément anormale et potentiellement, sujette à une évolution clonale (myélodysplasie ou leucémie aiguë) [50, 51].
Les traitements immunosuppresseurs ont évolué depuis les 20 dernières années et leurs résultats à long terme se sont grandement améliorés. La survie à
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5 ans est passée de 50 % environ chez les patients traités avant 1980 à plus de 70 % chez les patients traités depuis lors [52]. Historiquement, deux types de thérapeutique immunosuppressive ont été utilisés dans les aplasies médullaires : le sérum antilymphocytaire (SAL), puis la ciclosporine. Plus récemment, les androgènes et les facteurs de croissance hématopoïétique ont été introduits dans l’arsenal thérapeutique.
Le sérum antilymphocytaire (SAL) a été la première thérapeutique immunosuppressive utilisée dans cette maladie [53]. Bien que son action immunosuppressive chez les patients et ses propriétés immunomodulatrices in
vitro soient reconnues depuis des années, son mécanisme d’action demeure mal
élucidé. L’étude de la spécificité des anticorps contenus dans le SAL a montré que ceux qui persistaient le plus longtemps in vivo étaient dirigés contre des molécules qui assurent la transduction du signal d’activation du lymphocyte T et contre des molécules d’adhésion [54]. Le rôle, les effets secondaires et les résultats du traitement des aplasies médullaires par le (SAL) ont fait l’objet de revues récentes [53]. Des études randomisées ont d’abord montré la supériorité du SAL par rapport au traitement symptomatique (transfusionnel et antibiotiques). La dose de (SAL) typiquement utilisée est de 15 mg kg–1 j–1 pendant 5 jours. Fait important, la médiane d’obtention d’une réponse hématologique (mesurée sur l’augmentation des polynucléaires neutrophiles) est toujours longue avec le (SAL) (de l’ordre de 3 mois). De plus, l’importance de la réponse et le délai d’obtention de cette dernière varient considérablement d’un patient à l’autre [55-56]. Enfin, comme signalé ci-dessus, cette réponse est largement fonction de la sévérité de l’aplasie, la survie à 6 ans après traitement par SAL et corticoïdes est de l’ordre de 80 % pour les formes non sévères mais
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seulement de 40 % pour les formes sévères ou très sévères (< 200 polynucléaires neutrophiles). Les effets secondaires du SAL sont de deux ordres : l’aggravation initiale de la leucopénie et de la thrombopénie d’une part et la maladie sérique d’autre part. Cette dernière complication a pratiquement disparu depuis l’administration concomitante de corticoïdes (1 à 2 mg kg–1) avec le SAL. L’administration de fortes doses de corticoïdes (> 2 mg kg–1) n’augmente pas le taux de réponse, mais augmente de manière significative la morbidité et la mortalité liées à la corticothérapie.
La ciclosporine est une molécule qui bloque spécifiquement l’activation et la prolifération du lymphocyte T en inhibant l’activité phosphatase de la calcineurine. Le taux de réponses globales de la ciclosporine donnée seule (sans (SAL) ni androgènes) est d’environ 50 % [57-61]. Comme pour le SAL, la réponse au traitement par la ciclosporine est d’autant plus importante que la maladie est moins sévère (60 % dans les formes non sévères, 34 % dans les formes sévères et seulement 25 % pour les formes très sévères de la maladie) [62]. L’efficacité de la ciclosporine comme traitement initial de la maladie, chez des patients non antérieurement traités, a été testée dans un essai randomisé) qui a inclus 94 patients présentant une forme sévère de la maladie. À 3 mois, les patients qui n’avaient pas répondu à la ciclosporine recevaient du SAL et inversement ceux qui n’ont pas répondu au SAL recevaient la ciclosporine. La survie des patients dans les deux groupes thérapeutiques est similaire (67 % au total) [63,64]. Une fois encore, le caractère très sévère de l’aplasie est, dans cette étude, le facteur principal influençant la survie. La ciclosporine est habituellement administrée à la dose de 5 mg kg–1 j–1 divisée en deux doses pour
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une durée minimale de 3 mois. Les effets secondaires sont ceux habituels de la ciclosporine, toxicité rénale et hypertension artérielle notamment.
Les androgènes ont été utilisés seuls pour traiter les aplasies médullaires dans les années 1960 et, depuis, en association avec le SAL. La réponse au traitement par les androgènes est généralement meilleure dans les formes non sévères de la maladie. Dans une série de 429 patients, Najean rapporte une survie à 5 ans d’environ 40 % et dans le suivi à long terme de cette cohorte, un risque de décès tardifs de 20 % [65]. Un essai randomisé incluant 134 patients a comparé le traitement par SAL seul (65 patients) ou par l’association SAL - oxymétholone (69 patients). La survie de ces deux groupes de patients est identique [66].
L’association sérum antilymphocytaire-ciclosporine est le traitement de référence des aplasies médullaires sévères et non sévères. Une étude randomisée du groupe coopérateur allemand [67, 68] a en effet montré la supériorité de l’association SAL - ciclosporine (43 patients) par rapport au SAL seul (41 patients). A 3 et 6 mois, le taux de réponses est supérieur chez les patients traités par l’association des deux substances (65 versus 39 % et 70 versus 46 %). Les résultats à long terme de cette étude avec un suivi de plus de 10 ans ont montré la supériorité de l’association SAL - ciclosporine concernant la survie sans rechute mais une survie globale identique grâce au traitement de rattrapage par l’association des deux substances dans le bras SAL seul [69]. Depuis lors, ces résultats ont été confirmés notamment par le groupe de Bethesda, à court et à long terme [70]. Point important, les deux études à long terme [69, 70] décrivent un risque de rechute d’environ 35 % et une dépendance à la ciclosporine (empêchant l’arrêt ou la baisse de celle-ci) chez 30 % des
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patients. Enfin, dans les aplasies non sévères, une étude européenne a aussi démontré la supériorité de l’association SAL - ciclosporine sur la ciclosporine seule, en termes de survie sans maladie [71].
L’administration isolée de facteurs de croissance tels le granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF), l’IL1 ou l’IL3 s’est avérée décevante dans le traitement des rechutes d’aplasie médullaire. De plus, il est clair qu’il n’existe aucune place pour ces facteurs de croissance utilisés seuls, en l’absence de traitement immunosuppresseur, comme traitement de première intention [72]. Cependant, il faut noter que les meilleurs résultats actuels du traitement immunosuppresseur ont été obtenus par l’association (SAL) - ciclosporine - G-CSF. En effet, dans une étude pilote, cette triple association permet d’obtenir plus de 80 % de réponses et une survie de plus de 90 % à près de 3 ans [73]. Ces résultats ont été confirmés sur une série plus importante de 100 patients [74].
VIII- COMMENTAIRE À PROPOS DU CAS CLINIQUE :
Dans notre cas, le patient a présenté un syndrome d’insuffisance
médullaire reflétant la pancytopénie révélée par l’hémogramme. En effet, la NFS a montré une anémie macrocytaire arégénérative. L’anémie est due à un ralentissement des mitoses. Au niveau des leucocytes, on note une diminution des cellules à vie courte comme les polynucléaires. La thrombopénie est franche, elle explique la survenue du syndrome hémorragique à type de tâches purpuriques et gingivorragies. L’échographie abdominale compléte l’examen clinique, elle a éliminé l’existence d’organomégalie.. Le myélogramme était indispensable au diagnostic pour éliminer une pancytopénie d’origine
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périphérique ; le frottis a montré que la moelle était diluée avec de très rares mégacaryocytes. Le taux de la vitamine B12 était inférieur aux valeurs de référence. La biopsie ostéomédullaire est le seul examen qui a permis la confirmation du diagnostic d’AM. Les espaces médullaires étaient vides, on n’a observé ni fibrose médullaire ni prolifération maligne et les cellules hématopoïétiques étaient absentes. Devant l’ensemble de ces arguments, on a retenue le diagnostic d’une aplasie médullaire.
Le diagnostic sérologique nous a permis d’éliminer la cause infectieuse. D’après l’interrogatoire, on a éliminé une origine médicamenteuse; par ailleurs on note la prise de toxique (herbes : herniaire et maїs cultivé) pour le traitement d’une colique néphrétique.
VIII-1- Etude de l’herniaire :
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Les plantes de ce genre se rencontrent en général dans les champs, les endroits incultes au bord des chemins, où elles forment souvent de larges touffes aplaties sur le sol. Ce genre comporte 47 espèces, habitant l’Europe, l’Asie et l’Afrique [75].
L’espèce hirsuta est une herbe plus ou moins gris-verdâtre, ordinairement à odeur de coumarine lorsqu’elle se dessèche, multicaule ; tiges de 4 à 20 cm de hauteur, couchées en cercle, rameuses, parfois un peu ascendantes, densément hérissées et de poils étalés. Les feuilles peuvent atteindre 7 x 2,5 mm, les inférieures sont opposées et les supérieures sont ordinairement alternes [76].
VIII-1-a- Ecologie :
Herniaria hirsuta est une espèce annuelle ou bisannuelle rencontrée en submontagne ou dans les régions tempérées, elle ne s’élève pas, en général, à plus de 1600 m d’altitude ; cependant, elle s’accommode également bien aux basses altitudes [77].
VIII-1-b- Répartition géographique :
Des 47 espèces, seulement six (13%) sont largement distribuées, leur aire s’étend au delà des limites d’une région florale, les 87% restantes sont toutes endémique, limitées à des petites aires ou zones tempérées. L’herniaire est très fréquente dans le centre et le Sud de l’Europe, mais son aire s’étend jusqu’à l’Ouest du Pakistan, dans les régions montagneuses de l’Est de l’Inde, le Sud d’Ethiopie et le Nord du Maroc. Son étendue vaste, indique clairement qu’elle
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doit être très répondue dans les régions tempérées, partout, du côté Est et Ouest de l’Asie d’une part, et le Nord de l’Afrique d’autre part.
Au Maroc, Herniaria hirsuta est surtout rencontrée dans les régions de Larache, Mehdia, Tétouan, Tanger et surtout la province d’Oujda [78].
VIII-1-c- Etude phytochimique :
L’herniaire est riche en saponosides triterpéniques dont l’aglycone principal est l’acide médicagénique, accompagné des acides 16α-hydroxymédicagénique et gypsogénique localisés dans le suber de la tige et de la racine.
On a identifié, par ailleurs, trois types de composés polyphénoliques : les coumarines (ombelliférone, herniarine et scopolétol), les flavonoides (glucosides du quecétol et de l’isorhamnétol) et acides phénoliques.
On trouve, en outre, dans celle-ci du tanin ; environ 0,06 % d’une huile essentielle ; des traces d’un alcaloїde toxique, la paronychine, à odeur repoussante et de la vitamine C à raison de 75mg pour 100 g de feuilles fraîches [77].
VIII-1-d- Activités biologiques [79]:
Jadis vantée comme remèdes des hernies, l’herniaire, diurétique très fidèle, est en outre anticatarhale, expectorante, dépurative, antispasmodique, légèrement astringente.
Administrée à un Homme sain, écrivait Herpain, l’herniaire favorise sensiblement la sécrétion urinaire sans produire de changement appréciable dans
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les fonctions respiratoires et de la circulation, et sans donner lieu à des phénomènes nerveux sensibles. Ses effets se manifestent assez promptement, 30 à 60 min après son ingestion et ils persistent plusieurs heures sans qu’il soit nécessaire d’avoir recours à de nouvelles doses du médicament. Herpain ajoute que le médecin van Denbrouck s’en servait également avec succès plus de vingt ans et les deux praticiens l’ont toujours vue, administrée à la dose de 30 à 60 grammes par litre d’eau, amener une grande abondance d’urines claire et limpide. « Les résultats obtenus, conclut-il, nous autorisent à employer exclusivement ce diurétique dans toutes les affections ressortissant du type anasarque. Quelques ascites survenues chez des sujets anémiques ont promptement disparu sous l’influence de ce remède ».
W.Bohn estime que l’herniaire agit surtout sur le catarrhe des voies urinaires et sur la rétention d’urine.
Zeissl, appuyé sur ses recherches cliniques, n’hésitait pas à proclamer cette plante le spécifique du catarrhe vésical et le remède appropié aux spasmes des muscles de la vessie. En raison de cette action spéciale et de celle que lui reconnaît depuis longtemps l’empirisme sur les muqueuses de l’appareil respiratoire, H. Schulz pense que l’herniaire unit à ses propriétés diurétiques une action antispasmodique.
VIII-1-e- Etudes toxicologiques :
Une étude a été effectuée au laboratoire de toxicologie de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat dont le but était de déterminer la toxicité
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aiguë chez la souris par voie orale et intrapéritonéale, et la toxicité chronique chez le rat par voie orale [79].
* TOXICITÉ AIGUE :
Par voie orale, aux doses de 2500, 2700 et 3000 mg/Kg, ils ont observé une action sédative chez les animaux 15 minutes après l’administration de la drogue, alors que par voie intrapéritonéale, cet état de sédation a été noté à partir de la dose 100 mg/Kg quelques minutes après l’injection de la solution, accompagné d’une démarche irrégulière avec tremblement de l’animal. Pour certaines souris, la reprise de l’initiative se voyait dans les minutes qui suivaient, en effet, elles recouvraient leur état normal de point de vue activité et nutrition, pour d’autres, cet état persistait jusqu’à la mort. Généralement, le décès survenait plus rapidement par voie intrapéritonéale que par voie orale.
* TOXICITÉ CHRONIQUE :
L’objectif de cette étude était de mettre en évidence, les altérations fonctionnelles et anatomo-pathologiques que peut provoquer l’administration réitérée d’une solution d’Herniairia hirsuta.
En effet, des essais ont été menés dans ce sens chez le rat par l’administration quotidienne répétée pendant trois mois de la solution d’Hernairia hirsura à des doses bien déterminées.
A la dose de 200 mg/Kg, deux rats ont été décédés respectivement aux jours 52 et 73. Ces rats ont présenté un état d’hypoactivité et d’anorexie avec une baisse progressive de leur poids, dans la semaine qui a précédé leur mort.
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A la dose de 400 mg/Kg, un rat a été décédé au jour 43, une baisse de poids avec anorexie et un état d’affaiblissement ont été observés dans la semaine précédant la mort de l’animal.
Les examens biochimiques ont mis en évidence chez les rats traités une augmentation modérée et significative de l’urée sanguine un mois après le début du traitement, la créatinine sanguine a augmenté de manière non significative. Le traitement de trois mois par Herniairia hirsuta a entraîné une diminution progressive et significative de la glycémie, cela traduit un effet hypoglycémiant de la plante.
Pour les examens hématologiques, on a noté une nette diminution des leucocytes, des neutrophiles, des éosinophiles et des basophiles, et une légère augmentation des lymphocytes et des monocytes.
VIII-2- Etude du Maїs cultivé:
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VIII-2-a- Taxonomie du Maїs:
Le maïs (aussi appelé blé d’Inde au Canada) est une plante tropicale herbacée annuelle de la famille des Poacées, largement cultivée comme céréale pour ses grains riches en amidon, mais aussi comme plante fourragère. Le terme désigne aussi le grain de maïs lui-même, de la taille d’un pois.
Cette espèce, originaire d’Amérique centrale, constituait la base de l’alimentation des Amérindiens avant la découverte de l’Amérique par Christophe Colomb.
Le maïs est devenu avec le blé et le riz une des trois plantes les plus consommées au monde (hommes et bétail).
Le nom scientifique de la plante est Zea mays, elle appartient à la famille des graminées.
VIII-2-b- Description botanique :
Le maïs est une plante herbacée annuelle, de taille variable (de 40 cm jusqu’à 10 m, généralement entre un et trois mètres pour les variétés couramment cultivées) [80].
VIII-2-c- Composition chimique :
La plante du maïs est riche en huiles essentielles (carvacrol et autres terpènes), polyphénols (tanins), sucres réducteurs, mucilage, Sels de potassium, flavonoïdes, principes amers et saponosides.
44 VIII-2-d- Indications :
Traditionnellement utilisé pour faciliter les fonctions d'élimination urinaire et digestive, Comme adjuvant des régimes amaigrissants et pour favoriser l'élimination rénale de l'eau.
Les styles de l’inflorescence femelle, filaments très allongés portant les stigmates, appelés « cheveux de maïs » ou « barbes de maïs », sont inscrits dans la pharmacopée traditionnelle, notamment en France [81], pour leur propriétés cholagogues, diurétiques et antilithiasiques. On les emploie sous forme de décoction ou d’extrait liquide. Leur teneur en vitamine K leur donne aussi des vertus antihémorragiques [82]. Ils contiennent en outre de la mannite, des matières grasses et des sels minéraux. Les radicelles de graines germées sont utilisées en gemmothérapie.
VIII-2-e- Effets indésirables :
Aucun effet indésirable n’est rapporté jusqu’à ce jour [82] .
Concernant l’association des deux plantes, aucune étude n’existe jusqu’à l’heure actuelle montrant une toxicité de l’association.
VIII-3- Traitement :
L’arrêt de la prise des plantes chez notre patient était la règle avant toute démarche thérapeutique, et selon les critères pronostics sus décrites, notre malade est classé dans la catégorie des aplasies médullaires non sévères.
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Le patient a reçu un Stéroїde protéino-anabolisant : Noréthandrolone = NILEVAR 250 mg x 2 / jour.
Il est indiqué dans les situations où il est nécessaire de « stimuler l’anabolisme protéique » : Anorexie, amaigrissements, cachexies, dénutritions, aplasies médullaires ; Cicatrisation, suites d’intervention chirurgicale, brûlures, escarres.
La mise en route du traitement ne peut être décidée qu'après exploration hématologique soigneuse en milieu hospitalier spécialisé.
_ Traitement d'attaque : 1 à 2 mg/kg/jour. Ce traitement doit être poursuivi à la même dose jusqu'à obtention de la réponse hématologique qui peut être longue (3 à 6 mois).
_ Traitement d'entretien : nécessaire lorsque la réponse hématologique est obtenue. La posologie peut être réduite entre 0,25 et 0,5 mg/kg/jour. Le sevrage est parfois possible après quelques mois de traitement mais certains malades restent dépendants des androgènes.
La noréthandrolone est bien absorbée après administration orale. Elle est fortement liée aux protéines plasmatiques. La noréthandrolone traverse la barrière placentaire. Son métabolisme hépatique aboutit à la formation d'un métabolite principal, la 19-norpregnanetriol, après réactions de réduction et d'hydroxylation. L'élimination est essentiellement urinaire.
NILVAR est contre indiqué en cas de cancer de la prostate et adénome prostatique, insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique sévère et pour la femme enceinte ou qui allaite.
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Le produit doit être administré avec précautions en cas d'insuffisance cardiaque ou rénale, en raison du risque de rétention hydro-électrolytique. Il faut éviter le traitement en cas d'hypercalcémie.
IX- INTOXICATIONS D’ORIGINE VÉGÉTALE :
Les végétaux sont à l’origine de 5 % des intoxications signalées au Centre Antipoison de Strasbourg (CAP) [83]. Une étude rétrospective des appels reçus par le CAP de Strasbourg entre 1989 et 2003 a permis de recenser 4 808 intoxications d’origine végétale soit 5 % de l’ensemble des cas enregistrés.
Dans le rapport annuel 2003 de l’Association Américaine des Centres Antipoison (AAPCC) [83], les végétaux sont en cause dans 3,2 % des intoxications. Ces intoxications concernent principalement le jeune enfant (90 % des cas dans cette série dont 79 % d’enfants de moins de 3 ans) avec une recrudescence saisonnière automnale (période de fructification). Il s’agit d’intoxications souvent bénignes en raison, soit de la faible quantité ingérée, soit d’une toxicité peu importante du végétal consommé. Chez l’adulte, les intoxications par les plantes sont rares et sont le plus souvent en rapport avec un geste suicidaire, une confusion avec une plante comestible au moment de la cueillette ou une consommation de plantes à visée « thérapeutique » ou addictive. Ces intoxications peuvent être graves avec, parfois, un pronostic vital engagé.
Les intoxications végétales peuvent occasionner de nombreux signes cliniques : Des signes généraux, non spécifiques ; il peut s’agir de malaise, soif et hyperthermie. Pratiquement toutes les plantes peuvent occasionner des troubles digestifs, comme les irritations buccopharyngées, les vomissements et
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les diarrhées. Des troubles cardiovasculaires peuvent être induits par plusieurs plantes (bradycardie, tachycardie, arythmie ou de troubles conductifs). Des troubles neurologiques à type de convulsions peuvent être occasionnées par d’autres plantes. Il faut noter que des troubles hématologiques, en particulier une aplasie médullaire, apparaissent après ingestion de colchique et l’ergot de seigle [83]. L’aristoloche et séneçon peuvent occasionner des troubles hépatiques. Des néphropathies ont été rapportées après consommation de tisanes à base de plantes chinoises renfermant de l’acide aristolochique, principal constituant de l’aristoloche. Le syndrome atropinique est en rapport avec une ingestion de belladone, datura et jusquiame.
L’intoxication aigue représente en l’an 2000 l’une des premières causes d’hospitalisation dans les pays développés, elle constitue l’une des principales causes de mortalité des individus de moins de 30 ans dans les pays en voie de développement [84].
Pour évaluer l’impact socio-économique des intoxications par les plantes au Maroc, le centre anti-poison a présenté une cohorte rétrospective formée de 437 cas d’intoxications retenus sur l’ensemble des intoxications reçues entre 1991 et 2000 [84]. Cet échantillon est représenté par un sexe ratio H /F de 1,12 et un âge moyen de 10 ans. Le nombre d’appel le plus élevé concernant les intoxications par les plantes était enregistré à Rabat (90 cas), soit 20.6 % suivi par Fès (76 cas), soit 17.4 % et Casablanca (73 cas), soit 16.7 %. Le taux élevé d’intoxications est rencontré au mois d’avril (97 cas).
Une vision sur les données, montre que plusieurs facteurs (âge, sexe, période, région) interagisseraient sur l’évolution et la gravité des intoxications.
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X- CONDUITE À TENIR EN PRÉSENCE D’UNE INGESTION SUPPOSÉE DE PLANTES TOXIQUES [16] :
X-1- Évaluation du risque :
Toute la difficulté repose sur l’identification du végétal. En effet, une description téléphonique approximative ne peut, sauf exception, permettre une identification précise de la plante. Il convient donc, en cas d’ingestion d’une plante non connue, de faire identifier le végétal par un fleuriste, horticulteur ou un botaniste. La deuxième difficulté est celle de l’appréciation de la quantité susceptible d’avoir été ingérée. Seul un interrogatoire précis permet de faire une évaluation approximative de la quantité. Enfin, la connaissance du délai entre l’ingestion supposée et l’appel téléphonique ou la consultation médicale est également un élément important à prendre en compte. En effet, l’absence de symptôme 4 heures après une ingestion supposée de baies toxiques peut faire mettre en doute la réalité de l’ingestion. A l’inverse, la survenue de troubles digestifs au décours d’une ingestion de végétaux signe une intoxication potentielle et doit donc faire préconiser, selon la toxicité du végétal en cause, une surveillance hospitalière. C’est l’ensemble de ces éléments qui permet, avec l’aide d’un centre antipoison, de proposer une conduite à tenir.
X-2- En milieu hospitalier :
L’évacuation digestive peut être préconisée en cas d’ingestion d’une quantité importante d’une plante très toxique. L’administration de charbon
