Ustékinumab et maladie de Crohn : une nouvelle révolution dans les MICI

64 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XIX - n° 2 - mars-avril 2016

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Ustékinumab et maladie de Crohn : une nouvelle révolution

dans les MICI

Pr Laurent Peyrin-Biroulet

Service d’hépato-gastro- entérologie, CHU de Nancy.

P

révolution est en marche. Le temps où nous jalousions nos confrères, et néanmoins amis, rhumatologues semble enfin révolu. Une dizaine de biothérapies sont disponibles pour traiter les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Dans les MICI, nous avons dû longtemps nous “contenter”

des molécules anti-TNF (infliximab, adalimumab et golimumab sont disponibles en France). Il faut toutefois rappeler que les molécules anti-TNF ont représenté à leur époque la première révolution thérapeutique dans les MICI, permettant d’atteindre des objectifs jusque-là inespérés tels que la cicatrisation muqueuse.

Le védolizumab, qui possède une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH) en cas d’échec des traitements conventionnels, comme les anti-TNF, et qui est remboursé en France en cas d’échec ou de contre-indication de ces traitements, a été la première biothérapie non anti-TNF disponible dans les MICI.

Comme toutes les biothérapies, les anti-TNF ont des limites qui, en dehors de leur coût, sont principalement la non-réponse primaire (10 % au cours de la MC et environ 25 % au cours de la RCH) et la perte de réponse, observée chez 10 à 20 % des patients chaque année.

Étant donné que les MICI restent des maladies incurables débutant le plus souvent chez le sujet jeune et qu’une pause thérapeutique ne sera probablement envisageable que chez un (très) faible nombre de patients, il faut disposer de biothérapies dotées de différents mécanismes d’action.

L’ustékinumab est un anticorps monoclonal anti-IL-12 et anti-IL-23 qui est indiqué depuis plusieurs années dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte n’ayant pas répondu, ou présentant une contre-indication ou une intolérance aux autres traitements systémiques, dont la ciclosporine, le méthotrexate (MTX) et la puvathérapie (psoralène et UVA).

Les résultats de l’essai de phase II dans la MC publiés dans le New England Journal of Medicine en 2012 étaient très prometteurs (1), mais, comme toujours, le but, à ce stade du développement d’une molécule, était simplement de détecter un signe d’efficacité, et cela ne permettait pas d’avoir une vision précise de l’ampleur du bénéfice possible pour les patients.

Les essais de phase III qui devraient déboucher dans les prochains mois sur une AMM de l’ustékinumab étaient au nombre de 3 : 2 essais d’induction (UNITI-1 et -2) et un essai de maintenance. Les résultats définitifs de l’essai UNITI-1 ont été publiés en février (2). Le but de cet essai était d’évaluer spécifiquement l’efficacité de l’ustékinumab chez les patients dont la MC est réfractaire aux anti-TNF, qui représentent près de la moitié

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1. Sandborn WJ, Gasink C, Gao LL et al.; CERTIFI Study Group. Ustekinumab induction and maintenance therapy in refractory Crohn’s disease.

N Engl J Med 2012;367:

1519-28.

2. Sandborn W, Gasink C, Blank M et al. A multicenter, double-blind, placebo- controlled phase 3 study of ustekinumab, a human IL-12/23P40 mAB, in moderate-service Crohn’s disease refractory to anti-TFNα:

UNITI-1. Inflamm Bowel Dis 2016;22 (Suppl. 1):S1.

doi: 10.1097.

des patients atteints d’une MC en France. Les taux de rémission clinique à la semaine 8 étaient de 20,9 % (6 mg/kg) et 15,9 % (130 mg) contre 7,3 % sous placebo parmi les 741 patients randomisés (2).

Les résultats de l’essai UNITI-2, qui a inclus des patients naïfs pour les anti-TNF, avaient quant à eux été présentés lors de l’UEGW (United European Gastroenterology Week) 2015. Comme attendu, et comme cela a été observé jusqu’ici pour toutes les biothérapies, dont le védolizumab, les résultats sont meillleurs que dans UNITI-1, avec une différence, en termes de rémission clinique à la semaine 8, de 10 à 20 % par rapport au placebo selon la dose d’induction (130 mg, quel que soit le poids, ou 6 mg/kg par voie i.v.).

L’ustékinumab est donc significativement plus efficace que le placebo pour induire une rémission clinique. Les données concernant les taux de cicatrisation muqueuse et d’entretien (essai IM-UNITI) seront communiquées dans les prochaines semaines.

Les patients avec une MICI optent le plus souvent pour la voie sous- cutanée à efficacité et profil de tolérance identiques. Après une première perfusion i.v., l’ustékinumab est administré par voie sous-cutanée en traitement d’entretien. Les essais cliniques utiles pour obtenir une AMM n’ont pas la puissance statistique nécessaire pour évaluer avec précision le profil de sécurité de la molécule étudiée. L’essai I-CARE, initié par le GETAID (Groupe d’étude thérapeutique des affections inflammatoires du tube digestif) et soutenu par l’ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) et l’EFCCA (European Federation of Crohn’s and Ulcerative Colitis Associations), va inclure près de 20 000 patients atteints d’une MICI, dont une grande partie d’entre eux seront traités par anti-TNF ou védolizumab. Les patients en échec de ces classes thérapeutiques seront candidats à un traitement par ustékinumab, et on peut espérer l’inclusion de plusieurs centaines de patients suivis pendant 3 ans et traités avec cette nouvelle biothérapie.

Après l’obtention d’une AMM viendra le temps de la discussion du remboursement de l’ustékinumab. En l’absence d’études comparant

l’ustékinumab et les anti-TNF, le remboursement en première ligne de l’ustékinumab devrait être débattu.

En conclusion, on peut dire que 3 mécanismes d’action ont été couronnés de succès dans les MICI :

celui du TNF, celui des molécules d’adhésion et celui de l’IL-23. De nombreuses firmes

pharmaceutiques ont lancé des essais de phase II ciblant l’IL-23, et la compétition

devrait continuer à faire rage dans ce domaine. Nos patients ne peuvent que

s’en réjouir, car de nouvelles options vont très rapidement enrichir

notre arsenal thérapeutique. Il nous restera à prendre la bonne

décision et à choisir quelle biothérapie instaurer en

première ligne !

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