aux toxicités digestives § toxicité des immunothérapies ?Application soin peuvent prendre en chargela Comment l'urologue et son réseaude Dossier thématique

Comment l'urologue et son réseau de soin peuvent prendre en charge la toxicité des immunothérapies ? Application aux toxicités digestives ^§

How can the urologist and his care network manage the toxicity of immunotherapies? Application to digestive toxicities

P.Léon^a S.Champiat^b F.Carbonnel^c

aDépartementdechirurgieurologique,CHUde Reims,rueCognacq-Jay,51100Reims,France

bDépartementd'oncologiemédicale,institutde cancérologieGustave-Roussy,114,rueÉdouard- Vaillant,94800Villejuif,France

cDépartementd'hépato-gastro-entérologie,hôpital Bicêtre,78,rueduGénéral-Leclerc,94270Le Kremlin-Bicêtre,France

MOTSCLÉS

Immunothérapie Diarrhées Toxicités

KEYWORDS

Immunotherapy Diarrhea Toxicity

§Articleissudes2^esjournéesAZ/

AFUdeformation

àl'immunothérapiequisesont tenuesàlamaisondel'urologie (Paris).

Auteurcorrespondant: P.Léon,

Départementdechirurgie urologique,CHUdeReims,rue Cognacq-Jay,51100Reims, France.

Adressee-mail: pleon@chu-reims.fr

RÉSUMÉ

Latoxicitédigestiveestfréquente15%despatientssousimmunothérapie,etsouventobservée dansles3premiersmois.Pourlaprévenirilfaudrainformerlespatientsetsoignants,rechercher: desfacteursderisques,desantécédentsdemaladiesauto-immunes,etdesnouveauxsymp- tômesouaggravationdesymptômesexistants.Ladiarrhéedevraêtresurveillée(déshydrata- tion,hypokaliémie).Laréhydratationetlelopéramidepourlesgrades1–2suffiront,maisdèsle grade 3 le traitementpar immunothérapie devra êtresuspendu,le lopéramide stoppé,et la corticothérapiedébutée.Lacoproculture(Clostridiumdifficile)devraitêtreeffectuéedèslegrade 3.Latoxicitédoitêtreconfirméeparsigmoïdoscopie.Unà5%descasdonnerontdescolites inflammatoiresperforéesetilexiste1%dedécèsliésauxcomplicationsdigestives.Lebilan hépatique sera à faire avant chaque traitement pour éliminer une cytolyse. L'incidence de l'hépatotoxicitédesimmunothérapiesestde5à10%,etdèslegrade2l'immunothérapiedevra êtrearrêtéeetunecorticothérapiedébutée.

©2018ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

SUMMARY

Digestivetoxicityiscommonfor15%ofpatientsonimmunotherapy,andoftenobservedinthe first3months.Topreventit,patientsandcaregiversshouldbeinformed,lookingfor:riskfactors, a history of autoimmune diseases, and newsymptoms orworsening of existing symptoms.

Diarrhea should be monitored (dehydration, hypokalemia). Rehydration and loperamide for grades 1–2 will suffice, but at grade 3 treatment by immunotherapy should be suspended, loperamide stopped, and corticosteroid therapy started. Stool culture (Clostridium difficile) shouldbeperformedatgrade3.Toxicityshouldbeconfirmedbysigmoidoscopy.Oneto5% ofcaseswillresultinperforatedinflammatorycolitisandthereis1%ofdeathsrelatedtodigestive complications.Liverassessmentshouldbedonebeforeeachtreatmenttoeliminatecytolysis.

Theincidenceofhepatotoxicityofimmunotherapyis5to10%,andatgrade2immunotherapy shouldbestoppedandcorticosteroidtherapystarted.

©2018ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

P.Léon

ProgrèsenUrologie–FMC2018;28:F43–F46

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Immunothérapie

https://doi.org/10.1016/j.fpurol.2018.05.006

©2018ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

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INTRODUCTION

Audépartdenotre pratiqueavecles traitementsd'immuno- thérapienoussommes confrontésà unephase d'apprentis- sage et de gestion des effets indésirables de l'immunothérapie.Lacinétiqued'apparitiondestoxicitéspeut avoirlieupendantl'administrationduproduit(<1–3%),puisde façonprécocemaiségalementjusqu'à1à2ansaprèsl'arrêt del'immunothérapie.Lepicestsouventobservédansles3à 4premiersmois.Latoxicitédigestiveestfréquente10–15% despatientssousimmunothérapie.Unà5%descasdonne- ront une colite inflammatoire perforée. Les anti- CTLA4exposent à plusde problèmes de toxicité digestive (17–54%dediarrhées,8–22%decolites,1–6%deperfora- tioncolique,0,6–0,8%décèsliésauxcomplicationsdigesti- ves) versus les anti-PD1/PDL1 (quieux amènerontun peu plusdetoxicitétypegastrite).Encasdetraitementcombiné avec anti-CTLA-4 et anti-PD1/PDL1, les effets indésirables digestifsseront:plussévères,plusprécoces,plusfréquents [1,2].

COMMENTPRÉVENIRLATOXICITÉ DIGESTIVE [3]

Commentprévenirlatoxicitédigestive[3]: c'estconnaîtrelespectredestoxicités;

c'est informer le patient et informer les équipesde soins (médecintraitant);éventuellementunelettred'information médicale peut être adressée aux médecins traitants ou confrèresprenantenchargelepatient.Certainesstructures qui prennentenchargeces patientsontmis enplacede véritables unités de soins d'immuno-onco en hôpital de semaine.Parfoiscertainsontunelignetéléphoniquedédiée pourlesmédecinsgénéralistesquiprennentenchargeun patient sous immunothérapie. Lepatient doit avoir en sa possession « une carte patient avec le traitement qu'il reçoit » et les effets indésirables possibles sous ce traitement;

c'estrapportertoutnouveausymptômeouaggravationde symptômespréexistants;

c'estrechercherlesfacteursderisques:

antécédents personnels et familiaux de maladies auto- immunes.Laprévalencedemaladieauto-immunedansla populationgénéraleesttrèsfréquente:3–5%,pluschez les femmes que chez l'homme, et il existe un rôle du systèmeHLAetdel'environnement,

antécédentsdepathologieschroniques:hépatiques...La rectocolitehémorragiqueoulamaladiedeCrohnnesont pas des contre-indications formelles aux immunothéra- pies. En revanche, il faudra être vigilant surtout avec les anti-CTLA4, et regarder si la maladie auto-immune chroniqueestactiveoustable...,

rechercherdesinfectionssévèresrécentesoudesinfec- tionsviraleschroniques,

rechercherdesvoyagesàl'étranger,

d'unpointdevuedigestifrechercherlaprised'AINSàforte dose au long terme, quiserait peut-être un facteurde risqued'événementsindésirablesdigestifsassociésaux anti-CTLA-4.Encasdetraitementparanti-PD1/PDL1des protecteurs gastriques types inhibiteurs de la pompe

àprotonssontmisenplaceparprincipemaisilsn'évitent malheureusementpasleseffetsindésirables...

Une prise en charge précoce permet souvent de limiter la sévérité. Se rappeler que le principalfacteur de risque est leretardautraitement+++.

COMMENTANTICIPERLATOXICITÉDIGESTIVE [3]

L'examencléestl'examenclinique:étatgénéral,poids,taille, fréquencecardiaqueettensionartérielle.C'estlarecherchede signesgénéraux:asthénie,appétit,examenclinique.C'estla recherchedesymptômespréexistants:transitintestinal.

Avantdedébuter letraitement:examen àla

« baseline»

Bilanbiologique:NFSplaquette,ionogramme,urée,créatini- némie.Bilanhépatique:SAT,ALAT,GGT,PAL,bilirubine.

Si association anti-CTLA4 et anti-PD1/PDL1 : lipase et amylase.

bilaninfectieux:VHB,VHC,VIH1–2.

Pendant letraitement

Avantchaqueadministrationilfautrefaire:NFS,ionogramme, urée,créatinine,bilanhépatique.

Après l'arrêtdutraitement

Ilfautfaire:NFS,iono,créatininémie,bilanhépatique,tousles 3 mois pendant 1 an puis éventuellement tous les 6 mois pendant1an.

COMMENTDÉTECTERLATOXICITÉ DIGESTIVE [3,4]

Il faudra savoir détecter les toxicités les plus fréquentes à chaquefois, tous symptômes inhabituels, toutealtération de l'étatantérieur. Il faudraéviter d'ignorer le problème. Le bilan à la « baseline» nous servira deréférence. Ilfaudra élimineruneprogressiontumorale.Ilfaudratoujoursévoquer une toxicité dysimmunitaire. Ilfaudraluttercontre d'anciens réflexescommepourunediarrhée:prescriredulopéramide sanséduquerlepatient:encasdesang,glaires,nombrede selles quiaugmente,fièvre...consulter,etarrêterle lopéra- midequiaugmentelerisqued'iléusparalytique.

COMMENTTRAITER LATOXICITÉ DIGESTIVE[3]

Ilfaudratraitersansexcèsdeconfiance(cen'estpasforcé- ment une toxicité auto-immune...),et avoir le réflexecorti- coïdec'estbienmais:nepasypensertroptard,nepasles arrêter trop tôt...Il faudra savoirenvisager les diagnostics différentiels. Attention lamoitié des maladesadressés pour unediarrhéeassociéeauxanti-PD1/PDL1ontuneautremala- die(penseraussiauxmétastasesdigestives)[5].

Lespointsclés Lespointscléssont:

P.Léonetal.

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unesurveillancerapprochée(appelstéléphoniques); l'informationdupatient(signesd'alerte);

lestraitementssymptomatiques(antalgique,lopéramide).Il nefautpasoublierquelelopéramideaugmentelerisquede perforation digestive(il augmentele risque d'iléus paraly- tiquecarildiminuelamotilitéetaugmenteletonussphinc- térien) si les diarrhées sont importantes ilfaut arrêter ce traitement;

la suspension de l'immunothérapie si nécessaire. Voire l'arrêtdéfinitifdel'immunothérapiesigrade3–4,ousitoxicité sévèreavecséquelles;

il faudra discuter la corticothérapie : solupred/solumedrol souvent1à 2mg/kgavecsurtoutune décroissancelente sur au moins 1 mois car sinon risque de rechute et de corticodépendance. En cas de corticothérapie longue (>1mois)ilfaudrapenseràmettreuneantibioprophylaxie par bactrim pour éviter les infections fongiques (pneumocystose);

ilfaudrasavoirdemanderdel'aideàunconfrèrespécialisé dansl'organe.Ilfaudradéfinirsa«dreamteam»etsavoir s'entourer:avecunendocrinologue,unpneumologue, un gastro-entérologue, un dermatologue... : grande impor- tanceduréseaupluridisciplinaireavecdesréférents+++; ilfaudrapenserparfoisàmettreenplaced'autresimmuno- suppressions(les anti-TNF,l'endoxan, lesimmunoglobuli- nes,leséchangesplasmatiques...);

ilfaudragraderlasévéritédessymptômesdegrade1à4.

Cequipermettrad'adapterletraitementenambulatoireou hospitalisation,entraitementperosouIV.

Toxicitégastro-intestinale[2,6]

Latoxicitégastro-intestinaleestl'unedesplusfréquenteset estlaplussévère(grade3ouplus)destoxicitésassociées à l'anti-CTLA4. C'esthabituellement le premier effetindési- rableconduisantàl'arrêtdel'anti-CTLA4.Lestableauxclini- ques sont polymorphes : de la colite aiguë ; à la colite microscopique qui donne des diarrhées liquides avec des iléocoloscopiesnormalesvisuellementmaisauxbiopsieson retrouve des anomalies avec excès de lymphocytes intra- épithéliaux;desinflammationsgastro-duodénalessévères... Lesprincipauxdiagnosticsdifférentielsdel'entérocoliteanti- CTLA4sont desinfections gastro-intestinales et dessymp- tômesliésauxtumeursoudesmétastasesdigestives.

Lesdiarrhées:penserbiologie(ionogramme:éliminerl'hypo- kaliémie)+classerengradelasévéritédeladiarrhée+copro- culture+scanner/rectosigmoïdoscopie.

L'analysedessellespourlesentéropathogènesbactérienset latoxineClostridiumdifficiledevraitêtreeffectuéecheztous lespatientsprésentantunediarrhéeimportante.

L'entérocolitedoitêtreconfirméeparuntraitementsigmoïdos- copieoucoloscopieavecbiopsies.Lasigmoïdoscopieflexible oulacoloscopieestrecommandéechezlespatientssouffrant de diarrhée sévère ou de persistance de la diarrhée. En endoscopique il sera observé des lésions de la colite par lesanti-CTLA4avecunérythème,uneperteduschémavas- culaire,desérosionsetdesulcérations.Lecôlonsigmoïdeet lerectumsontimpliquésdanslaplupartdescas.Leslésions ducôlonsontsouventétendues.

Lerôledel'imagerieparscannerdanslesdiarrhéesàpourbut de rechercher des signes comme une dilatation du côlon transversesupérieureà6cmquisigneraituncôlontoxique, uneperforation,éliminerunemétastase...

L'évaluationde la gravité reposesur Common Terminology CriteriaforAdverseEvents(CTCAE)del'Institut nationaldu cancer,version4:

grade1:inférieurouégaleà4sellesparjour:poursuitede l'immunothérapie, traitement symptomatique (hydratation, électrolytes,lopéramide);

grade2:4–6sellesparjour:antidiarrhéiques,supplémen- tationenfluideetenélectrolyte,sinécessaire.Lathérapie anti-CTLA4peutêtrepoursuivie;

grade3–4 :>7 sellesparjourou<7 sellesparjourmais signesdegravitécomme:rectorragie,fièvre,déshydrata- tion,tachycardie.

Àpartirdugrade3:arrêterlathérapieanti-CTLA4etrecevoir lescorticostéroïdessystémiques:prednisone0,5à1mg/kg ouméthylprednisolone 1 à 2mg/kg iv! à changer per os après3 à5jpuissevrage sur4 à12semaines (considérer prophylaxieavecTMP-SMX>4sem).Sipasderéponseàla méthylprednisolone:infliximab5mg/kg1,engénéral1dose suffit.Onobserveque1/3à2/3despatientsnerépondrontpas auxcorticostéroïdesourechuterontpendantlesevrage.Les autrestraitementsdisponibles sont:anti-TNF, Tacrolimus– mycophénolatemofétil500à1000mg(voirfigure2del'article deMouraetal[6]).

Certainspatientsdéveloppentuneperforationcolique,avecou sansabcèsintra-abdominal,soitinitialementouaucoursde traitementmédical.Il estrecommandéune colectomiesub- totaleaveciléostomieetsigmoïdostomieparcequeleslésions ducôlonsontgénéralementétenduesetsegmentairesetsila résectionducôlonestpartielle,elleestgénéralementsuivie d'une inflammation sévère du côlon restant dans la phase postopératoire.

Hépatotoxicité[2,6]

L'incidencedel'hépatotoxicitédesimmunothérapiesenmono- thérapie est de 5 à 10 %,avec 1 à 2 % de grade 3. Les immunothérapiescombinéesprovoquent25à30%d'hépa- totoxicitédont15%degrade3.Ilfauttoujoursvérifierlebilan biologique(transaminasesetbilirubineprétraitementcarpeu desymptômescliniques)avantinjectiondel'immunothérapie pour éliminer une cytolyse. L'hépatite est habituellement asymptomatiqueet détectée sur une telle surveillance san- guinederoutine.Parfoisunebiopsiedufoiepeutêtreconsi- dérée en aidant à la différence diagnostiquedes réactions hépatiques plus sévères. Il faut éliminer d'autres causes comme:l'alcool,hépatitesvirales,obstructionsbiliaires,cer- tainesplantes...

Ilfaudraégalementjugerdelasévéritédel'hépatite:coagu- lopathie (facteur V<50 %), encéphalopathie, fièvre, bilirubine>10foislanormale.

Grade 1 : ALAT/ASAT<3 fois la normale, GGT et PAL<2,5foislanormale.

Grade 2 : ALAT/ASAT>3 et<5 fois la normale, GGT et PAL>2,5et<5foislanormale.

Encasdegrade1et2sil'améliorationestrapideonpourra reprendrel'immunothérapie.

Si grade 2 : suspendre le traitement et dosage 2 fois par semaine des ASAT/ALAT/bilirubine. S'il y a persistance de l'élévationde grade2 durant plusd'une oudeux semaines aprèsavoiréliminéd'autrescauses,ilfautdébuterdescorti- costéroïdesàunedosede1mg/kg/jouretreprendrel'immu- nothérapieensuiteaprèslaréductiondescorticostéroïdes.

Commentl'urologueetsonréseaudesoinpeuventprendreenchargela

toxicitédesimmunothérapies?Applicationauxtoxicitésdigestives

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Grade3:transaminases>5foislanormale.Méthylpredniso- lone 2mg/kg/j etcesser l'immunothérapie définitivement. Si pasderéponseaprès2à3j,lemycophénolate devraitêtre ajoutéà1000mgdeuxfoisparjour.Puisl'optionthérapeutique estle tacrolimus.L'infliximab n'estpasrecommandépourle traitementdel'hépatiteliéeausystèmeimmunitaire.Habituel- lement,l'hépatitedisparaîtdansles4 à 6semaines (voirla figure2del'articleMouraetal.[6]).

Autrestroublesdigestifs

Lesgastritesauxanti-PD1/PDL1secorrigentplusvitequeles gastritesauxanti-CTLA4,maisdurentpluslongtemps.Nepas oublierqu'ilexisteégalementdespancréatites.Souventilya également des aphtoses buccales et desproblèmes extra- intestinaux(pyodermagangrenosum,arthralgies).

COMMENTSURVEILLERLATOXICITÉ DIGESTIVE [3]

Ilfaudrasurveillerdefaçonrapprochéelaréponseautraite- ment, la résolutionde symptômes, une rechute, une récur- rence,etlescomplicationsliéesàl'immunosuppression.

Pour lescas complexesil existedes RCP, commela RCP immunoTOXparexemple:RCP.ITOX@gustaveroussy.fr.Ces

RCPpermettentdefairedespharmacovigilances,dediscuter des toxicités complexes, des conduites à tenir chez des patientsayantdesantécédentsdemaladies auto-immunes.

Ellesontlieulepremierettroisièmemercredidechaquemois.

Il y a aussi des RCP d'immuno-onco hebdomadaires dans certainesstructures,avec desbasesdedonnéesmultidisci- plinaires,desprogrammesderecherche:exemplelaRCPde recourspourlespatientshorshôpitaleuropéenGeorges-Pom- pidou(HEGP)quicomprenddesoncologues,immunologistes, gastro-entérologues,urologues,néphrologues,cardiologues, pneumologues,infectiologues,etpharmaciens.

Lesprofessionnelspourrontêtreaidésparexempleparl'appli- cation mobile faite par Gustave-Roussy (téléchargement Apple ou Androïde, gratuit : https://play.google.com/store/

apps/details?id=com.iledesmedias.mpo&hl=fr) où un onglet d'immunothérapieestdisponiblepermettantuneaideaudiag- nostic et à la prise en charge des toxicités : diagnostics différentiels, bilan diagnostique, sévérités, coordonnées de référents,traitementàinstaurer...

Déclarationdeliensd'intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeliensd'intérêts.

RÉFÉRENCES

[1]HodiFS, ChesneyJ, PavlickAC,etal.Combinednivolumaband ipilimumab versus ipilimumab alone in patients withadvanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17 (11):1558–68.

[2]HaanenJ,CarbonnelF,RobertC,etal.Managementoftoxicities fromimmunotherapy:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiag- nosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl. 4):

iv119–42.

[3]ChampiatS, LambotteO, BarreauE, etal. Managementof immunecheckpointblockadedysimmunetoxicities:acollabora- tivepositionpaper.AnnOncol2016;27(4):559–74.

[4]BoutrosC,TarhiniA,RoutierE,etal.Safetyprofilesofanti-CTLA- 4andanti-PD-1antibodiesaloneandincombination.NatRevClin Oncol2016;13(8):473–86.

[5]CollinsM, MichotJM, DanlosFX, etal.Inflammatorygastroin- testinaldiseasesassociatedwithPD-1blockadeantibodies.Ann Oncol2017;28(11):2860–5.

[6]Moura B, Homicsko K, Berthod G, et al. [New melanoma immunotherapies:mechanismsofaction,efficiencyandmanage- mentoftoxicities].RevMedSuisse2015;11(475):1108[1110–4].

Pointsessentielsà retenir

Latoxicitédigestiveestfréquente15%despatients sousimmunothérapie,etsouventobservéedansles 3premiersmois.

Pourlesdiarrhées:

Laréhydratationetlelopéramidepourlesgrades 1–2suffiront,maisdèslegrade3letraitementpar immunothérapie devra êtresuspendu, le lopéra- midestoppé,etlacorticothérapiedébutée.

La coproculture(Clostridiumdifficile) devraitêtre effectuéedèslegrade3.

Latoxicitédoitêtreconfirméeparsigmoïdoscopie.

Pourleshépatopathies:

Lebilanhépatiqueseraàfaireavantchaquetrai- tementpouréliminerunecytolyse.

Dès le grade 2 des hépatites l'immunothérapie devraêtrearrêtéeetunecorticothérapiedébutée.

P.Léonetal.

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