TRAITEMENTS EN PATHOLOGIE MAMMAIRE
Dr Jules GNINKOUN
DES/DFMS Endocrinologie et Métabolisme
Supervision: Dr Zeina CHAKHTOURA
Plan
1. Rappels hormonodépendance et carcinogenèse mammaires
2. Traitement pathologies mammaires bénignes
3. Traitement pathologies mammaires malignes
Conclusion
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1. Rappels hormono dépendance et carcinogenèse mammaires
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1
. Rappels hormonodépendance et carcinogenèse mammairesLa glande mammaire: histologie
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1
. Rappels hormonodépendance et carcinogenèse mammairesLa glande mammaire: histologie
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Lobule type 1 : TDLU proprement dit). 6-11 ductules/ lobule
Lobule type 2.
complexification.
Augmentation du nombre de ductules
2: Forte activité proliférative
Lobule type 3 : 80 ductules ou alvéoles/
lobule.
3 Faible activité proliférative
Russo et al 1998
1
. Rappels hormonodépendance et carcinogenèse mammairesLa glande mammaire: conséquences histologie
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1
. Rappels hormonodépendance et carcinogenèse mammairesLa glande mammaire: Hormonodépendance
Estrogènes :
• Croissance et ramification canalaires
• Croissance du tissu conjonctif et vasculaire, accumulation du tissu adipeux
Progestérone : développement ductulo-lobulaire
Possible action de : GH,prolactine, insuline,…..
Effet promoteur dans la carcinogénèse 7
1
. Rappels hormonodépendance et carcinogenèse mammairesLa glande mammaire: Carcinogenèse
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Lésions de l’ADN et systèmes de réparation
2. Traitement pathologies mammaires bénignes
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2. Traitement pathologies mammaires bénignes
Traitements des mastodynies:
Symptôme isolé
Symptôme associé à une mastopathie fibrokystique
Symptôme associé à une mastopathie bénigne
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2. Traitement pathologies mammaires bénignes
Les Mastodynies
• Définition: douleurs mammaires bilatérales, prédominant dans les quadrants externes, durée > 4 jours en période prémenstruelle, cycliques rythmées par le cycle menstruel, se répétant de cycle en cycle sur plusieurs mois
• Mécanismes physiopathologiques: Excès d ’estrogènes? Déficit lutéal ? Excès de prolactine?
• Fréquence: 47% dans consultations pour problème mammaire aux EU
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Auteurs Type d’études Marqueur étudié Risque de cancer du sein (IC à 95%) Durée de la douleur Risque
Plu-Bureau et al 1992
Cas-Témoins Durée de la douleur < 6 mois 1.0
6-48 mois 1.1 (0.6-2.1) 49-96 mois 2.2 (0.8-6.5) 96 mois + 5.5 (2.8-13.4) Goodwin et
al 1995
Cas-Témoins Intensité de la douleur 1.35 (1.01-1.83) Sévère 3.32 (ND*)
Plu-Bureau et al 2006
Cohorte Durée de la douleur 0 mois 1
1-36 mois 2.9 (1.1-8.4) > 36 mois 5.3 (1.9-14.7) Crandall et
al 2009
Essai
randomisé
Evaluation des douleurs mammaires apparaissant sous traitement hormonal de la ménopause
1.48 (1.08-2.03)
2. Traitement pathologies mammaires bénignes
Mastodynies et risque de cancer du sein
2. Traitement pathologies mammaires bénignes
Les mastopathies fibrokystiques (MFK)
1ère publication (année 1800): Sir Astley Cooper
Définition :
• « nodule (s) palpable(s) dans le sein, habituellement associé à des douleurs et tension fluctuant avec le cycle menstruel et s’aggravant progressivement jusqu’à la ménopause »
• MFK= nodules+mastodynie
Peu de corrélation entre la symptomatologie clinique (pouvant être très floride) et l’histologie (lien avec le risque de cancer du sein
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Lésions non prolifératives
Lésions prolifératives sans atypie
Hyperplasies atypiques
Kystes Adénose sclérosante Hyperplasie ductale atypique
Adénofibrose Hyperplasie épithéliale modérée à floride
Hyperplasie lobulaire atypique
Risque ~ 1 Risque ~ 2 Risque ~ 4-5
+ ATCD Flx : 8-9
Mastopathies bénignes et risque de cancer du sein
Dupont&Page 1985, Carter 1988, McDiwitt 1991, London 1992, Bodian 1993, Goldacre 2010, Worsham 2007
2. Traitement pathologies mammaires bénignes
Pregnane:
Dérivé de la 17-a- progestérone
Nor -Pregnane:
Dérivé des pregnanes par perte d’un radical méthyl en C19
19 Nor -Testostérone
fixation d'un radical éthinyl en C17
suppression du groupement méthyl en C19
Dienogest Nesterone
2. Traitement pathologies mammaires bénignes
Les Mastodynies: traitements progestatifs
2. Traitement pathologies mammaires bénignes
Les Mastodynies: traitements progestatifs
• Lynestrenol et promegestone:
• 2 études randomisées (Uzan et al Eur J Obstet Gynecol,1992;
Colin Arch gynakol,1978)
• Amélioration :66-80% des cas chez des femmes avec des mastopathies bénignes
• Médrogestone et dydrogestone 10 jours /mois: diminution de 86% et 75% en 6 mois (Winkler Gynecol Endocrinol;2001)
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2. Traitement pathologies mammaires bénignes
Les Mastodynies: agonistes dopaminergiques
Y. Aydin et al. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive 17
Biology 150 (2010) 203–206
2. Traitement pathologies mammaires bénignes
Les Mastodynies: agonistes dopaminergiques
Efficace oui mais à quel prix?
Y. Aydin et al. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive 18
Biology 150 (2010) 203–206
2. Traitement pathologies mammaires bénignes
Les Mastodynies: quel traitement?
En pratique……
• Rechercher des sources exogènes d’estrogènes (Phytoestrogènes, soja, tofu, DHEA, raisin rouge….)
• associer progestérone percutanée tous les jours ou
• contraception progestative si les signes persistent après changement
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2. Traitement pathologies mammaires bénignes
Les Mastodynies: quel traitement?
En pratique……
• Contraception Orale : – Changer de produit:
• Les pilules à climat estrogèniques augmentent le risque de mastodynies (3ème génération ou Drospiénone + EE, Diane…)
– Choisir une pilule à climat plus progestative (ou moins estrogénique)
• Traitement Hormonal de Ménopause:
– Diminuer la dose d’estradiol
– Changer de progestatif 20
3. Traitement pathologies mammaires malignes
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3. Traitement pathologies mammaires malignes
Les SERMs
Les Inhibiteurs des aromatases (IAs)
Hormonoprévention du cancer du sein
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3. Traitement pathologies mammaires malignes
SERMs: différents types
Labrie F. et al. Endocr Relat Cancer 2006 23
3. Traitement pathologies mammaires malignes
SERMs: mécanismes d’action
Joan S. et al. 2005 24
3. Traitement pathologies mammaires malignes
SERMs: divers tissus cibles
ERα ERβ
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Sein
Utérus
Epididyme
Stroma prostate
Thèque ovaires
Cellules Leydig
Os
Foie
Cerveau
Colon
Moelle osseuse
Endothelium
Poumon
Vessie
Epithelium prostate
Granulosa
Cerveau
3. Traitement pathologies mammaires malignes
SERMs: Antagonistes ou agonistes?
Komm B, J steroid Biochem Mol Biol, 2014 26
Sein
OS
Endomètre
3. Traitement pathologies mammaires malignes
SERMs: Indications
Traitement adjuvant des cancers du sein localisés après chirurgie et/ou radiothérapie;
Traitement du cancer du sein métastatique;
Réduction du risque de cancer du sein chez les femmes à haut risque
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J.V. Pinkerton, S. Thomas. Use of SERMs for treatment in postmenopausal women. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 2014
3. Traitement pathologies mammaires malignes
SERMs: Efficacité, Méta analyse TAM vs Placebo
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet 1998 28
3. Traitement pathologies mammaires malignes
SERMs: Effets II aires
Jack Cuzick et al. Lancet 2013 29
3. Traitement pathologies mammaires malignes
Adjonction d’agonistes de la LHRH
Jack Cuzick et al. Lancet 2007 30
3. Traitement pathologies mammaires malignes
Les SERMs
Les Inhibiteurs des aromatases (IAs)
Hormonoprévention du cancer du sein
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3. Traitement pathologies mammaires malignes
IAs: Classifications
John Berry. Clinical Therapeutics 2005 32
3. Traitement pathologies mammaires malignes
IAs: Mécanismes d’action
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3. Traitement pathologies mammaires malignes
IAs: Indications
Traitement adjuvant des cancers du sein localisés après chirurgie et/ou radiothérapie;
Traitement du cancer du sein métastatique;
Réduction du risque de cancer du sein chez les femmes à haut risque
En traitement de relais des SERMs
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3. Traitement pathologies mammaires malignes
IAs: Efficacité Etude ATAC
Howell et al. Lancet 2005; 365: 60–62 35
En valeur absolue, réduction de 2,4% des rechutes et de 2,9% chez les malades RE +
IAs : effets indésirables
E.I. Anastrozole Tamoxifène p
BVM 35,7% 40,9% < 0,0001
Arthralgies 35,6% 29,4% < 0,0001
Métrorragies 5,4% 10,2% < 0,0001 Leucorrhées 3,5% 13,2% < 0,0001
Howell A Lancet 2005; 365: 60-2
3. Traitement pathologies mammaires malignes
IAs : effets indésirables
Howell A Lancet 2005; 365: 60-2
3. Traitement pathologies mammaires malignes
E. I. Anastrozole Tamoxifène p
Cancer endomètre 0,2% 0,8% 0,02
Fractures 11% 7,7% < 0,0001
AVC 2%% 2,8% < 0,03
Embolies 1,6% 2,4% 0,02
Accidents thrombo- emboliques
2,8% 4,5% < 0,0004
3. Traitement pathologies mammaires malignes
En pratique…..
Pour les nouvelles patientes N- ou N+ ménopausées RH +: Anastrozole (ou Létrozole) d’emblée pendant 5 ans
Pour les patientes ménopausées N- ou N+ RH+ en
cours de traitement par tamoxifène changement pour de l’Exemestane au bout de 2 ou 3 ans
Pour les patientes qui terminent 5 ans de Tamoxifène et qui sont N+ : Létrozole 5 ans
Pas d’inhibiteurs de l’aromatase avant la ménopause y compris en cas d’aménorrhée chimio induite
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3. Traitement pathologies mammaires malignes
Les SERMs
Les Inhibiteurs des aromatases (IAs)
Hormonoprévention du cancer du sein
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3. Traitement pathologies mammaires malignes
Hormonoprévention du cancer du sein: cibles?
Mutations BCRA1, BCRA2, TP53
Prévention secondaire : ER+, PR+
Histoire familiale de cancer de sein ou de l’ovaire
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3. Traitement pathologies mammaires malignes
Hormonoprévention du cancer du sein: outils de sélection des sujets
Population générale: Score de Gail-NCI
Contexte de risque génétique: Score de Claus, BRCAPRO, IBIS, IBIS modifié, BOADICEA
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3. Traitement pathologies mammaires malignes
Hormonoprévention du cancer du sein: outils de sélection des sujets
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3. Traitement pathologies mammaires malignes
SERMS dans l’hormonoprévention, Etude IBIS-I
Tamoxifène versus placebo, 7152 femmes âgées de 35–70 ans, ayant un risque élevé de cancer du sein, 5 ans de suivi
Critère principal: fréquence du cancer du sein
Réduction de 32% du risque de cancer dans le bras Tamoxifène
Augmentation du risque de MTE: 43 vs 17; odds ratio 2·5 [1·5–
4·4], p=0·001),
IBIS investigators. Lancet 2002 43
3. Traitement pathologies mammaires malignes
SERMS dans l’hormonoprévention, Etude IBIS-I
44
- 32% de Risk
IBIS investigators. Lancet 2002
3. Traitement pathologies mammaires malignes
SERMS dans l’hormonoprévention,
Méta analyse 9 études sur SERMs vs placebo
83 399 femmes. Suivi médian, 5 ans
Critère primaire: incidence de tout type de cancer du sein
Analyse faite en intention de traiter
Jack Cuzick et al. Lancet 2013 45
3. Traitement pathologies mammaires malignes
SERMS dans l’hormonoprévention,
Méta analyseJack Cuzick et al. Lancet 2013 46
Il faut traiter 42 patients pour prévenir 1
cancer de sein
3. Traitement pathologies mammaires malignes
IAs dans l’hormonoprévention, Etude IBIS-II
Etude multicentrique, randomisée contrôlée, double aveugle
1920 femmes ménopausées sous Anastrozole vs 1944 sous Placebo, 5 ans de suivi
Endpoint: incidence cancer confirmé histologiquement
Jack Cuzick et al. Lancet 2014 47
3. Traitement pathologies mammaires malignes
IAs dans l’hormonoprévention, Etude IBIS-II
Jack Cuzick et al. Lancet 2014 48
Take home messages
Rôle des progestatifs dans les pathologies mammaires bénignes, peu de littératures
Augmentations de risque de cancer de sein dans certaines mastopathies bénignes
Place fondamentale des SERMs et IAs dans le traitement des cancers de seins ER+
Indication dans la prévention primaire des cancers de sein reste débattue
Principaux effets secondaires des SERMS: MTE et Cancer de
l’endomètre 49
