§ aux toxicitéspulmonaires toxicité des immunothérapies ?Application soin peuvent prendre en chargela Comment l'urologue et son réseaude Dossier thématique

Comment l'urologue et son réseau de soin peuvent prendre en charge la toxicité des immunothérapies ? Application aux toxicités

pulmonaires ^§

How can the urologist and his care network manage the toxicity of immunotherapies? Application to pulmonary toxicities

M.Roumiguié^a,b V.Gounant^c

aDépartementurologie,CHURangueil,1,avenue Jean-Poulhès,31059Toulouse,France

bIUCToncopole,1,avenueIrène-Joliot-Curie,31059 Toulouse,France

cServiced'oncologiethoracique,hôpitalBichat– Claude-Bernard,75018Paris,France

MOTSCLÉS

Inhibiteurcheckpoint immunitaire

Toxicité Pneumopathie

KEYWORDS

Immunecheckpointinhibitor Toxicity

Pneumonitis

§Articleissudes2^esjournéesAZ/

AFUdeformation

àl'immunothérapiequisesont tenuesàlamaisondel'urologie (Paris).

Auteurcorrespondant: M.Roumiguié,

Départementurologie,CHU Rangueil,1,avenueJean- Poulhès,31059Toulouse,France.

Adressese-mail: roumiguie_mathieu@yahoo.fr, roumiguie.m@chu-toulouse.fr

RÉSUMÉ

Leseffetssecondairespulmonairesdesnouvellesimmunothérapiessontrelativementraresmais potentiellementgraves.Pouranticipercerisque,unbilanpréthérapeutiquecomplet(interroga- toire,cliniqueetparaclinique)doitêtreréalisé.Encasd'apparitiondesymptômesévocateursde pneumopathieinflammatoire(PI)telsquelatouxouladyspnée,ilfaudraprogrammerunbilan d'imagerie (radiographie thoracique outomodensitométrie thoracique)pour éliminer les diag- nostics différentiels (infection, progression tumorale, embolie pulmonaire...) et confirmer le diagnosticdePI.Enfonctionduplateautechniquedisponibleetsansretarderlapriseencharge, unefibroscopiebronchiqueavecprélèvementdeliquidebroncho-alvéolairepeutêtreréalisée.

Enfin,lesgrandeslignesdelapriseenchargethérapeutiquesontl'arrêtdel'immunothérapie, l'introductiond'unecorticothérapie,l'antibioprophylaxieparcotrimoxazolecontrelapneumocys- toseetuntraitementATBencasdecomposanteinfectieuseajoutée.Danslesformesgraves, l'hospitalisation, l'avis d'unpneumologue expert, la mise en placed'une oxygénothérapie et l'introductiond'unimmunomodulateurtelqueunanti-TNFa(infliximab)peuventêtreajoutés.

©2018PubliéparElsevierMassonSAS.

SUMMARY

Thepulmonarysideeffectsofnewimmunotherapiesarerelativelyrare,butpotentiallyserious.To anticipate this risk, a complete pre-therapeutic assessment (interrogation, clinical and para- clinical)mustbecarriedout.IncaseofsymptomssuggestiveofPIsuchascoughordyspnea, itwillbenecessarytoscheduleanimagingassessment(chestX-rayorthoracicCT)toeliminate differentialdiagnoses(infection,tumorprogression,pulmonaryembolism,etc.)andtoconfirmthe diagnosisofPI.Dependingontheavailabletechnicalplatformandwithoutdelayingthemana- gement,bronchialfibroscopycanbeperformed.Finally,themainlinesofthetherapeuticmana- gementaretheendof theimmunotherapy,the introductionof corticosteroids,theprophylaxis againstpneumocystisandatreatmentantibioticincaseofaddedinfectiouscomponent.Insevere cases,hospitalization,theopinionofanexpertpulmonologist,thesettingupofoxygentherapy andtheintroductionofanimmunosuppressivedrugsasananti-TNFa(infliximab)canbeadded.

©2018PublishedbyElsevierMassonSAS.

M.Roumiguié ProgrèsenUrologie–FMC2018;28:F40–F42

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https://doi.org/10.1016/j.fpurol.2018.05.002

©2018PubliéparElsevierMassonSAS.

INTRODUCTION

La pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique (PI)estuneffetindésirablerelativementraredesnouvelles immunothérapiesmaissagravitépotentielleetsondélaide survenunécessitentdesavoirladiagnostiqueretlaprendre en charge. Selon les études, la toxicité pulmonaire des nouvellesimmunothérapiesvariait de3 à7 %tousgrades confondusavecuntaux<1%pourlestoxicitésdegrade3 [1].Danslecasd'uneassociationd'uninhibiteurducheck- pointPD-1/PD-L1avecunanti-CTLA4,cetauxpouvaitaug- menterjusqu'à40%.Bien quelaPIsoit relativementrare, elle reste potentiellement grave. La récente méta-analyse sur les effets secondaires des traitements anti-PD-L1/PD- 1 recensait 30 décès secondaires au traitement (pour 10592 patients observés) parmi lesquels 15 étaient dues àunetoxicitépulmonaire(donnéesprésentéesnonpubliées Wang Yet al. ESMO 2017). Enfin, d'après les différentes études,il semblequela PIpuisse survenir indifféremment

pendant une période allant de l'introduction jusqu'à 2 ans aprèsl'arrêtdutraitement[2].

COMMENTPRÉVENIR ETANTICIPERLA PNEUMOPATHIEINFLAMMATOIRE D'ORIGINE IMMUNOLOGIQUE

Dans le cas précis des toxicités pulmonaires, il faut être particulièrementvigilantsurlarecherchedesfacteursfavori- santsliésauxantécédentsdupatient(maladieauto-immune, maladiesystémique,maladieinflammatoirechronique,patho- logies chroniques respiratoires, cardiovasculaires, hépati- ques, infections sévères récentes, infections virales chroniques).L'examen clinique pulmonairedoit comprendre unerecherchedetoux,dedyspnée,ainsiqu'uneauscultation pulmonaireminutieuse.Enfin,danslebilanparacliniquepré- thérapeutique,uneradiographieduthorax(RT)ouunetomo- densitométrie thoracique (TDM) permettra de diagnostiquer

Figure1.Algorithmedemanagementdessymptômespulmonairesdespatientstraitésparlesnouvellesimmunothérapiesd'aprèsGuibert etal.[4].

Commentl'urologueetsonréseaudesoinpeuventprendreenchargela

toxicitédesimmunothérapies?Applicationauxtoxicitéspulmonaires

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une pathologie sous-jacente ou d'être l'examen référence avantintroductiondutraitement.

COMMENTDÉTECTERLAPNEUMOPATHIE INFLAMMATOIRED'ORIGINEIMMUNOLOGIQUE Pendantletraitement,nousdevonsrechercheretexplorerde façonappropriéetoutnouveausymptômeouaggravationde symptômepréexistantavantchaqueadministrationdumédi- cament. Parmi les manifestations cliniques pulmonaires, la toux (9 %), la dyspnée (7 %) et les pneumopathies (4 %) étaientlesplussouventretrouvéeschez lespatientstraités parnivolumab(Opdivo^®Bristol-MyersSquibb)pouruncancer dureinavancé[3].

Laréalisationprécoced'uneimageriepermettraderechercher l'apparitiond'infiltratslocalisés,d'opacitésenverredépoliou toutsimplementunemodificationdel'imageriepulmonairepar rapportàl'examenpréthérapeutique.

COMMENTTRAITERLAPNEUMOPATHIE INFLAMMATOIRED'ORIGINEIMMUNOLOGIQUE Lorsdela suspiciond'une PI,il estimportantd'éliminer les diagnosticsdifférentielspossiblesetfréquents:emboliepul- monaire,insuffisancecardiaque,progressiontumoraleetsur- toutinfectionpulmonaire.Danscetobjectifetenfonctiondu plateau technique disponible dans l'urgence, la réalisation d'EFD-DLCOetd'uneendoscopiebronchiquesontconseillés.

Ainsilesdiagnosticsdifférentielsécartés,laPIpeutêtreprise enchargeenfonctiondelasévéritédessymptômes:définition des grades selon NCI-CTCAEv4 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0):

grade 1 : asymptomatique nécessitant une simple surveillance;

grade2:symptomatiqueinterférantaveclesactivitésdela viequotidienne;

grade3:symptômessévèresinterférantaveclesactivités delaviequotidienneetnécessitantuneoxygénothérapie; grade4:atteinterespiratoireavecmiseenjeudupronostic

vital;

grade5:décès.

Lapriseenchargethérapeutiquereposesurplusieursgrands principes:

arrêtdel'immunothérapietemporairesigrade2,définitifsi grade3,4;

débuterlacorticothérapie1à2mg/kg/j;

association d'untraitementATB encasdedoute sur une composanteinfectieusesous-jacente;

préventiondelapneumocystoseparcotrimoxazole480mg (Bactrim^®).

Les cas particuliers des formes sévères de grade3nécessitent:

hospitalisation; corticothérapieIV;

arrêtdéfinitifdel'immunothérapie; oxygénothérapie;

demanderl'avisàunspécialiste;

discussionenfonctiondelagravitédessymptômesd'intro- duire un autre traitement immunosuppresseur (infliximab anti-TNFa5mg/kgtoutesles2semaines)(Fig.1).

Laduréedutraitementn'estpasclairementdéfinie.Dansune étuderétrospectivesur20patientsprésentantunePI,ladurée moyennedelacorticothérapieétaitde6semaines.Danscette mêmeétude,aprèslareprisedesanti-PD-1chez7patients, 2avaientprésentéànouveauunePI.Lesauteursainsisug- géraient d'être prudent lors dedécision de réintroduire une immunothérapieaprèsunePI,dufaitdesagravitéetdurisque derechute[2].

Déclarationdeliensd'intérêts

M.Roumiguiédéclarenepasavoirdeliensd'intérêts.V.Gounantn'a paspréciséseséventuelsliensd'intérêts.

RÉFÉRENCES

[1]SharmaP,CallahanMK,BonoP,KimJ,SpiliopoulouP,CalvoE, etal.Nivolumabmonotherapyinrecurrentmetastaticurothelial carcinoma(CheckMate032):amulticentre,open-label,two-stage, multi-arm,phase1/2trial.LancetOncol2016;17(11):1590–8.

[2]NishinoM,RamaiyaNH,AwadMM,ShollLM,MaattalaJA,Taibi M, etal.PD-1inhibitor-relatedpneumonitisinadvancedcancer patients:radiographicpatternsandclinicalcourse.Clin Cancer Res2016;22(24):6051–60.

[3]MotzerRJ,EscudierB,McDermottDF,GeorgeS,HammersHJ, SrinivasS,etal.Nivolumabversuseverolimusinadvancedrenal- cellcarcinoma.NEnglJMed2015;373(19):1803–13.

[4]Guibert N, DelaunayM, MazieresJ. Targetingthe immune system totreatlung cancer: rationale andclinical experience.

TherAdvRespirDis2015;9(3):105–20.

Pointsessentielsàretenir

La PIestuneffet indésirable raremaisgrave des nouvellesimmunothérapies.

Lorsdel'apparitiondessymptômespulmonaires(la touxouladyspnée),lepraticiendoitsuspecterune PI.LetraitementdelaPInécessitel'arrêtdutraitement,

l'introduction d'une corticothérapie et la prévention d'une surinfection (antibioprophylaxie ciblant pneumocystose).

Àpartirdustade3,lagravitédel'affectionnécessite unehospitalisation,unavisspécialiséetparfoisun traitementimmunosuppresseur.

M.Roumiguié,V.Gounant

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