Le microenvironnement immun et les immunothérapies dans le myélome multiple

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Le microenvironnement immun et les

immunothérapies dans le myélome multiple

Nicolas Gazeau, Service d'hématologie, CHU de Lille, France

Salomon Manier, Service d'hématologie, CHU de Lille, France

Tirés à part : S. Manier [email protected]

Liens d'intér^et : Les auteurs déclarent n'avoir aucun lien d'intér^et en rapport avec cet article.

The immune microenvironment and immunotherapies in multiple myeloma

Myélome multiple, immunité antitumorale, immunoévasion, lymphocytes T, lymphocytes NK, anticorps monoclonaux, cellules T à récepteur antigénique chimérique, anticorps bispéciﬁques

Multiple myeloma, tumor immunity, immunoevasion, T lymphocytes, NK lymphocytes, monoclonal antibodies, T cells with chimeric antigen receptorbispeciﬁc antibodies

Résumé

L

e myélome multiple (MM) se développe au niveau de la moelle osseuse et est toujours précédé de stades précurseurs. En effet, il existe un continuum entre la gammapathie monoclonale de signification indéterminée, le MM asymptomatique, et le MM. Il s'agit la d'un modele d'évolution défini par des entités cliniques bien individualisées permettant l'étude de l'évolution clonale et du microenvironnement médullaire au cours de la progression de la maladie et ainsi d'en comprendre les étapes phylogéniques. Le microenvironnement médullaire est constitué de cellules stromales, de cellules souches hématopoïétiques, d'ostéoblastes, d'ostéo- clastes et de cellules immunitaires dont les lymphocytes T et natural killer, les cellules dendritiques, les monocytes et les cellules myéloïdes suppressives. L'avenement des immuno- thérapies ces dernieres années a réaffirmé de façon remarquable l'importance des mécanismes d'immunoévasion dans l'oncogenese du MM. La réactivation du systeme immunitaire suffita éradiquer des cellules tumorales. Plusieurs types d'immunothérapies ont maintenant une place centrale dans le MM, dont les immunomodulateurs (thalidomide, lénalidomide, pomalidomide et iberdomide), les anti-CD38 (daratumumab et isatuximab), les CAR-T cells et les anticorps bispécifiques. Dans cet article, nous allons exposer les dysfonctionnements du systeme immunitaire et les mécanis- mes d'action des principales immunothérapies dans le MM.

Abstract

M

ultiple myeloma evolves from a bone marrow clone of plasma cells and is always preceded by a pre-malignant condition. There is a continuum between precursor diseases named gammopathy monoclonal of undetermined signiﬁcance and smoldering multiple myeloma and multiple myeloma (MM).

It represents a model of clonal evolution and evolution of the microenvironment, with well deﬁned clinical stages. The bone marrow microenvironment is constituted of stromal cells, hematopoietic stem cells, osteoblast, osteoclast, and immune cells such as B, T and NK lymphocytes, dendritic cells, macrophages, and myeloid derived suppressor cells. The breakthrough of Immunotherapies has highlighted the importance of immune system in MM oncogenesis. Reactivating the immune system is enough to induce deep response in clinical settings. Several immunotherapies are now essential treat- ments in MM, such as immunomodulators (thalidomide, lenalidomide, pomalidomide, iberdomide), anti-CD38 (daratumumab and isatuximab), CAR-T cells and bispeciﬁc antibodies.

In this article we will describe the immune dysfunction and the main immunotherapies in MM.

Pour citer cet article : Gazeau N, Manier S. Le microenvironnement immun et les immunothérapies dans le myélome multiple.Hématologie2020 ; 26(supplément 2) : 4-11. doi : 10.1684/

hma.2020.1549

Revue

Hématologie-vol.26n8supplément2,mai-2020 doi:10.1684/hma.2020.1549

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L

^{e r^}ole du systeme immunitaire dans le développement du myélome multiple (MM) est de mieux en mieux caractérisé et compris. Il est notamment illustré par l'avenement de nombreuses immunothérapies en cours de développement ou utilisées en pratique clinique. Dans cette revue, nous allons discuter des différents mécanismes immunosupresseurs du MM ainsi que des modes d'action des imunothérapies. l'évolution du microenvironnement médullaire au cours de la progression de la maladie, et ainsi d'en comprendre les étapes phylogéniques. Le microenvironnement médullaire est constitué de cellules stromales, de cellules souches hématopoïétiques, d'ostéoblastes, d'ostéoclastes et de cellules immunitaires dont les lymphocytes T et NK (pournatural killer), les cellules dendritiques, les monocytes et les cellules myéloïdes suppressives.

L'avenement des immunothérapies, ces dernieres années, a réaffirmé de façon remarquable l'importance des mécanismes d'immunoévasion dans l'oncogenese du MM. La réactivation du systeme immunitaire suffit à éradiquer des cellules tumorales. Plusieurs types d'immunothérapies ont maintenant une place centrale dans le MM, dont les immunomodulateurs (IMiD) (thalidomide, lénalidomide, pomalidomide et iberdomide), les anti-CD38 (daratumumab et isatuximab), les cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T cells) et les anticorps (Ac) bispécifiques.

Dans cet article, nous allons exposer les dysfonctionnements du systeme immunitaire et les mécanismes d'action des principales immunothérapies dans le MM.

Dysfonctionnement du

systeme immunitaire

L'immunoévasion nécessaire au développement du MM est rendue possible par les dysfonctionnements des différents composants du systeme immunitaire, rendant le microenvironnement tumoral immunosuppressif.

Lymphocytes T

Les lymphocytes T (LT)ﬁgurent parmi les cellules de l'immunité adaptative par la présence de leurs TCR (pourantigen-speciﬁc T-cell receptors) et sont dépendantes du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) pour leur activation (de classe I pour les CD8+ et de classe II pour les CD4+). La présentation antigénique (peptides exprimés par les molécules du CMH) se fait par les cellules présentatrices d'antigenes, comme les cellules dendritiques. La costimulation est ensuite indispensable pour protéger les cellules T d'une anergie ou d'une apoptose précoce. Le signal de costimulation se fait par interaction entre le CD80 ou le CD86 exprimé à la surface des cellules dendritiques dans le ganglion et le CD28 exprimé à la surface des lymphocytes T.

Apres reconnaissance de l'antigene et activation, les lymphocytes T CD8+ ont une activité cytotoxique envers les cellules tumorales. Les lymphocytes T CD4 proliferent : une partie d'entre eux deviennent des lymphocytes effecteurs ou auxiliaires (Th, pourT helper) ; une autre partie se transforment en lymphocytes T à activité régulatrice (T régulateurs). Au cours de leur différentiation, une partie des lymphocytes T CD4+ et CD8+ deviennent des lymphocytes T mémoires avec une capacité de vie prolongée et d'expansion rapide en cas de ré-exposition à l'antigene donné.

Une fois la réponse immune achevée, le nombre des lymphocytes T spécifiques diminue, en raison de la disparition de l'antigene mais également du fait de mécanismes régulateurs, tels que le CTLA-4 (pour cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4), ou les molécules inhibitrices PD-1 (pourprogrammed cell death-1) et TIGIT (pourT-cell immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif domain). Ces dernieres ont un rôle important de régulation pour empêcher la suractivation de la réponse immunitaire des lymphocytes T.

Microenvironneme nt et immunothérap ies

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Plusieurs niveaux de preuve démontrent que l'échappement immunitaire des cellules myélomateuses agit à tous les stades d'activation du lymphocyte T : – des le stade de gammapathie monoclonale de signiﬁcation indéterminée (MGUS), le ratio CD4/CD8 est réduit, et ce phénomene s'accentue en parallele de la progression de la maladie vers un MM,

– des études in vitro ont montré qu'une stimulationn du développement des lymphocytes T spéciﬁque de la tumeur entraînait l'apoptose des plasmocytes anormaux montrant ainsi l'importance de l'effet cytotoxique des lymphocytes T CD8⁺dans cette pathologie et surtout de l'immunoéchappement comme moyen de défense du MM.

– une diminution de l'expression du CD80 (molécule présente sur les plasmocytes tumoraux) induit l'inhibition du CD28 (molécule de costimulation exprimée par les lymphocytes T et qui permet son activation). Cette réduction d'expression entraîne de ce fait l'anergie des lymphocytes T,

– les cellules du MM expriment toujours le CD86 qui interagit avec CTLA-4 (en plus du CD28), lors de la présentation de l'antigene tumoral par la cellule dendritique au lymphocyte T naïf, inhibant ainsi sa transformation en lymphocyte T effecteur, – de la même façon, l'interaction entre le PD-1 et son ligand, le PD-L1, est aussi impliquée dans l'immunoévasion du MM. C'est un systeme de rétrocontrôle négatif du LT. Une augmentation du taux de PD-L1 des plasmocytes tumoraux a été mise en évidence, entraînant une inhibition des LT lors de la phase effectrice, – une augmentation anormale du récepteur TIGIT sur les lymphocytes T de patients atteints de MM a été observée. Il s'agit d'un autre systeme inhibiteur de la réponse lymphocytaire T. Des Ac monoclonaux dirigés contre le TIGIT permettent une réactivation des lymphocytes T et une diminution en parallele du développement de la tumeur dans des modelesin vivo,

– enﬁn, une augmentation du développement de lymphocytes T régulateurs par les cellules tumorales a été identiﬁée comme étant un phénomene d'échappement tumoralin vitro.

Lymphocytes

natural killer

Les lymphocytes NK font partie de l'immunité innée et –contrairement aux lymphocytes T–sont indépendants de la présentation antigénique. Leur action est dépendante de signaux d'activation et d'inhibition conditionnés par les cellules tumorales, des cytokines ou encore des antigenes de virus ou de bactéries. Les principaux récepteurs d'inhibition sont représentés par les KIR (pour killer immunoglobulin-like receptor) et NKG2A ; les récepteurs d'activation par le CD16 et NKG2D, entre autres.

Perturber cette balance activation/inhibition est un mécanisme d'échappement tumoral du MM.

L'un des signaux inhibiteurs le plus important du lymphocyte NK est l'interaction entre la molécule d'histocompatibilité HLA-E, qui a une fonction primordiale dans sa régulation, et NKG2A, un récepteur membranaire du lymphocyte NK. Environ 40 % de la population exprime fortement le HLA-E. Des études ont montré que chez ces forts expresseurs HLA-E, la survie sans progression était inférieure à celle des faibles expresseurs.

La production cytokinique (interleukine [IL]-6, IL-10, prostaglandine E2) par les cellules myélomateuses, les LT régulateurs (Treg) ou encore les cellules stromales de la moelle osseuse induit une sous-expression des récepteurs activateurs des cellules NK, via NKG2D et CD16, et ainsi leur inhibition.

Cellules dendritiques

Les cellules dendritiques sont des cellules présentatrices d'antigene, et constituent ainsi un lien entre l'immunité innée et adaptative. Elles dérivent d'un progéniteur

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hématopoïétique qui, au cours de la différenciation dans la moelle osseuse, s'oriente soit vers la lignée monocytaire, soit vers la lignée dendritique.

Un taux élevé d'IL-6 dans le MM emp^eche la genese des cellules dendritiques, ainsi que leur fonctionnement normal. Ce phénomene stimule en outre les cellules CD34⁺et inﬂuence leurs différenciations en monocytes–lesquels, contrairement aux cellules dendritiques, n'ont pas la fonction de présenter des antigenes tumoraux aux LT.

Il a été montré que l'exces d'IL-6 emp^eche les cellules dendritiques de présenter l'épitope tumoral pour l'activation lymphocytaire. Un vaccin comprenant des cellules dendritiques modiﬁées pour ne pas exprimer de récepteur à l'IL-6 a induit, chez un modele murin, une production accrue de lymphocytes T CD8 cytotoxique, ainsi qu'une amélioration de la survie sans progression.

Macrophages

Ce sont des cellules phagocytaires capables de capter des éléments de tailles diverses (antigenes, agents microbiens, cellules ou débris cellulaires) avant de les détruire puis de les présenter aux cellules de l'immunité adaptative. Ils produisent également de nombreuses cytokines importantes à toutes les étapes de la réponse immunitaire.

Ils s'activent en macrophages M1 ou M2. Les macrophages M1 ont une activité pro-inﬂammatoire avec la production de facteur de nécrose tumorale (TNF-a) et d'IL-12 qui, via un mécanisme antiangiogénique, emp^eche la tumeur de se développer. Les macrophages actifs dans les néoplasies correspondent aux M2, qui ont une activité immunosuppressive, notamment en augmentant le taux de PD -L1 ou encore en activant l'angiogenese favorisant la progression tumorale.

Les plasmocytes tumoraux dans le MM produisent des cytokines (dont PGE2) qui favorisent la polarisation des macrophages en phénotype M2.

La prédominance des macrophages M2 a un lien direct avec la résistance au daratumumab et aux IMiD. Des stratégies sont donc en cours d'élaboration pour rétablir la polarisation des macrophages de phénotype M1 et restaurer une réponse aux traitements.

Cellules myéloïdes suppressives

Les cellules myéloïdes suppressives (MDSC) représentent un groupe hétérogene de cellules d'origine myéloïde immatures, ayant la propriété d'inhiber la réponse lymphocytaire T. Les MDSC se développent rapidement en cas d'infection ou d'inflammation pour éviter une hyperactivation de la réponse T et un relargage cytokinique non contrôlé. Le taux de MDSC est environ cinq fois supérieur dans le MM au diagnostic que chez des sujets sains contrôle.

Immunothérapies dans

le myélome multiple (tableau 1)

De nombreux traitements du MM, y compris les nouvelles générations de thérapies, ont un effet immunomodulateur, dont les IMiD, les Ac monoclonaux, les Ac conjugués, les Ac bispéciﬁques et les CAR-T cells.

Le choix de la cible de ces immunothérapies est primordial, puisqu'il faut qu'il soit suffisamment spécifique des cellules tumorales pour éviter les effets secondaires sur des cellules saines, et aussi suffisamment exprimé au niveau des cellules tumorales pour permettre une efficacité maximale. Les principales cibles dans le MM sont représentées par CD38, BCMA, CS1, GPRC5D, entre autres.

Les effets secondaires sont à la fois dépendants de la cellule ciblée –e.g., l'hypogammaglobulinémie lors de la destruction des plasmocytes– et liés à l'activation du systeme immunitaire, dont le syndrome de relargage cytokinique (CRS pour cytokine release syndrome) ou la neurotoxicité (ICANS pour immune

Microenvironneme nt et immunothérap ies

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effector cell-associated neurotoxicity syndrome) liés respectivement à l'hypersé- crétion d'IL-6 et d'IL-1.

Les immunomodulateurs

Les IMiD tels que le thalidomide, le lénalidomide, le pomalidomide ou l'iberdomide, ont une action à la fois antitumorale directe et immunomodulatrice. Leur mécanisme d'action, récemment découvert, fait intervenir la dégradation d'IKZF1 et d'IKZF3 (pourIkaros zincﬁnger protein 1et3) par détournement du systeme de l'ubiquitine- protéasome. En effet, ces composés seﬁxent à la fois au céréblon (CRBN), qui est une composante d'une ubiquitine ligase (CRL4^CRBN), et à IKZF1 et à IKZF3. Ceci induit leur ubiquitination et leur dégradation. IKZF1 et IKZF3 sont des facteurs de transcription impliqués dans la différenciation cellulaire de la lymphopoïese B. Ils régulent notamment des genes tels queIRF4(pourinterferon regulatory factor 4) et MYC, permettant la différenciation des plasmocytes. Leur dégradation induit l'apoptose des cellules tumorales.

Par ailleurs, IKZF1 et IKZF3 sont aussi exprimés dans les lymphocytes T, ou ils répriment l'expression d'IL-2. La dégradation d'IKZF1 et d'IKZF3 par les IMiD, au niveau des LT, induit une augmentation de la sécrétion d'IL-2 et l'activation des LT CD8⁺.

Les IMiD font maintenant partie du traitement du MM à tous les stades de la maladie, en association aux inhibiteurs du protéasome, aux anticorps monoclonaux avec une synergie intéressante, et peut-^etre, à l'avenir, aux anticorps bispéciﬁques ou aux CAR-T cells.

Anticorps monoclonaux

Les anticorps monoclonaux reconnaissent des antigenes spéciﬁques des plasmocytes tumoraux, générant ainsi une réponse immune contre la tumeur.

Tableau 1

Immunothérapies utilisées dans la prise en charge du myélome multiple.

Classe thérapeutique Molécule Phase de développement

IMiD

Lénalidomide AMM dès la première ligne Pomalidomide AMM en deuxième ligne Iberdomide Phase II, CC-220-MM001

Anti-CD38

Daratumumab AMM dès la première ligne

Isatuximab ATU de cohorte

TAK-079 Phase I

ADC Belantamab Phase III

Ac bispéciﬁque BCMA-CD3

CC-93269 Phase II

JNJ- 64007957 Phase I

AMG-701 Phase I

CAR-T cells BCMA

bb2121 Phase III, KarMMa-3

JNJ4528 Phase III, Cartitude-4

IMiD :immunomodulatory drugs, ADC :antibody drug conjugate, Ac =anticorps, AMM =autorisation de mise sur le marché

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Les anti-CD38

Le daratumumab et l'isatuximab sont les principaux anticorps monoclonaux ciblant le CD38. Le daratumumab est un anticorps humain et l'isatuximab un anticoprs chimérique murin-humain. Leur mécanisme d'action fait intervenir une cytotoxicité cellulaire (ADCC, pourantibody-dependent cellular cytotoxicity) et une cytotoxicité dépendante du complément (CDC, pour complement-dependent cytotoxicity). Il a cependant été aussi démontré que le daratumumab induit une déplétion des lymphocytes T régulateurs (Treg), responsable d'une levée d'inhibition des lymphocytes effecteurs. Ceci expliquerait probablement la synergie entre les anti-CD38 et les IMiD, constatée en pratique clinique. Les études de phase III sur l'association du daratumumab au lénalidomide et à la dexaméthasone (POLLUX) ou au bortézomib et à la dexaméthasone (CASTOR) ont permis son enregistrement à la rechute. Les essais de premiere ligne du sujet non éligible à une autogreffe, ALCYONE (daratumumab, bortezomib, melphalan et prednisone) et MAIA (daratumumab, lénalidomide et dexaméthasone), ont permis l'enregistrement du daratumumab en premiere ligne. Chez les sujets jeunes, l'essai CASSIOPEA a montré l'efﬁcacité du D-VTD en induction et en consolidation d'une autogreffe.

L'élotuzumab

L'élotuzumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-CS1 (aussi appelé SLAMF7). Son utilisation en agent seul n'a pas démontré d'efﬁcacité, mais son association au lénalidomide a permis son enregistrement européen (essais ELOQUENT-2). Cependant, ce médicament n'a pas obtenu d'autorisation de mise sur le marché (AMM) en France.

Anticorps conjugués

Le belantamab mafodotin est un anticorps monoclonal ciblant le BCMA et conjugué à un inhibiteur de la tubuline, le monométhyl auristatine F (mafodotin). L'étude de phase II DREAMM 2 rapportait un taux de réponse global de 31 % à la dose de 2,5 mg/kg chez des patients réfractaires à un IMiD, un inhibiteur du protéasome et un anti-CD38. Une toxicité oculaire, avec des dép^ots cornéens, en limite l'utilisation aux doses plus importantes. Ce médicament est actuellement accessible sous forme d'une autorisatin temporaire d'utilisation (ATU) en France.

Anticorps bispéci

ﬁ

ques

Les anticorps bispécifiques combinent la spécificité de deux anticorps : l'un cible un épitope de la cellule T, le CD3, l'autre un épitope de la cellule tumorale. Par cette double spécificité, les anticorps bispécifiques recréent la synapse immunologique permettant une l'activation des lymphocytes T contre les cellules tumorales. Il existe deux types d'Ac bispécifiques : ceux dits immunoglobine G (IgG)-like, constitués d'une immunoglobuline complete (partie variable et fragment constant [Fc]) et les non-IgG-like, constitués d'un fragment d'immunoglobuline. Les premiers ont une demi-vie plus longue et présentent une activité d'ADCC, par leur composante Fc (sauf en cas d'inactivation du FcRg) ; les seconds ont une demi-vie tres courte, nécessitant leur administration continue ; ils offrent cependant possiblement une meilleur pénétrance dans les tissus. La cible préférentielle des Ac bispéficique dans le MM est le BCMA (pourB-cell maturation antigen), un membre de la famille des récepteurs du TNF, exprimé dans presque 100 % des cas de MM. BCMA est essentiel à la différentiation des lymphocytes B en plasmocytes et à leurs proliférations.

Le premier produit de cette classe a été l'AMG420, Ac bispécifique non-IgG-like, ciblant le BCMA et CD3. Une étude de phase I d'escalade de dose a démontré une efficacité remarquable sur 10 patients traités à la dose efficace et non toxique de 400mg/24 h, avec un taux de réponse global de 70 %, dont 50 % de patients avec

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une maladie résiduelle négative. La compagnie a cependant décidé d'arrêter son développement, en raison de l'obligation d'apppliquer une administration continue du médicament. Un second Ac bispécifique ciblant BCMA et CD3 a été introduit : le CC93269. Il s'agit d'un Ac bispécifique IgG-like avec modification du FcRg, bivalent pour le BCMA et monovalent pour le CD3 (appelé 2+1). L'étude de phase I d'escalade de dose rapporte des résultats remarquables en termes d'efficacité, avec pres de 90 % de réponse globale à 6 et à 10 mg, dont 80 % de tres bonnes réponses partielles ou mieux. La tolérance est marquée par la survenue de CRS chez l'ensemble des patients ayant reçu les doses efficaces de 6 ou 10 mg, ce qui nécessitera sans doute à l'avenir l'utilisation d'une stratégie de ramp up à l'initiation du traitement.

Cellules T a récepteur antigénique chimérique

Les CAR-T cells sont des lymphocytes T modifiés ex vivo pour exprimer un récepteur chimérique comportant un fragment d'immunoglobuline (scfv, pour single-chain variable fragment) combiné au CD3 et éventuellement à un domaine de costimulation, à savoir le CD28 et/ou le 4-1BB. Cette synthese nécessite une logistique assez lourde avec une premiere étape de leucaphérese, suivie de l'activation des lymphocytes T du patient et de leur transduction par un lentivirus ou un rétrovirus contenant le plasmide d'intérêt, avant de les congeler. Une lymphodéplétion est par la suite réalisée, généralement par administration de fludarabine et de cyclophosphamide, avant la réinjection des cellules.

Les effets secondaires des CAR-T cells sont principalement marqués par : – le syndrome de relargarge cytokinique (CRS), résultant d'une sécrétion inappropriée d'IL-6 et nécessitant souvent l'administration de tocilizumab (Ac anti-IL-6R) voire de corticoïdes,

– la toxicité neurologique ou ICANS pour immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome,principalement liée à la surexpression d'IL-1 et nécessitant l'administration de corticoïdes, voire d'anakinra (anti-IL-1R),

– le syndrome d'activation macrophagique est lié à un état hyperinﬂammatoire, proche du CRS,

– les cytopénies sont à la fois la conséquence de la temp^ete cytokinique et du ciblage de progéniteurs hématopoïétiques par les CAR-T cells.

Comme pour les anticorps bispécifiques, la cible d'intérêt dans le MM est le BCMA, bien que des stratégies évaluent l'efficacité de CAR-T cells ciblant CS1 ou GPRC5D.

Le CAR-T cell bb2121 est le plus avancé dans son développement. Il cible BCMA et contient 4-1BB comme domaine de costimulation. La phase I d'escalade de dose a retenu la dose efficace et non toxique de 450 millions de cellules. Pour les patients ayant reçu au moins 150 millions de cellules, le taux de réponse global était de 95 % et la survie sans progression médiane de 11,8 mois avec une médiane de 17,7 mois pour les patients obtenant une maladie résiduelle indétectable. La phase II, dénommée KarMMa, réalisée chez des patients ayant une rechute réfractaire et au moins trois lignes antérieures, permettait d'obtenir un taux de réponse globale de 81 % avec une survie sans progression de 11,3 mois. Le JNJ-4528 est un autre CAR- T cell, ciblant deux épitopes de BCMA, avec 4-1BB comme domaine de costimulation. Il a été développé initialement par nos collegues chinois avec l'essai Legend-2, étude de phase I concernant des patients en rechute, ayant reçu au moins trois lignes de traitement ; ces patients avaient été cependant un peu moins lourdement traités que dans les essais précédent. Le taux de réponse globale était de 88 %, dont 68 % de maladie résiduelle négative, associé à une survie sans progression de 19,9 mois pour la cohorte totale et de 28,2 mois pour les patients ayant obtenu une réponse complete. L'essai Cartitude-1, de phase Ib/II, utilisant le

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m^eme CAR-T JNJ-4528, met en évidence un taux de réponse globale de 100 %, sans données de survie pour l'instant.

Les mécanismes de résistance aux CAR-T cells dans le MM sont encore peu connus.

Il ne semble pas que la perte d'expression du BCMA soit fréquente. Dans les essais bb2121, le pic d'expansion des CAR est corrélé à la réponse, ce qui n'est pas conﬁrmé dans Cartitude-1, de m^eme que pour la persistance des CAR-T cells.

Plusieurs niveaux de preuve démontrent que la qualité des cellules T prélevée au moment de la leucaphérese a une incidence sur la réponse, notamment leur caractere mémoire par opposition à un phénotype épuisé. Ceci suggere d'en faire une utilisation plus précoce, avant que les patients aient rec¸u de multiples lignes de traitement. D'autres stratégies évaluent l'intér^et d'utiliser des médicaments permettant d'enrichir le prélevement en cellules T mémoires au moment de la manufacture des CAR-T, comme les inhibiteurs de phosphoinositide 3-kinase (PI3K) utilisés dans l'essai bb21217.

Conclusion

Les immunothérapies ont changé la prise en charge du MM au cours des dernieres années. Il reste toutefois un paradigme, à savoir l'obtention de taux de réponse tres important avec notamment des maladies résiduelles indétectables, cependant les patients rechutent. Les hypotheses de l'émergence de clones de résistance ou de l'apparition d'un microenvironnement immunosuppressif sont à explorer. La compréhension des mécanismes de résistance aux immunothérapies sera une étape importante pour permettre leur amélioration.

Pour en savoir plus

Swan D, Lynch K, Gurney M, O'Dwyer M. Current and emerging immunotherapeutic approaches to the treatment of multiple myeloma.Ther Adv Hematol2019; 10: 2040620719854171.

Kumar SK, Rajkumar V, Kyle RA,et al.Multiple myeloma.Nat Rev Dis Primers2017; 3: 17046.

Topp MS, Duell J, Zugmaier G,et al.Anti-B-Cell maturation antigen BiTE molecule AMG 420 Induces responses in multiple myeloma.J Clin Oncol2020 Jan 2:JCO1902657. doi: 10.1200/JCO.19.02657. PMID: 31895611.

Raje N, Berdeja J, Lin Y,et al.Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma.N Engl J Med2019; 380: 1726-37.