APLASIE MIDOLLARI

APLASIE MIDOLLARI

Insufficienza midollare totale Costituzionale: A. di Fanconi

Acquisita: Idiopatica Secondaria Insufficienza midollare parziale

Costituzionale: Ipoplasia eritroblastica(a. di B.D.) Trombocitopenia amegacariocitica Neutropenia costituzionale

Acquisita: Eritroblastopenia ( PRCA) Agranulocitosi

Bicitopenia

ANEMIA DI FANCONI (AF)

• Forma di aplasia midollare congenita

• Trasmissione autosomica recessiva

• ^{M/F 2:1}

• Frequenza 1/350.000 nati

• Espressione fenotipica eterogenea

EZIOPATOGENESI AF

• Aumentata fragilità cromosomica che si evidenzia dopo esposizione ad agenti clastogenici (DEB o Mitomicina).

• Alterazione dei meccanismi di riparazione del DNA.

• Aumentata suscettibilità al danno

indotto dai radicali liberi generati da

O2.

EZIOPATOGENESI AF

• Difetto molecolare a livello di più geni

• FANCA ,FANCC ,XRCC9 che codificano per proteine che concorrono a formare un complesso proteico che interagisce con le proteine codificate da BRCA1 e BRCA2 proteggendo la cellula dal danno di

svariati tossici

• Ridotta o assente crescita dei progenitori

emopoietici, dovuta all’accumulo delle cellule in G2 del ciclo cellulare ( forse secondaria ad una

iperproduzione di TNF-).

CLINICA AF

L’aumentata fragilità cromosomica a livello di vari organi si manifesta con:

•

•

•

•

CLINICA AF

•

•

•

•

•

•

ESAMI DI LABORATORIO AF

• Anemia normo-macrocitica

• Granulicitopenia,piastrinopenia

• Reticolocitopenia

• Mielodisplasia fino all’aplasia

all’aspirato midollare/biopsia

osteomidollare

DIAGNOSI AF

• Evidenza aumentata fragilità cromosomica mediante studio

citogenetico su linfociti s.v.p dopo

esposizione al diepossibutano (DEB) o mitomicina

• Studio genetico

DECORSO E PROGNOSI AF

• Prognosi infausta

• Decessi entro la II decade di vita per le conseguenze dell’aplasia o per

l’evoluzione in LAM o altre neoplasie

TERAPIA AF

• Trapianto di midollo osseo allogenico quando possibile.

• Supporto trasfusionale

• Terapia con androgeni (derivati del

testosterone es. oxymetholone)

APLASIA MIDOLLARE ACQUISITA

EZIOLOGIA

- agenti chimici - agenti fisici - agenti infettivi

- varie patologie (EPN :25%) - gravidanza ?

AGENTI MIELOAPLASTIZZANTI

DOSE DIPENDENTI :- Radiazioni ionizzanti

- Benzolo e derivati

- Antiblastici

AGENTI MIELOAPLASTIZZANTI

DOSE NON DIPENDENTI : Chemioantibiotici (CAF,As,Tetracicline, Sulfamidici)

Antiepilettici (Idantoina)

Analgesici,FANS (Pirazolone,Indometa cina,Noramidopirina) Antitiroidei (Tiouracile)

Antidiabetici (Tolbutamide) Sali d’oro

Antimalarici (Atebrina,Clorochina) Ticlopidina

H2 antagonisti

Inibitori pompa protonica

AGENTI MIELOAPLASTIZZANTI

-VIRUS EPATITICI -EBV

-CMV -HIV

-PARVOVIRUS B 19

-GRAVIDANZA

APLASIA MIDOLLARE

FISIOPATOLOGIA

Proprietà delle cellule staminali:

autorinnovamento differenziazione

Per tali proprietà, necessari:

cellule del microambiente midollare

macrofagi)

fattori stimolanti

(IL3, eritropoietina, fattori di crescita)

integrità del sistema immunitario

APLASIA MIDOLLARE

FISIOPATOLOGIA

1)

Assenza o riduzione delle cellule staminali emopoietiche

( le colture cellulari midollari mostrano crescita assente o ridotta)

2)

Difetto qualitativo delle cellule staminali

Anemia di Fanconi

EPN

APLASIA MIDOLLARE

FISIOPATOLOGIA

3)

Inibizione dell’emopoiesi, mediata da:

cellule (linfociti T)

fattori umorali (immunoglobuline)

4)

Difetti del microambiente midollare

5)

Infezioni virali:

attraverso la produzione di interferoni

esplicano azione inibente sulle cellule staminali

APLASIA MIDOLLARE

Incidenza: 3-6 casi/1.000.000persone/anno III decade, dopo 65 anni

Esordio: acuto cronico

Clinica: legata all’insufficienza midollare

APLASIA MIDOLLARE

CLINICA

Riduzione dei Globuli Rossi:

anemia (astenia, dispnea,tachicardia)

Riduzione dei Globuli Bianchi:

infezioni

Riduzione delle piastrine:

emorragie

APLASIA MIDOLLARE

Criteri diagnostici

Sangue venoso periferico:

Hb < 10 gr./dl PMN < 1500/mmc

Plts < 100.000/mmc

Midollo osseo:

Cellularità < 50%

Riduzione degli elementi della serie:

eritroblastica,granuloblastica,megacarioblastica presenza di linfociti e plasmacellule

APLASIA MIDOLLARE

Esami utili per la diagnosi:

Emocromo Reticolociti

Es. dello striscio di sangue venoso periferico Agoaspirato midollare

Biopsia ossea

Studio del cariotipo Colture cellulari

Test di Ham

Fenotipo immunologico(CD55,CD59)

APLASIA MIDOLLARE

S.V.P GRAVE MODERATA

PMN < 500 >500 <1500

Reticolociti < 20.000 >20.000 <50.000 Plts/mmc <20.000 > 20.000

<100.000

APLASIA MIDOLLARE

TERAPIA

ELIMINAZIONE AGENTE PATOGENO TERAPIA DI SUPPORTO

TERAPIA ATTA A RIPRISTINARE

LA MIELOPOIESI

APLASIA MIDOLLARE

TERAPIA

TERAPIA DI SUPPORTO Anemia

-Trasfusioni di GR: filtrati,irradiati (in caso di grave anemia)

Piastrinopenia

- Concentrati piastrinici :filtrati e irradiati (in caso di emorragie e/o Plts<10.000) Agranulocitosi

- Farmaci antinfettivi

- Fattori di crescita,concentrati granulocitari

APLASIA MIDOLLARE

TERAPIA

Terapia mielostimolante - androgeni

- fattori di crescita Terapia immunosoppressiva - siero antilinfocitario

- corticosteroidi a dosi elevate - ciclosporina

Trapianto di midollo osseo allogenico

ANEMIE APLASTICHE

Assente o ridotta formazione di eritroblasti

Anemia normocitica, normocromica Reticolociti ridotti o assenti

Scarsi eritroblasti nel midollo

ANEMIE APLASTICHE

Congenite

Anemia di Diamond- Blackfan Acquisite

Eritroblastopenia acquisita (PRCA)

ANEMIA

DI DIAMOND-BLACKFAN

Difetto genetico:autosomico dominante o recessivo 5/1.000.000 in Europa . Nel 25% lesioni gene RPS 19 Diagnosi:nel 25% alla nascita

nel 75% nel primo anno di vita

Ridotta crescita in vitro dei progenitori eritroidi insensibili allo stimolo eritropoietinico

Nel 30% dei pazienti malformazioni congenite(schele triche ,oculari,renali,cardiache,gonadiche) o ritardo mentale.

ANEMIA

DI DIAMOND-BLACKFAN

Anemia normocitica, normocromica Reticolociti ridotti

Riduzione eritroblasti

Iperplasia eritroblastica con blocco maturativo Complicanze: emosiderosi posttrasfusionale, ritardo psicosomatico,

LAM

Terapia: corticosteroidi (60-80%) IL3 (10-20 %)

ciclosporina,androgeni ,T.trasfusionale cr.

Trapianto allogenico di midollo Rare remissioni spontanee

PRCA

(PURE RED CELL APLASIA) Primitiva :idiopatica

Secondaria a: timoma (5-10 %)

LNH,LLCr,M.M.,LMCr.,M.F.

infezioni: Parvovirus B 19,HIV Carcinomi

Esordio ed andamento:

acuto (nell’infanzia) cronico (nell’adulto)

Anemia normocromica.normocitica Reticolociti ridotti

Riduzione o assenza di eritroblasti

PRCA

• Ab IgG inibenti precursori eritroidi (timomi,Hd,malattie autoimmuni)

• Linfociti T(T8,NK) inibenti la crescita di precursori eritroidi

• Ab IgG con attivita’ anti EPO (terapia con EPO

alfa)

PRCA

• Chirurgica (timoma = 50% di guarigioni)

• Forme acute risoluzione spontanea

• Forme croniche :Immunosoppressori (corticost., ciclofosf.)

• Sopravvivenza media > 10 aa

• Exitus :emosiderosi,complicanze legate

alla immunosoppressione

PRCA

• Eliminare agenti eziologici

• Guarigione spontanea (10-15%)

• Risposta ai corticosteroidi (40% in 4 sett.)

• ATL.,Immunosoppressori.

• Ab CD20

• IGHD EV

• Emotrasfusioni + Ter. Ferrochelante

AGRANULOCITOSI

GRANULOCITI NEUTROFILI < 500/mmc IATROGENA

VOLUTA (CHT) ACCIDENTALE CONGENITA

AGRANULOCITOSI

• ANTIBIOTICI: penicilline,cefalosporine.,CAF,cotrimoxazolo,gentamicina

• ANTIARITMICI: amiodarone,procainamide

• ANTIEPILETTICI: carbamazepina,fenilidantoina

• FANS: ibuprofene,indometacina,diclofenac,noramidopirina

• FENOTIAZINE: clorpromazina

• ACE-INIBITORI: captopril,enalapril

• TIOURACILE : metiltiouracile,propiltiouracile

• SULFONILUREA: gibenclamide,tolbutamide

• VARI: ticlopidina,nifedipina,idralazina,ranitidina,cimetidina,metildopa, idroclorotiazide,salicilati ,inibitori pompa protonica

AGRANULOCITOSI

• INIBIZIONE DIRETTA e/o ANTICORPO MEDIATA A LIVELLO DEI PRECURSORI MIDOLLARI o DEI NEUTROFILI PERIFERICI

• NON SEMPRE DOSE DIPENDENTE

SINTOMI

- FEBBRE

- FARINGOTONSILLITI - STOMATITI

- PROCESSI BRONCOPNEUMONICI - SEPSI

AGRANULOCITOSI DIAGNOSI

ANAMNESI FARMACOLOGICA

ANEMIA VARIABILE

NEUTROPENIA<500/mmc

MIDOLLO:- GRAVE IPOPLASIA GRANULOBLASTI CA o > PROMIELOCITI

EVENTUALE LINFOPLASMOCITOSI

AGRANULOCITOSI TERAPIA

• SOSPENSIONE IMMEDIATA FARMACI SOSPETTI

• ANTIBIOTICI A LARGO SPETTRO

• CORTICOSTEROIDI

• (FATTORI DI CRESCITA :GCS – F) GUARIGIONE > 80 % dei casi

MORTALITA’ 12- 25 %

AGRANULOCITOSI CONGENITE

• A. INFANTILE DI KOSTMANN

• S. DI SCHWACHMANN – DIAMOND

• DISCHERATOSI CONGENITA

(ZINSSER – ENGMAN – COLE)

AGRANULOCITOSI INFANTILE DI KOSTMANN

• AUTOSOMICA DOMINANTE o RECESSIVA

• ARRESTO MATURATIVO A PROMIELO-MIELOCITA

• NEUTROFILI < 200/mmc

• ELEVATA MORTALITA’ PER INFEZIONI SE NON RESPONSIVI AL GCS-F

• TRAPIANTO ALLOGENICO

S. di SCHWACHMANN DIAMOND

• AUTOSOMICA RECESSIVA

• NOTEVOLE RIDUZIONE CELLULE STAMINALI

• NEUTROPENIA CRONICA ASSOCIATA AD INSUFFICIENZA PANCREATICA

• SPESSO ANCHE ANEMIA E PIASTRINOPENIA

• STEATORREA E INFEZIONI

• SPESSO BASSA

STATURA,STRABISMO,SINDATTILIA,MICROCEFALIA,PALATOSCH ISI

• TERAPIA: ENZIMI PANCREATICI,STEROIDI,GCS-F

• RARI CASI DI EVOLUZIONE IN LAM

DISCHERATOSI CONGENITA

• LEGATA AL CR. X

• NEUTROPENIA NON GRAVE CHE PUO’

EVOLVERE DOPO MOLTI ANNI 20-30)IN APLASIA GLOBALE

• SPESSO ASSOCIATA A LESIONI CUTANEE E MUCOSE (LEUCOPLASIA)

E IPOGONADISMO

SINDROMI

MIELODISPLASTICHE DISPLASIE

SECONDARIE REVERSIBILI EMOPOIESI NORMALE

CITOPENIE IMMUNI

IMMUNI APLASIE MIDOLLARI

SINDROMI

MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE

LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI