Évaluation préopératoire des marqueurs tumoraux sériques : ace, ca19-9 et ca125 dans les tumeurs infiltrant le muscle vésical (étude prospective-HMIMV)

1

I

2

Avec plus de 260.000 nouveaux cas par an, le cancer de vessie est parmi les cancers les plus fréquents dans le monde. Il est le deuxième cancer urologique. Il est beaucoup plus fréquent chez l’homme que chez la femme. La différence entre les 2 sexes suggère que la carcinogenèse dans la vessie puisse être induite par des hormones androgéniques tandis que les hormones œstrogéniques auraient un effet protecteur. Comme pour la majorité des autres cancers, l’incidence du cancer de la vessie augmente avec l’âge et son étiologie est associée à différents facteurs environnementaux tels le tabac qui semble contribuer lui seul à respectivement 50 % et 31 % des cancers chez l’homme et la femme.

Le terme « tumeur de vessie » englobe un ensemble de lésions qui vont de la petite tumeur papillomateuse et superficielle au cancer urothélial infiltrant et métastatique. En effet, deux groupes histologiques ont été définis, d’un côté les tumeurs superficielles (70-80% des tumeurs primitives ; seules 10-20% de progression) et de l’autre des tumeurs d’emblée infiltrantes (20-30%) avec moins de 50 % de survie à cinq ans.

Le diagnostic des tumeurs de vessie doit être systématiquement évoqué devant une hématurie macroscopique, d’autant plus s’il s’agit d’un homme, fumeur, de la soixantaine. Leur pronostic est lié à leur extension en profondeur et à distance. La résection endoscopique sous anesthésie de la tumeur avec examen anatomopathologique affirme le diagnostic, détermine le stade d’infiltration en profondeur, le degré cytologique et peut constituer un traitement curatif isolé. Le traitement adéquat peut ainsi être posé selon chaque cas pouvant être soit une résection transurétrale (RTUV), une cystectomie partielle, des instillations endovésicales, une radiothérapie voire même une chimiothérapie systémique dans les formes avancées.

3

Notre travail débutera par une revue de la littérature sur les tumeurs de vessie où un marqueur tumoral pourrait être utile dans deux situations cliniques différentes :

 établissement du pronostic d’une tumeur limite, le marqueur ayant alors l’intérêt de pouvoir distinguer parmi les tumeurs superficielles de vessie celles dont le pronostic est le plus péjoratif (évolution vers l’infiltration ou risque métastatique), afin de proposer précocement un traitement adapté.  surveillance régulière et prolongée des tumeurs de vessie infiltrantes

traitées.

La deuxième partie du présent travail aura ainsi pour but d’étudier l’apport de trois marqueurs tumoraux sériques : ACE, CA 19-9 et CA 125, dans le pronostic des tumeurs infiltrantes de la vessie ainsi que dans les formes avancées locorégionales ou métastatiques de ce cancer.

4

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A. R

A

V

1. Définition :

La vessie est un sac musculaire lisse et rétractile qui emmagasine temporairement l’urine [2]

.

2. Situation (fig. 1A et 1B) :

La vessie occupe une position rétropéritoniale sur le plancher pelvien, immédiatement derrière la symphyse pubienne. Chez l’homme, la vessie est devant le rectum, la prostate (appartenant au système génital) entoure le col de la vessie, au point de jonction avec l’urètre. Chez la femme, la vessie est située devant le vagin et l’utérus.

3. Configuration Interne :

L’intérieur de la vessie est percé d’orifice pour les deux uretères et pour l’urètre. L’uvule de la vessie est un petit relief lisse et interne du trigone vésical, délimité par ces 3 orifices (triangle de lieutaud). Il est souvent plus saillant chez les hommes âgés, d’importance primordial du point de vue clinique, car les infections tendent à y persister (fig. 2B) [2].

4. Configuration Externe et Fonction (fig. 2A et fig. 3) :

Très extensible, la vessie est remarquablement bien adaptée à sa fonction de réservoir. Lorsqu’elle est vide ou qu’elle contient peu d’urine, elle est contractée et de forme pyramidale. Ses parois sont épaisses et parcourues de Plis Vésicaux Transverses. Quand l’urine s’accumule, la vessie se dilate et prend la

forme d’une poire en s’élevant dans la cavité abdominale; la paroi musculaire s’étire et s’amincit et les plis disparaissent.

6

On peut palper une vessie distendue par l’urine bien au-dessus de la symphyse pubienne. Une distension extrême peut causer la rupture de la vessie. Bien que sa formation par les reins soit continue, l’urine s’accumule dans la vessie jusqu’au moment approprié pour son excrétion.

7

Figure 1A : Situation générale de la vessie chez la femme [3]

.

8

Figure 1B : Situation générale de la vessie chez l’homme [3]

.

9

Figure 2 : La Vessie. A. vue supérolatérale, l’apex de la vessie est dirigé vers le bord

supérieur de la symphyse pubienne. B. Le trigone. Vue antérieure avec la partie antérieure de la vessie sectionnée à l’extérieur [3]

10

5. Capacité et Propriétés (fig. 3) :

La vessie peut emmagasiner de grandes quantités d’urine (jusqu’à 300 ml)

sans que sa pression interne s’étire de façon marquée. Une vessie partiellement remplie mesure approximativement 12,5 cm de long et a une capacité d’environ 500 ml. Cette quantité peut cependant doubler si besoin est.

11

6. Vascularisation de la Vessie :

6.1. Irrigation artérielle de la vessie urinaire [2]:

La vascularisation artérielle est assurée par 4 groupes d’artères d’origine différente et irriguant des territoires différents : Artères Vésicales Supérieures, Inférieures, Antérieures et Postérieures (fig. 4).

 Les Artères Antérieures sont fournies par les Artères Honteuses Internes et Obturatrices.

 Les Artères Postérieures et Inférieures sont fournies par les Artères Vésicales Inférieures et Vésiculo-Déférentielle.

 Les Artères Supérieures proviennent de l’Artère Ombilicale.

Toutes ces Artères sont des branches de l’Artère Iliaque Interne ou Hypogastrique.

6.2. Drainage veineux [4] :

Les veines débouchent dans les veines iliaques internes (fig.5). Chez l’homme, le plexus veineux vésical est en continuité avec le plexus veineux prostatique; il entoure le fond de la vessie, la prostate, les vésicules séminales, les conduits déférents et l’extrémité inférieure des uretères. Par l’intermédiaire du plexus prostatique, ce plexus composite vésico-prostatique reçoit également la veine dorsale profonde du pénis. Les plexus veineux vésicaux sont principalement drainés par les veines vésicales inférieures qui se jettent dans les veines iliaques internes. Toutefois, ils peuvent être drainés par les veines sacrales vers les plexus veineux vertébraux internes (plexus veineux intrarachidiens). Chez la femme, les plexus veineux vésicaux entourent la portion pelvienne de l’urètre et le col de la vessie ; ils recueillent le sang de la

12

veine dorsale profonde du clitoris et s’anastomosent avec les plexus veineux vaginaux et utéro-vaginaux.

6.3. Innervation vésicale [4]:

Les fibres parasympathiques destinées à la vessie sont issues des nerfs splanchniques pelviens (fig.6). Les fibres sympathiques destinées à la vessie sont issues des nerfs T11 à L2. Fibres sympathiques et parasympathiques coexistent dans les plexus nerveux vésicaux qui, comme les différents plexus pelviens, sont des extensions des plexus hypogastriques inférieurs.

6.4. Drainage lymphatique de la vessie [4]:

Dans les deux sexes, les vaisseaux lymphatiques originaires de la face supérieure de la vessie aboutissent aux nœuds lymphatiques iliaques externes (fig.7). Ceux qui proviennent du fond de la vessie rejoignent les nœuds lymphatiques iliaques internes. Quelques collecteurs en provenance du col de la vessie acheminent la lymphe vers les nœuds lymphatiques sacraux ou iliaques communs.

13

Figure 4 : Vascularisation artérielle de la vessie [3]

14

Figure 5 : Vascularisation veineuse de la vessie [3]

15

Figure 6 : Innervation de la vessie [3]

16

Figure 7 : Drainage lymphatique de la vessie [3]

17

B.

R

1. L’embryogenèse de la vessie [5]:

La vessie se développe à partir de la partie supérieure du sinus urogénital (SUG) qui est en continuité avec l'allantoïde. L'allantoïde va s'oblitérer progressivement pour former un cordon fibreux, l'ouraque, qui deviendra après la naissance le ligament ombilical médian (fig.8) [6]. L'extrémité distale initialement commune (canal excréteur commun) des canaux mésonéphrotiques de Wolff et des bourgeons urétériques s'incorpore dans la paroi postéro-latérale de la partie supérieure du SUG (future vessie) pendant le cloisonnement du cloaque. Le plan d'ouverture du canal excréteur commun permet de délimiter deux zones: la zone sus-jacente dite zone urinaire et la zone sous-jacente ou zone génitale.

La croissance rapide de la face dorsale du sinus urogénital aboutit à l'incorporation bilatérale dans sa paroi dans la partie distale et commune des uretères et des canaux de Wolff. D'autres mécanismes de croissance complexes seront responsables d'une inversion crânio-caudale des abouchements des uretères et des canaux de Wolff. Les orifices urétéraux semblent progresser en direction crânio-latérale, alors que les orifices Wolffiens semblent se déplacer de manière médio-caudale. Le triangle ainsi formé est appelé le trigone vésical. Les canaux de Wolff formeront les futurs canaux déférents. Le trigone vésical sera formé par le rapprochement des orifices urétéraux et du canal de Wolff (fig. 9). Le trigone est donc d'origine mésoblastique, alors que la paroi ventrale de la vessie est d'origine entoblastique. Le tissu mésoblastique du trigone sera ultérieurement colonisé par l'épithélium d'origine entoblastique. Le mésoblaste

18

splanchnopleural associé à l'intestin postérieur formera, quant à lui, la musculature lisse de la vessie au cours de la 12ème semaine du développement.

Figure 8 : Division du cloaque en sinus urogénital en avant, et canal anal, en

arrière. La partie caudale des canaux mésonéphrotiques est incorporée dans la vessie, au niveau où s’abouchent les deux uretères et les deux canaux éjaculatoires. A. Fin de la 5ème _{semaine. B. 7}ème _{semaine. C. 8}ème _semaine [7]

.

Figure 9 : Vue dorsale des rapports entre les canaux mésonéphrotiques de Wolff et

les uretères au moment de leur incorporation dans la paroi dorsale de la vessie (A). Les uretères sont d’abord formés par un développement à l’extérieur des canaux mésonéphrotiques puis ils se séparent (B-D). Notons le trigone de la vessie formé par l’incorporation des canaux mésonéphrotiques (C, D) [7]

19

2. L’histologie de la vessie [8]:

La paroi vésicale comporte 3 plans de dedans en dehors (fig. 10):  La muqueuse composée d’un épithélium et d’un chorion,  Le plan musculaire,

 L’adventice couverte d’une séreuse à la partie supérieure de la vessie.

2.1. L’urothélium

L’épithélium tapissant l’ensemble des voies urinaires est présenté sous différents qualificatifs: excréto-urinaire, transitionnel, paramalpighien et urothélial.

Néanmoins, ce dernier terme traduit bien l’autonomie et la spécificité de cet épithélium(Epstein et al, 1998) [9].

Il apparait stratifié en Microscopie Optique (MO), constitué de plusieurs assises cellulaires dont le nombre varie de 3 à 7 selon que la vessie est vide ou en distension. Il repose sur une membrane basale très mince qui recouvre le

chorion ou Lamina Propria. On décrit 3 couches de cellules urothéliales :

i. La couche de cellules basales comporte des noyaux non alignés, qui apparaissent moins matures en microscopie électronique (ME) et qui sont liés à la membrane basale par des hémi-desmosomes. Elles sont dépourvues de vésicules et de lysosomes et pauvres en organites et filaments;

ii. La couche des cellules intermédiaires est formée de 1 à 4 assises. Ces cellules sont difficiles à distinguer des cellules basales. Elles sont ovoïdes, avec un grand axe perpendiculaire à la membrane basale. En ME, les cellules possèdent une membrane unitaire symétrique et sont

20

réunies par des desmosomes relativement peu nombreux ce qui permet une certaine mobilité des cellules les unes par rapport aux autres et contribue à la plasticité du revêtement.

iii. La couche superficielle en contact avec la lumière vésicale, est composée de cellules de grande taille encore appelées : cellules recouvrantes, ombrelles ou cellules en parapluie. Présentent un cytoplasme éosinophile et comportent parfois plusieurs noyaux, leur pôle apical est tapissé d’un film de sialomucines (glycosaminoglycanes) qui constitue le glycocalix et se colore par le PAS, le mucicarmin et le bleu alcian à pH acide. En ME, les cellules apparaissent soudées entre elles par des jonctions étroites de type zonula occludens.

Au sein de l’assise basale, existe des cellules endocrines éparses, non repérables sur la coloration standard, mais bien mises en évidence par les marqueurs immunohistochimiques des cellules neuroendocrines (chromogranine A, synaptophysine). Ces cellules sont argyrophiles et positives avec la coloration de

Grimélius. Elles sont très rares dans la vessie, mais plus fréquentes dans la partie

proximale de l’urètre et sont susceptibles de sécréter diverses hormones telles que la Sérotonine, l’HCG, la bombésine et la somatostatine.

2.2. Le Chorion ou Lamina Propria :

Elle est composée d’une lame de tissu conjonctif qui tapisse le plan musculaire sous-jacent. Selon Cheng [10]

, il mesure en moyenne 1,4 mm d’épaisseur. Il est très mince au niveau du trigone et du col et plus épais au pourtour des orifices urétéraux et sur le dôme. Il comporte 2 parties, l’une

21

superficielle, l’autre profonde, qui sont séparées par la musculaire muqueuse ou

muscularis mucosae située à mi-chemin entre l’urothélium et la musculaire propre.

Cette musculaire muqueuse, décrite seulement en 1983 par Dixon et Gosling, se

présente comme une mince couche de cellules musculaires lisses, groupées en petits faisceaux plus ou moins clairsemés et discontinus. Elle fait souvent défaut au niveau du trigone où le chorion est particulièrement mince. Sa fréquence est diversement appréciée selon les auteurs [11, 12, 13, 14].

Les Variantes de la muqueuse urothéliale :

 Trigone féminin : recouvert d’un épithélium malpighien non kératinisé qui est soumis aux mêmes influences hormonales cycliques œstrogéniques que la muqueuse vaginale.

 Nids de von Brünn : inclusions de cellules urothéliales groupées en amas dans le chorion superficiel à proximité ou au contact de la membrane basale épithéliale.

2.3. Le plan musculaire :

Le détrusor se compose de gros faisceaux musculaires lisses entrecroisés. Au niveau du trigone, la musculeuse résulte d’un mélange de fibres musculaires lisses de la couche longitudinale de l’uretère intra-mural et du muscle détrusor. Le col vésical est formé par la contribution de muscle lisse provenant du trigone, du détrusor et de l’urètre.

2.4. L’adventice :

Composé de tissu adipeux, elle couvre le plan musculaire et est tapissée d’un revêtement mésothélial au niveau de la calotte vésicale.

22

Figure 10 : Coupe histologique d’un urothélium normal de l’Homme, 10%

formalin, HE, 22 x [15]

.

23

La connaissance précise du type histologique est capitale afin de mieux comprendre l’anatomopathologie des tumeurs de vessie, d’en effectuer le diagnostic, de porter le traitement et le pronostic et plus généralement, en comprendre les causes et les mécanismes de survenue.

C.

E

D

E

P

1.

L’intérêt des données épidémiologiques des tumeurs de vessie est double, d’une part descriptif permettant de définir une population à risque au sein de laquelle un dépistage pourrait conduire à un traitement précoce, et d’autre part causal permettant d’isoler des facteurs de risque pour réaliser une prévention primaire de la maladie.

2.

2.1. Fréquence, incidence, et mortalité dans le monde :

Avec plus de 260.000 nouveaux cas, et plus de 130.000 morts par an dans le monde, le cancer de vessie est la 9ième cause de cancer et représente 3-4% des formes malignes [16, 17,18]. Parmi les cancers les plus répandus, il est au 7ième et 17ième rang respectivement chez l’homme et la femme [19].

Le cancer de vessie est la 4ième cause de cancer à un degré de lésions malignes après celui de la prostate, du poumon et du colon chez l’homme dans les pays occidentaux. La survenue des tumeurs de vessie aux États-Unis est estimée à 51.230 cas en 2008 chez le sexe masculin (fig.11) [20,21].

24

Généralement, l’incidence varie nettement, entre l’Egypte, l’Europe de l’ouest et l’Amérique du nord, possédant les taux les plus élevées, contre les pays d’Asie où ont été observés des taux moindres (fig. 12, fig. 13) [18]

.

Globalement, l’incidence varie significativement entre les pays. Cela est dû aux différentes procédures d’enregistrements et de reportages des tumeurs de type pTa (bas-grade), ce qui rend, malheureusement, la comparaison entre les pays très difficile. Les taux de mortalité standardisés avec l’âge dans le monde, varient de 2 à 10 par 100.000 chez l’homme et de 0.5 à 4 par 100.000 chez la femme par an (fig. 14).

Plus de 60% des cas sont observés dans les pays développés [22, 23]. Ils comprennent de 5 à 10% de toutes les tumeurs malignes chez l’homme (fig.13)

[16]

.

Le risque de développer une tumeur de vessie avant l’âge de 75 ans est de 2 à 4% chez l’homme et 0,5 à 1% chez la femme [24]

, 91000 nouveaux cas ont été diagnostiqués en 2004 [25]. Par comparaison au cancer du poumon, par exemple, le risque est de 8% chez l’homme contre 2% chez la femme (fig.15)

[16]_{. L’âge moyen au moment du diagnostic est compris entre 65 et 70 ans.}

Ce cancer se situe au second rang des tumeurs génito-urinaires, après le cancer de la prostate et occupe environ les 2 /3 des cancers du tractus urinaire [26]. D’une part il est 3 à 4 fois plus fréquent chez l’homme que chez la femme, d’autre part il a été suggéré par Mungan et al. que la survie attachée au stade des tumeurs de vessie est plus grave chez la femme que chez l’homme [27]

25

Figure 11 : Estimation de l’incidence et de la mortalité des dix types de cancers,

selon le sexe, Etats-Unis, 2008.

* Excluant les cancers des cellules desquamantes et basales de la peau et carcinoma in situ à l’exception de celles de la vessie [28]_.

26

Figure 12 : Les taux d’incidence standardisés avec l’âge dans le monde entier (par

100000) pour cancer de vessie chez (a) l’homme et (b) chez la femme, Ferlay et al.

27

Figure 13: Les taux d’incidence standardisés avec l’âge dans le monde entier pour

cancer de vessie (d’après l’incidence du cancer dans les cinq continents) [16]

28

Figure 14 : Les taux de mortalité standardisés avec l’âge dans le monde entier (par

100000) du cancer de vessie (d’après Incidence du cancer, mortalité et prévalence dans le monde, GLOBOCAN 2000) [20]

29

Figure 15 : Les risque cumulatifs du cancer de vessie chez des patients ayant un âge

<

30

2.2. Influence de l’origine ethnique (Race) (Tableau 1):

Les taux aux USA sont en moyenne deux fois moins élevés chez les américains d’origine africaine que chez ceux d’origine caucasienne [29]. Cependant les afro-américains ont un stade avancé dans 50% des cas alors que les américains caucasiens ont 70% de stade localisé au moment du diagnostic (fig. 16) [30, 31]. Les taux chez les américains asiatiques sont comparables aux afro-américains. Les taux chez les américains d’origine hispanique sont moins élevés que chez les autres américains caucasiens non-hispanique. Ces différences observées ont été interprétées, comme liées à des différences concernant l’intoxication tabagique et l’exposition professionnelle, ainsi que des variations individuelles biologiques modifiant les différentes phases de carcinogénèse.

Figure 16 : Incidence des tumeurs de vessie par Race pour 105 Cas/an au Etats-Unis. (d’après SEER Cancer Statistics Review, 1975-2001) [32]

31

Tableau 1 : Incidence du cancer de la vessie en fonction de l’origine ethnique et du sexe aux Etats-Unis d’Amérique (SEER program) [33]

.

Origine américaine homme femme

Indiens d’Amériques 3,5 0,4

Philippines 5,9 3

Hispanique 11,3 3,3

Asiatique 13,9 3,9

Afrique Noire 15,1 5,6

Caucasiens non hispaniques 29,6 7,6

2.3. évolution chronologique des taux d’incidence et de mortalité :

Une augmentation de l’incidence a été observée avec un taux estimé à 1% par an au cours des 30 dernières années [34]. Durant la même période, une lente mais continuelle diminution de la mortalité a été observée chez les hommes alors qu’elle était stable chez la femme [35]

. Cela était dû principalement aux changements intervenus dans la classification (en particulier la séparation

papillome/TaG1), mais aussi à l’impact de l’amélioration des techniques de

diagnostic et de traitement soulignée par certains auteurs.

2.4. épidémiologie des tumeurs de vessie au Maroc :

Ce type de cancer est beaucoup plus fréquent en milieu urbain que rural et le tabac est décrit comme étant responsable de la moitié des cas de survenus (Tableau 2) [36].

32

Tableau 2 : Fréquence des cas de tumeurs de vessie recensées en 2004 au Maroc, selon le sexe [36]

.

Année 2004 hommes femmes

Nombre de cas 84 10

Incidence brute 4,71 0,55

Incidence cumulée 0-74ans 0,68% 0,08%

Incidence standardisée 5,81 0,67

% par rapport au total des cancers 5,59% 0,55%

La moyenne d’âge du cancer de la vessie chez les femmes marocaines est de 62,9 ans (±12,2ans), elle se situe aux alentours de 63,8 ans pour les hommes.

Le carcinome urothélial est de loin le type histologique le plus fréquent (70% chez la femme et 82% chez l’homme), par contre le carcinome épidermoïde représente 10% des cas chez la femme et 4,8% chez l’homme.

Selon les données du Registre des Cancers de la Région du grand Casablanca (RCRC), en comparaison avec les autre pays, le cancer de la vessie reste au Maroc l’apanage de l’homme avec une incidence faible par rapport à la Tunisie soit 5,8 versus 13,4. Rappelons que le RCRC n’a retenu que les tumeurs invasives de la vessie. L’incidence reste très faible par rapport au pays industrialisés et l’Égypte où l’incidence est aux alentours de 30 nouveaux cas/100.000 habitants/an (Tableau 3).

33

Tableau 3 : Cancer de la vessie. Comparaison avec les autre pays, RCRC, 2004 [36]

. Incidence standardisée

Homme femme

USA (New Jersey) 48 13,3

Canada 28,4 7,7

Egypte (Gharbiah) 27,5 6,3

Tunisie (Nord Tunisie) 13,4 1,8

France (Loire) 11,1 1,8

Maroc (Casablanca) 5,8 0,7

Algérie (Sétif) 4 0,1

2.5. l’impact économique des tumeurs de vessie :

Il a été rapporté que les formes malignes des tumeurs de vessie pèsent lourdement sur la prise en charge des patients, depuis le diagnostic initial jusqu’à la fin de vie [37]

. Prenons le cas de la Grande-Bretagne par exemple, la charge financière totale des tumeurs de vessie entre 2001 et 2002 est estimée à ₤55,39 millions (₤8.349/patient), où ₤32,25 millions sont dépensés pour les tumeurs de vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM) [38]

. Ce coût élevé de prise en charge des TVNIM par rapport aux tumeurs infiltrantes ou invasives est lié à plusieurs raisons :

 Les TVNIM sont plus fréquentes.

 Le nombre de cas de survivants ayant besoin d’une prise en charge réelle et d’un suivi pour une longue période est significatif.

34

La RTUV est, de loin, la plus grande source de dépense relative à l’exploration et au diagnostic des tumeurs de vessie. Elle compte à elle seule 71% du coût (plus de ₤41 millions) en 2001-2002, en Grande-Bretagne. La radiothérapie, la cystectomie et la chimiothérapie systémique représentent, respectivement, 9, 5 et 1% du coût général [39].

Pour pallier à ce problème préoccupant la politique de santé publique, et réduire ainsi le fardeau économique de ces TVs, plusieurs stratégies potentielles ont été proposées :

1. utiliser la cystoscopie de fluorescence par la lumière bleue (ou Blue-Light Fluorescence Cystoscopy (BLFC)) à la place de la cystoscopie conventionnelle par la lumière blanche (ou Conventional White-Light Cystoscopy (WLC)), afin de démontrer l’efficacité d’une RTUV initiale,

ce qui va réduire le risque résiduel de la maladie [40],

2. faire appel à un moyen de surveillance et de suivi plus pratique et facilement accessible plutôt que se servir des équipements hospitaliers très onéreux,

3. identifier des marqueurs tumoraux pouvant faciliter la détection des lésions tumorales à des stades précoces,

4. en outre, améliorer l’efficacité des traitements à base d’instillations intravésicale [41].

Une analyse de coût, menée en Allemagne et publiée en 2007, a montré que les patients présentant une tumeur de vessie et ayant subi une RTUV orientée par la BLFC, avaient moins de cas de récurrence et ont encouru moins de coût global qu’un groupe ayant subi une RTUV orientée par la WLC [40]

35

3.

De nombreux arguments cliniques, épidémiologiques et expérimentaux suggèrent que les tumeurs urothéliales de la vessie soient inductibles par des carcinogènes endogènes et exogènes. Schématiquement, les carcinogènes induisent des lésions de l’ADN (génétiques ou épigénétiques) selon un processus multi-étape. Classiquement la carcinogenèse est décrite en trois étapes (figure 17):

 L’initiation dans laquelle les cellules souches sont atteintes dans leur génome de façon irréversible mais insuffisante pour exprimer le phénotype tumoral.

 La promotion représentée par une série d’altérations directes ou indirectes qui permettent la transformation maligne.

 La progression qui permet l’invasion de la croissance incontrôlée et le phénomène métastatique.

Nous envisageons dans ce qui suit, l’impact des facteurs génétiques, du tabac, de l’environnement, des différents traitements et des facteurs professionnels (Tableau 4).

3.1. Facteurs de susceptibilité génétique :

Les xénobiotiques subissent des biotransformations faisant intervenir différents systèmes métaboliques et pouvant conduire à l’apparition des dérivés électrophiles très réactifs en cas d’hyperactivité enzymatique et/ou d’accumulation de carcinogènes lorsque les voies de détoxification sont déficientes.

36

 N-acétyltransférase :

Les amines aromatiques sont normalement transformées (par le cytochrome P450 1A2 hépatique) en N-hydroxylarylamines pouvant former des adduits par interaction avec l’hémoglobine et l’urothélium vésical. Leur détoxification est néanmoins possible grâce aux N-acétyltransférases hépatiques (NAT). Il a été rapporté que les acétylateurs lents ont un risque accru d’apparition de tumeurs vésicales, du fait de la détoxification réduite des dérivés N-hydroxylés des AAs par les NAT1 et NAT2. De plus, le tissu vésical comporte des NATs pouvant intervenir dans une étape ultérieure d’activation des N-hydroxylarylamines en esters N-acétoxy formant des adduits avec l’ADN des cellules urothéliales [48] (voir annexe 1). Les acétylateurs lents sont estimés à

55% de la population caucasienne et à 41% de la population afro-américaines (Bell et al.) [49]

.

 GSTM1 :

La Glutathione S-transférase type mu (GSTM) est associée à un risque accru de tumeur de vessie en particulier chez les fumeurs. L’étude de Lafuente et al. en Espagne (1993) montre que le risque est deux fois plus élevé chez les

fumeurs en particulier ceux ayant une altération du polymorphisme de cette enzyme [50, 51].

3.2. Tabagisme :

De nombreuses études épidémiologiques ont montré une forte corrélation entre le tabagisme et le développement de cancer de vessie, avec une relation dose réponse depuis l’originale observation de Lillienfeld et al. en 1956 [52]

37

Le mécanisme précis de la carcinogenèse vésicale par le tabac reste à déterminer. Il parait néanmoins lié à certains produits chimiques polycycliques, amines aromatiques, aldéhydes insaturés et radicaux d’oxygènes libres (fig.18). Ces produits toxiques sont mutagéniques et possiblement carcinogènes.

Parmi les événements génétiques les plus fréquents, l’altération du Chr. 9 chez les fumeurs et le risque attribuable dû au tabagisme est de 4,2 [53]. De plus des mutations du gène suppresseur de tumeurs p53 y été associées, puisque une corrélation significative entre une surexpression de la p53 et le nombre de cigarettes fumées par jour est mis en évidence (fig.19) [54]. La désaccoutumance du tabac contribue à la diminution du risque de tumeurs de vessie. Ce risque accroit de 30 à 40% chaque année. Les fumeurs chroniques sont plus exposés au risque de survenue du cancer de vessie que les non-fumeurs, même après 25 ans d’abstinence au tabac (Tableau 5 et Tableau 6) [55, 56]

.

3.3. Altération génétique :

La pathogénie moléculaire mise en jeu lors de la genèse et la progression des carcinomes urothéliaux de vessie semble être la prépondérance de délétions et de pertes d’hétérozygotie. On peut citer quelques unes (figure 20) [57]

:

 mutation de l’oncogène HRAS au niveau du codon 12 dans 40% des cas de tumeurs de vessie,

 surexpression du récepteur de l’EGF (Epidermal Growth Factor) associée

aux tumeurs invasives

 amplification du gène codant le proto-oncogène c-erbB2 (ERBB2) dans certains cas de tumeurs

38

 mise en évidence de mutation et/ou de perte partielle du : Chr.9, de la

cyclin-dependent kinase inhibitors (cdk) p16INK4A et de la p15 impliquée dans la genèse des tumeurs de vessie,

 surexpression nucléaire de la protéine p53, attribuée essentiellement à la mutation de gène [58].

39

Figure 18 : Vue d’ensemble du mécanisme de la pathogénèse des arylamines

pouvant induire le cancer de vessie [59]

.

Arylamines Sources : Tabac, Exposition professionnel,

Teintures capillaires, autres…

(CYP 1A2) N-hydroxyarylamines N-hydroxyarylamines Conjugués ou Libres (NAT₁) N-acetoxyarylamine Adduits ADN de la muqueuse vésical Mutations (Proto-oncogènes/tumeur Suppresseur de gènes) Transformations malignes (NAT2) N-arylacétamides (GSTM1)

Excrétion

Activation hépatique Détoxification hépatique

Circulation

40

Figure 19 : Modèle génétique et moléculaire de progression du cancer de vessie.

Deux voix de tumorigénèse distinctes sont proposées pour les carcinomes de vessie : la voie des tumeurs papillaires et la voie des dysplasies/carcinomes in situ

[60-64]

.

Bas Grade

Cis

Invasion de la Lamina Propria Grade élevé

Invasion du Muscle

Métastase

Ta

Urothélium Normal

41

Figure 20 : Altérations génétiques associées au développement du cancer de vessie.

LOH = loss of heterozygosity, VEGF= vascular endothelial growth factor, PDECGF= platelet derived endothelial cell growth factor [65]

. Transformation des

cellules urothéliales

Carcinome des cellules transitionnelles récidivantes Carcinome papillaire TC « superficiel »

TCC invasive

Inactivation des gènes p53, RB expression PDECGF

Up-régulation du VEGF activation de la cycline D

42 Tableau 5 : Tabagisme et tumeurs de vessie [24]

.

Tabagisme et tumeurs de vessie

Le tabac augmente le risque d’avoir une tumeur de vessie de 2 à 4 fois, 30 à 40% de toutes les tumeurs de vessie sont causées par la

consommation du tabac,

La période de latence est approximativement de 20-30ans,

L’accroissement de l’intensité et/ou de la durée accroit le risque, Le sevrage du tabac diminue immédiatement le risque, en

régularisant l’état physiologique après 20-30 ans.

Le tabac noir augmente le risque de 3 fois versus le tabac blond.

Les cigarettes sans filtre augmentent le risque de 35 à 50% versus celles avec filtre.

L’inhalation intense de la fumée augmente le risque de 30 – 40%. Pipe/cigare risque élevé ?

Inspirer ou mâcher du tabac le risque n’est pas plus élevé.

3.4. Facteurs nutritionnels :

3.4.1. Additifs en industrie alimentaire

Les risques cancérigènes attribués aux édulcorants (saccharine, cyclamate, aspartame, acesulfame k) ont donné lieu à des débats controversés depuis les années 1970. En dépit d’un grand nombre d’études épidémiologiques, l’association entre la consommation de saccharine (ou les cyclamates) et le risque de cancer vésical n’a pas été retrouvée dans les limites des quantités habituellement utilisées [67,68].

3.4.2. Caféine

La caféine est un mutagène dans certains systèmes in vitro. Elle peut augmenter la transformation des cellules de rats traitées avec des substances carcinogènes.

43

L’incrimination du café comme une cause probable pouvant induire une tumeur de vessie était le souci majeur de plus de 40 études, prospectives de cohorte ou de type cas-témoin qui ont pu examiner cette relation [69]. En effet, la caféine ne parait pas avoir d’effet promoteur dans la carcinogenèse animale, mais il est possible que sa consommation importante soit liée aux niveaux du CYP 1A2 hépatique. Cette enzyme activée par de grandes quantités de caféine pourrait être témoin d’une oxydation plus rapide des AAs et d’une exposition plus grande aux métabolites carcinogènes qui en dérivent [70].

3.5. Consommation d’eau contaminée :

3.5.1. Chloroforme/autres dérivés chlorés

La chloration a été depuis le début de 1900 la méthode de choix pour la purification d’eau. La coexistence du chlore avec des contaminants organiques dans l’eau conduit à la formation de produits organiques halogénés, tels que le chloroforme et le bromodichlorométhane qui sont des dérivés carcinogènes. Des études épidémiologiques ont montré une faible augmentation du risque de cancer de vessie (risque élevé de 40% des catégories d’exposition haute) [71]

. 3.5.2. Arsenic inorganique

L’Arsenic est un élément naturel sous forme inorganique, connu depuis longtemps pour son induction du cancer respiratoire (via l’inhalation) et dermique (via l’ingestion) chez l’Homme. Plusieurs études ont mis en évidence une relation entre l’exposition à l’arsenic dans l’eau potable et une incidence élevée de tumeurs de la vessie, plus particulièrement dans une région surexposée du Taiwan chez des patients souffrant d’endémie des pieds noirs (désordre des vaisseaux périphériques résultante de l’exposition chronique à l’Arsenic). Dans cette région, l’incidence était de 5 à 30 fois plus élevée que dans la population

44

générale du Taiwan avec une relation dose-réponse significative (Chiou et al.)

[72,73]_.

3.6. Facteurs iatrogènes :

3.6.1. Analgésiques

Les analgésiques à bases de phénacetine ont été pour très longtemps la cause du cancer du bassinet, qui est formé de carcinomes à cellules transitionnelles chez l’Homme. Des données expérimentales et épidémiologiques ont pu montrer que ses dérivés sont carcinogèniques pour la vessie [74]. La phénacetine a été retirée du marché pharmaceutique dans la plupart des pays occidentaux, vers la fin des années 70. Le paracétamol est le substituant de la phénacetine après l’arrêt, mais il est par ailleurs son métabolite majeur chez l’Homme. Le rôle du paracétamol dans la carcinogénèse urothéliale n’est pas directement établi (compte tenu de l’absence d’études couplées de toxicité-génotoxicité). Une étude récente d’intervention a montré une diminution notable de l’incidence des cancers urothéliaux après changement des comportements de la population (automédication aux analgésiques contenant du paracétamol et l’effet protecteur des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)) [75, 76].

3.6.2. Cyclophosphamide/Chlornaphazine

Le Cyclophosphamide et la Chlornaphazine sont des agents alkylants utilisés dans le traitement de certaines maladies avec un degré de malignité élevé (chimiothérapie anticancéreuse, polyglobulie de Vaquez). Ces deux agents tumorigènes ont été responsables de plusieurs cas de cancer de vessie selon des études cliniques de suivi des patients traités par ces médicaments [77, 78].

45

3.7. Facteurs infectieux :

3.7.1. Schistosoma heamatobium :

La schistosomiase est hyper-endémique en Egypte (région vallée du Nile) et une partie du moyen orient où le cancer de vessie est parmi les cancers les plus fréquemment diagnostiqués [79]. La physiopathologie de cette infection résulte du dépôt d’œufs de Schistosome dans la paroi vésicale. Deux facteurs importants peuvent expliquer le mécanisme intime d’induction du développement de tumeur de vessie par le schistosome : La régénération et prolifération accrue de cet épithélium modifié, ce qui suggère l’accumulation d’erreurs génétiques spontanées, et la coexistence chez ces patients d’infections urinaires chroniques et d’une exposition élevée aux nitrosamines réputés carcinogèniques chez l’animal [80]

. Le type histologique majeur dans 2/3 des cas est un carcinome épidermoïde ou Squamous Cell Carcinomas (vs. 5% aux Etats-Unis)

[79]

.

3.7.2. Infections urinaires chroniques :

Les études épidémiologiques ont retrouvé une association entre les infections urinaires récidivantes ou chroniques et le développement de cancer vésical, en particulier chez la femme et les patients porteurs de lésions médullaires (2 à 10%) [77].

3.7.3. Infections Virales :

L’incrimination de plusieurs virus (Rétrovirus, Adénovirus, Herpès virus, et Papillomavirus) a été suggérée dans la carcinogenèse vésicale. Actuellement, peu d’éléments permettent d’en apporter la preuve. Le lien le plus discuté a été celui des papillomavirus HPV (Human Papillomavirus 16 et 18, à tropisme anogénital) [81].

46

3.8. Facteurs professionnels :

La fréquence des tumeurs vésicales imputables aux expositions professionnelles demeure incertaine, en raison en particulier de leur temps de latence d’apparition par rapport à l’exposition. Différentes études ont cependant estimé la proportion de cancer de vessie d’origine professionnelle entre 3% et 24%, en particulier dans les secteurs de l’industrie chimique, des colorants, du plastique et du textile [82].

4.

La prévention du cancer de la vessie concerne essentiellement le tabagisme : le risque de cancer de la vessie est multiplié par deux avec une consommation d'un paquet par jour et par trois avec deux paquets par jour. L'arrêt du tabagisme est donc essentiel pour empêcher la survenue d'un cancer de la vessie et le risque décroît régulièrement avec le temps : Il faut environ 10 ans d'abstinence pour retrouver un risque proche des non-fumeurs. Son bénéfice s'observe quel que soit l'âge auquel on arrête de fumer. Limiter l’exposition aux agents cancérogènes, et boire : C’est ce que suggère une équipe de chercheurs espagnols qui montrent que ceux qui boivent suffisamment d’eau ont moins de risque d’avoir un cancer de la vessie. Des chiffres qui donnent soif : ceux qui consomment au moins 1,4 litre d’eau par jour ont un risque de cancer vésical diminué de 53 % par rapport à ceux qui se contentent de boire moins de 0,4 litres d’eau quotidiennement [83]

. Un bon régime alimentaire constitue également un facteur protecteur : végétaux, fruits et des apports de vitamine A et C peuvent êtres bénéfiques (Fig. 21, Tableau 6).

47

Tableau 6 : Stratégies de la chimioprévention et les fruits de la médecine factuelle (EBM) [66].

Force Désaccoutumance du Tabac

Préliminaire Augmentation de la prise de boissons (eau) Régime pauvre en calories et en huiles saturés Alimentation riche en fruits et végétaux Thé vert riche en polyphénols

Apport supplémentaire en multivitamines Vitamines C et E (non-fumeurs)

Inconnue ou n’est pas bien élucidée

Diminution de l’exposition à l’arsenic et aux nitrates Aliment avec du soja

Vitamine A Sélénium

Anti inflammatoire non stéroïdiens

Figure 21: Interactions Gènes-Environnement : le régime alimentaire peut

modifier les propriétés métaboliques des enzymes et le risque ultérieur de développer un cancer de vessie [84]_.

Mutagène ADN endommagé Mutagène Cancer Détoxification des substances mutagènes Excrétion Pro-carcinogènes Enzymes P450 GSTs, MEH, NQO₁

,

48

D.

H

N

A

T

V

1. Histoire naturelle des tumeurs de la vessie :

Droller [85,86]

a proposé un schéma théorique de l’évolution naturelle des tumeurs vésicales (fig. 22), dont le siège préférentiel est le trigone. Leur aspect

peut être soit végétant, soit pédiculé, soit sessile. Elles peuvent aussi prendre d’emblée un aspect infiltrant sur toute ou une partie de la paroi vésicale.

Il s’agit de tumeurs épithéliales à cellules transitionnelles dans plus de 90% des TVs (encore appelées épithélioma paramalpighiens, ou carcinomes à cellules

transitionnelles lorsqu’il s’agit de tumeurs malignes). Les autres types

histologiques, comme les tumeurs secondaires, sont exceptionnels [87].

Les tumeurs de vessie se distinguent par une présentation initiale bimodale liée probablement à deux principaux mécanismes pathogéniques susceptibles de s’associer [88].

 80% des tumeurs sont dites « superficielles » avec :

70% d’entre elles sont de bas grade d’architecture papillaire et n’infiltrant habituellement pas le chorion (stade pTa). Malgré ce profil histologique très rassurant, plus de 60% de ces lésions peuvent récidiver dans un délai variable (de quelques mois à plusieurs années).

30% sont de haut grade. Elles comprennent les tumeurs papillaires de grade élevé et des lésions planes de haut grade de type carcinome in situ.

 20%, des tumeurs vésicales représentent des tumeurs « infiltrantes », il s’agit dans la très grande majorité des cas de carcinomes de haut grade de malignité souvent associés à des lésions de carcinome in situ. Le risque de

49

micro métastases occultes est de l’ordre de 50%, ce qui explique un taux de curabilité limité, même après des interventions étendues [87].

Le pronostic est principalement lié à l’infiltration en profondeur et à l’extension extravésicale locorégionale ou à distance (métastases) intéressant surtout le poumon, l’os et le foie (Tableau 7) [89]

.

En l’absence d’extension extravésicale, les autres paramètres anatomopathologiques retenus pour le pronostic sont la multifocalité, le degré de différenciation des cellules et la présence de carcinome in situ associé.

Tableau 7 : Différents sites de l’extension tumorale du cancer de vessie à l’autopsie

[89] . Site Incidence (%) Nodules lymphatiques 78 Foie 38 Poumon 36 Os 27 Glandes surrénales 21 Intestin 13

50

Figure 22 : Evolution naturelle théorique des tumeurs urothéliales de la vessie

selon Droller [85] . Hyperplasie Tumeur non infiltrante de bas grade Tumeur non infiltrante de haut grade Carcinome in Situ

Tumeur infiltrante

Générale

51

2. Détermination du stade clinique et pathologique : 2.1. Stade clinique :

Le volume et l’infiltration de la tumeur sont très variables : d’une tumeur d’une tête d’épingle à la tumeur bloquant le pelvis. Le stade clinique s’apprécie par le toucher rectal associé à la palpation hypogastrique, mais aussi par la cystoscopie et par les examens d’imagerie ultrasonographiques ou radiologiques.

2.2. Classification TNM et anatomopathologie :

Le stade pathologique est déterminé conjointement au type histologique et au grade cytopathologique sur des prélèvements biopsiques et des pièces de cystectomie.

2.2.1. Historique et principe :

Le système TNM, développé dans les années 1940 par un chirurgien français, Pierre Denoix [90], a évolué à travers des éditions consécutives. La généralisation de son utilisation date des années 1980 [91]. Depuis 1992, les classifications TNM publiées sous l’égide de l’Union Internationale Contre le Cancer

(UICC) et de l’Américan Joint Committe on Cancer (AJCC) sont, en théorie, strictement identiques et harmonisées avec la classification de la Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO), résultat d’un remarquable

effort international d’unification. La classification actuelle, publiée en 2002, est applicable depuis janvier 2003 [92,93].

Au niveau du système TNM, l’extension anatomique du cancer de vessie est décrite en séparant l’extension tumorale (T), le statut ganglionnaire (N) et le statut métastatique (M).

52

Des indices numériques croissants expriment l’extension de la tumeur au niveau de chacun de ces sites : T est habituellement divisé en 4 catégories (0 et 1 qui indiquent l’absence ou la présence de tumeur). Certains sites peuvent comporter des sous-catégories (pT1a et pT1b).

Pour stratifier les patients, les catégories T, N, et M sont condensées en groupes ou stades TNM. Chaque stade doit être relativement homogène quant à la survie. Celle-ci doit être différente pour chaque stade. Pour éviter toute ambiguïté, il faut citer l’année de publication de la TNM utilisée [94]

. Des préfixes et suffixes viennent préciser la classification TNM :

 cTNM (ou TNM) : TNM clinique ou pré-thérapeutique ;

 pTNM : TNM anatomo-pathologique, le plus souvent post-chirurgicale ;  G : grade histologique.

53

2.2.2. Classification TNM des tumeurs de vessie :

Tableau 8 : Classification TNM 2002 des carcinomes urothéliaux de la vessie [88]

.

TNM Classification (2002) for urothelial carcinomas of the bladder.

T: Tumeur primitive

Tx, tumeur primitive ne pouvant être classée T0, pas de tumeur primitive détectée

Ta, tumeur papillaire non invasive Tis, carcinome in situ « tumeur plane »

T1, tumeur envahissant le chorion

T1a, chorion superficiel T1b, chorion profond

T2, tumeur envahissant la musculeuse

T2a, tumeur envahissant le muscle superficiel (moitié interne) T2b, tumeur envahissant le muscle profond (moitié externe)

T3, tumeur envahissant le tissu périvésical

T3a, envahissement microscopique

T3b, envahissement macroscopique (masse extravésicale)

T4, envahissement d’un organe périvésical ou de la paroi

T4a, prostate, utérus ou vagin T4b, paroi pelvienne ou abdominale

N : adénopathies régionales

Nx, ganglions non évaluables N0, pas de métastase ganglionnaire

N1, un seul ganglion atteint inférieur ou égal à 2 cm

N2, un seul ganglion atteint de 2 à 5 cm ou plusieurs ganglions inférieurs à 5 cm N3, un ganglion atteint supérieur à 5 cm

M : métastases à distance

Mx, métastase à distance non évaluable M0, pas de métastase

54

Figure 23 : Classification TNM (révision de celle de 1997), des carcinomes

urothéliaux de la vessie.

(d’après Bostwick DG et Lopez- Beltran A (1999) Bladder Biopsy Interpretation. United Pathologists Press: New York) [95].

55

2.2.3. Stade de l’extension tumorale

Les deux classifications qui regroupent l'extension tumorale par stade sont celles de Marshall et Jewett et celle de l'UICC.

Jewett et Strong en 1946, puis Marshall en 1952 déterminent une

classification en cinq stades tenant compte de l'infiltration pariétale de la tumeur et de son extension à distance. La classification de l'UICC regroupe les données analytiques de la classification TNM en six stades.

Tableau 9 : Stade de groupement des tumeurs de vessie selon l’UICC [93,96]

.

Tumeurs de vessie : stade de groupement

Stade 0a : Ta N0 M0

Stade 0is : Tis N0 M0

Stade I : T1 N0 M0

Stade II : T2a, b N0 M0

Stade III : T3a, b T4a N0 N0 M0 M0 Stade IV : T4b Tous T Tous T N0 N1, N2, N3 Tous N M0 M0 M1

3. Détermination du type histologique (OMS) et du grade histopathologique (UICC) :

3.1. Etude macroscopique :

La cystoscopie donnera la meilleure description macroscopique des lésions endovésicales. Le nombre et la localisation des lésions peuvent être synthétisés sur un schéma pour réaliser une cartographie vésicale.

56

3.2. Aspect microscopique :

Les tumeurs épithéliales peuvent être divisées en deux catégories principales, les lésions bénignes ou papillomes et les lésions malignes ou carcinomes.

3.3. Grade histopathologique :

Pour le grade, il y a eu beaucoup de discussions, sources de controverses et de confusion. La définition initiale des trois grades G1, G2, G3 des carcinomes urothéliaux par l’OMS en 1973 s’applique à toutes les tumeurs vésicales, tout stade confondu ; elle a été utilisée par les pathologistes et les urologues du monde entier pendant 30 ans (tableau 10, voir annexe 2).

La classification OMS 1973 paraissait trop subjective et imprécise. Epstein et al. [97]

ont proposé en 1998 une nouvelle classification qui a ensuite été adoptée par l’OMS en 2004 [87]. Les recommandations actuelles des pathologistes européens sont d’utiliser les deux classifications dans le compte rendu (OMS 2004, puis OMS 1973) car les urologues ne sont pas tous familiarisés avec la classification de 2004 et les protocoles thérapeutiques mentionnent encore, pour certains, les trois grades de l’OMS 1973 (fig. 24).

La classification OMS 2004 a permis de redéfinir plus précisément les critères histologiques des lésions planes, des tumeurs urothéliales papillaires non infiltrantes pTa et des tumeurs infiltrantes supérieures à pTa [98,99].

Les carcinomes sont répartis en deux grades : bas grade (CBG) et haut grade (CHG).

Pour les tumeurs papillaires pTa, une classe supplémentaire de meilleur pronostic a été introduite : la tumeur papillaire de faible potentiel de malignité (TFPM) (voir annexe 3).

57

Tableau 10 : Classification de l’Organisation Mondiale de la Santé des grades des tumeurs urothéliales en 1973 et 2004 [38]

. OMS 1973

Papillome

Grade 1 : Tumeur avec le minimum de degré d’anaplasie compatible avec le diagnostic de tumeur maligne

Grade 3 : Tumeur avec un degré sévère d’anaplasie Grade 2 : Entre les deux

OMS 2004

Papillome

Tumeur urothéliale papillaire de faible potentiel de malignité (PUNLMP)

Carcinome urothélial papillaire de bas-grade Carcinome urothélial papillaire de haut-grade

PUNLMP = papillary urothelial neoplasms of low malignant potential

Figure 24 : Correspondances entre classification OMS 1973 et 2004 [38,100]

58

E. C

LINIQUE ET

P

ARACLINIQUE :

1. La Clinique :

Au moment de son diagnostic, la tumeur de vessie a une probabilité de 82% d’être strictement localisée à la paroi vésicale, 9% d’avoir une extension locorégionale et 6% de présenter des métastases.

1.1. Les circonstances de découverte et diagnostic précoce:

1.1.1.

L’hématurie macro- ou microscopique :

Le symptôme le plus fréquent des tumeurs de vessie reste l’hématurie isolée. Celle-ci est présente chez environ 85% des patients. Elle est typiquement terminale et indolore ou à renforcement terminal (c'est-à-dire apparaissant en fin de miction). En fait, toute hématurie doit faire suspecter une tumeur de vessie, qu’elle soit à caractère spontané, intermittent ou permanent. Mais souvent l’hématurie est totale, avec des caillots pouvant entrainer une rétention vésicale complète (caillotage vésical) [101-104]. En réalité, si une quantité suffisante d’urine est testée précocement chez tous les patients ayant une tumeur de vessie cystoscopiquement détectable, ils auront au moins une micro-hématurie [105]. Entre l’âge de 40 et 49 ans, 16% des hommes présentant une hématurie macroscopique ont une tumeur urothéliale contre 20% entre 50 et 59 ans [106]. L’incidence des tumeurs de vessie est plus basse chez les patients avec une hématurie microscopique, bien qu’elle augmente chez les patients âgés de plus de 50 ans [24].

La présence d’une hématurie sous traitement anticoagulant a la même valeur. Dans une étude rétrospective portant sur 24 patients recevant de la warfarine, les auteurs ont évalué séparément les patients ayant un INR suprathérapeutique (>3,0) au moment de la découverte de l’hématurie

59

macroscopique. L’évaluation était le plus souvent normale chez les personnes dont l’INR était élevé (55% contre 23% de celles dont l’INR était normal), mais un cancer des voies urinaires a néanmoins été trouvé chez 18% d’entre elles [107-110]_{. L’évaluation de l’hématurie est donc justifiée, même chez le patient prenant}

de la warfarine et dont l’INR est suprathérapeutique. 1.1.2.

Autres symptômes

:

D’autres symptômes peuvent s’associer à l’hématurie ou être isolés :

 Des signes d’irritations vésicales, en particulier les brûlures mictionnelles, les mictions impérieuses (observées dans 20% des cas), la pollakiurie, plus rarement la dysurie. Lorsqu’ils sont isolés, il s’agit alors plus fréquemment d’une tumeur invasive et surtout d’un carcinome in situ isolé ou associé à la tumeur exophytique.

 Des cystites hématuriques avec ou sans bactériurie qui sont souvent récidivantes et résistantes aux traitements antibiotiques.

 Des signes d’obstruction cervicale en rapport avec la localisation de la tumeur. Ils peuvent conduire à une rétention vésicale complète ou incomplète.

 L’envahissement locorégional peut être responsable de douleurs lombaires unilatérales, voire d’authentiques crises de colique néphrétique lorsque la tumeur de vessie envahit et sténose un orifice urétéral. Il peut s’agir également de douleurs pelviennes ou d’œdèmes dus à un envahissement ganglionnaire comprimant l’axe vasculaire.

 Une symptomatologie en rapport avec des métastases révélatrices ou de tumeur avancée. Il peut s’agir de douleurs osseuses ou des signes non spécifiques tels qu’une anémie ou une perte de poids.

60

 Une insuffisance rénale progressive en présence d’un retentissement sur le haut appareil ou une anurie lorsque le trigone et les deux orifices urétéraux sont envahis.

1.1.3.

Autres circonstances :

Enfin, d’autres circonstances peuvent permettre de déceler une tumeur vésicale totalement asymptomatique :

 La découverte fortuite à l’occasion d’une hématurie microscopique lors d’un bilan de santé.

 Voire même à l’occasion d’une cystoscopie, d’une échographie vésicale ou abdominale ou une urographie intraveineuse (UIV) pratiquées pour une autre cause ou lors de la pratique d’une cytologie urinaire systématique.

 Parfois le dépistage systématique d’une tumeur vésicale chez des patients à haut risque manipulant des colorants.

1.2. Interrogatoire :

L’interrogatoire initial recherche des facteurs de risque : o Tabagisme

o Expositions professionnelles à des carcinogènes industriels o Antécédents de bilharziose urinaire

o Maladie urothéliale préexistante

Il précise l’ancienneté des troubles et recherche des signes fonctionnels mictionnels associés.

61

1.3. Place des marqueurs tumoraux :

1.3.1.

Les marqueurs sériques :

De nombreux marqueurs sériques ont été étudiés. La plupart ont une sensibilité très faible, comprise entre 15 et 40%. Deux marqueurs sériques semblent cependant intéressants (TATI et dérivés de cytokératines) :

1.1.3.1. Le Tumor-Associated Trypsin Inhibitor ou TATI :

Codé par un gène de 4 exons situé sur le Chr. 5, c’est un polypeptide (50 acides aminés) de faible masse relative (6 kDa) dépourvu de résidus glucidiques. Il a été isolé initialement dans les urines des patientes atteintes d’un cancer ovarien, essentiellement exploré auparavant dans les cancers rénaux à cellules claires. Ce marqueur possède la propriété d’inhiber la trypsine. Sa demi-vie est de 6 minutes et il est rapidement éliminé par le rein.

La valeur seuil généralement admise est inférieure à 15 g/l dans le sérum. Dans le cancer de vessie le taux est augmenté dans 45% des cas et serait de mauvais pronostic. Pour Pectasides et al, sa sensibilité est de 78% pour les

tumeurs infiltrantes de vessie localisées et de 85% pour l’ensemble des patients considérés, y compris les patients qui ont des métastases. De plus une corrélation existe entre la normalisation du taux du TATI et l’obtention d’une réponse objective au traitement [112].

1.1.3.2. Dérivés des cytokératines :

Les études portent sur trois marqueurs, à savoir :  Le CYFRA 21-1 (cytokératine 19)

62

 Le TPS (tissue polypeptid specific antigen, épitope M3 du TPA).

Il existe une étroite relation entre leur taux sérique et l’extension tumorale d’une part, et entre leur taux sérique et l’évolution tumorale d’autre part, un taux élevé étant péjoratif. Une étude prospective menée en 1997, montre une corrélation entre le taux de TPA sérique avant tout traitement et la survie globale et sans maladie, le TPA constituant un facteur indépendant dans l’analyse multifactorielle. De même, dans l’étude de Yao et al, un taux élevé de TPS

urinaire s’avérait significativement péjoratif en survie. Les taux de CYFRA21-1 et TPA sériques ont été comparés par Stieber, qui met en évidence une supériorité

de CYFRA 21-1 en termes de sensibilité et de spécificité [113].

1.1.3.3. Marqueurs tumoraux de notre étude :

1.1.3.3.1.

ACE ou Antigène Carcino-Embryonnaire :

L’antigène carcino-embryonnaire ou ACE est une molécule d’adhésion du type CAM (cellular adhesion molecules) appartenant à la superfamille des immunoglobulines. Les molécules de la famille de l’ACE comprennent 29 gènes apparentés et l’ACE existe uniquement chez l’homme et les primates [114, 115]

. Son nom selon la terminologie actuelle est CEACAM 5. Le poids moléculaire de l’ACE est d’environ 180 kDa, il comprend 702 aminoacides (AA) et il est 60% glycosylé. Contrairement à d’autres membres de la famille des CAMs, l’ACE ne comprend pas de partie intracyoplasmique, son ancrage membranaire se faisant par le glycophosphatidyl-inositol. Il possède deux épitopes immunodominants et répétés (AA 177-189 et 355-367) dans la molécule d’ACE. L’ACE donne lieu à une adhésion intercellulaire par ses domaines

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terminaux, soit homotypique entre deux cellules exprimant l’ACE, soit hétérotypique avec des molécules de la même famille (ACE/ACE, ACE/BGP ou NCA).

Sa localisation est uniquement apicale dans les cellules différenciées du tube digestif de l’adulte et le sérum du fœtus. Sa demi-vie est de 9 jours. Son rôle physiologique est encore incomplètement connu, on sait qu’il s’agit comme protecteur vis-à-vis des Neisseria et d’Escherichia coli. On peut en détecter de

faibles quantités dans les tissus intestinaux, pancréatiques et hépatiques de l’adulte sain. La synthèse de l’ACE est réprimée après la naissance ; dans le sérum d’adultes sains l’ACE est de ce fait à peine détectable.

L’ACE est lié par la galectine 3 et le CD44. L’ACE soluble présent dans les espaces extracellulaires rompt les liaisons homotypiques entre cellules (effet anti-adhésion) [116, 117,118].

1.1.3.3.2.

CA 19-9 ou Antigène Carbohydrate 19-9 :

L’épitope CA 19-9 est un dérivé sialylé du pentasaccharide du groupe sanguin Lewis a : le lacto-N-fucopentanose II sialylé NeuNAc α2-3 Gal-β1-3 GlcNAc-β1-3-Gal-4│Fuc α1-.

Son expression est codée par les gènes MUC-1 qui code la polymorphic epithelial mucin. Le gène de la mucine MUC-1 est situé sur le chromosome 1 en q21-24. MUC-1 est exprimé dans différents tissus épithéliaux glandulaire (sein, ovaire, pancréas). L’apomucine MUC-1 est identique dans tous ces tissus, mais les glycoformes différent d’un tissu à l’autre. La mucine MUC-1 n’est présente qu’au pôle apical des cellules normales [119, 120,121]

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L’épitope CA 19-9, répété dans la mucine sérique, est également retrouvé dans les gangliosides de la membrane cellulaire et la cytokératine CK8 dans le poumon. Dans le sérum, le CA 19-9 circule essentiellement sous forme de mucine [122]. La biosynthèse des antigènes H, Lewis a et b et sialyl-Le(a) (CA 19-9) utilise trois gènes : α2-3 sialyl transférase, gène sécréteur (FUT2), et gène Lewis (FUT3) [123].

Les structures sialyl Lewis a et x sont des ligands de la : E-sélectine. Ils participent à la dissémination de métastases par voie hématogène, les cellules tumorales qui expriment l’épitope sialyl-Le(a) métastasent préférentiellement dans les tissus exprimant fortement la E-sélectine. Les souris knock-out pour le gène de la E-sélectine ne font jamais de métastases [124, 125,126]. Les mécanismes en cause impliquant l’adhésion des cellules tumorales circulantes à l’endothélium vasculaire et l’activation d’intégrines favorisant l’extravasation des cellules tumorales. Une immunosuppression locale par inhibition de l’adhésion des leucocytes à l’endothélium péritumoral se crée, le protégeant contre une réaction inflammatoire. Les antigènes sialyl-Le(a) et sialyl-Le(x) sont également reconnus par les L- et P-sélectines des leucocytes et des plaquettes et forment ainsi des complexes multicellulaires [127, 128,125].

3 à 7% de la population est de groupe sanguin Lewis (a- b-) et ne peut pas exprimer la mucine avec le déterminant antigénique CA 19-9, d’où il convient de tenir compte de ce point au moment d’interpréter les résultats [129]

.

Le CA 19-9 est déterminé par l’utilisation de l’anticorps monoclonal 1116-NS-19-9. Celui-ci se fixe sur les déterminants antigéniques du glycolipide de poids moléculaire de 10 kDa [130,131].