FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT-
ANNEE: 2009 THESE N:28
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THESE
Présentée et soutenue publiquement le:………
PAR
Mlle ELFITESSE Salima
Né le:14 Février 1984 à Casablanca
POUR L’OBTENTION DU DOCTORAT EN
PHARMACIE
MOTS CLES – Résistance – Antiplaquettaires – Maladies thrombo-emboliques.
MEMBRES DE JURY
Mr. Yahya CHERRAH PRESIDENT
Professeur de Pharmacologie
Mme Chahrazad BENABDALAH-GUEDIRA RAPPORTEUR
Professeur d’Hématologie
Mr Hamid BENZIANE
Professeur agrégé de Pharmacie clinique
Mr Azlarab MASRAR
Professeur agrégé d’hématologie
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE – RABAT
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Docteur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI ADMINISTRATION :
Doyen : Professeur Najia HAJJAJ
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et Estudiantines Professeur Mohammed JIDDANE Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Naima LAHBABI-AMRANI Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Yahia CHERRAH
Secrétaire Général : Monsieur Mohammed BENABDELLAH PROFESSEURS :
Décembre 1967
1. Pr. TOUNSI Abdelkader Pathologie Chirurgicale
Février, Septembre, Décembre 1973
2. Pr. ARCHANE My Idriss* Pathologie Médicale 3. Pr. BENOMAR Mohammed Cardiologie
4. Pr. CHAOUI Abdellatif Gynécologie Obstétrique 5. Pr. CHKILI Taieb Neuropsychiatrie
Janvier et Décembre 1976
6. Pr. HASSAR Mohamed Pharmacologie Clinique
Février 1977
7. Pr. AGOUMI Abdelaziz Parasitologie 8. Pr. BENKIRANE ép. AGOUMI Najia Hématologie 9. Pr. EL BIED ép. IMANI Farida Radiologie
Février Mars et Novembre 1978
10. Pr. ARHARBI Mohamed Cardiologie
11. Pr. SLAOUI Abdelmalek Anesthésie Réanimation
Mars 1979
12. Pr. LAMDOUAR ép. BOUAZZAOUI Naima Pédiatrie
16. Pr. BOUZOUBAA Abdelmajid Cardiologie
17. Pr. EL MANOUAR Mohamed Traumatologie-Orthopédie 18. Pr. HAMMANI Ahmed* Cardiologie
19. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire 20. Pr. SBIHI Ahmed Anesthésie Réanimation 21. Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique
Mai et Novembre 1982
22. Pr. ABROUQ Ali* Oto-Rhino-Laryngologie 23. Pr. BENOMAR M’hammed Chirurgie-Cardio-Vasculaire 24. Pr. BENSOUDA Mohamed Anatomie
25. Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique 26. Pr. CHBICHEB Abdelkrim Biophysique
27. Pr. JIDAL Bouchaib* Chirurgie Maxillo-faciale 28. Pr. LAHBABI ép. AMRANI Naïma Physiologie
Novembre 1983
29. Pr. ALAOUI TAHIRI Kébir* Pneumo-phtisiologie 30. Pr. BALAFREJ Amina Pédiatrie
31. Pr. BELLAKHDAR Fouad Neurochirurgie 32. Pr. HAJJAJ ép. HASSOUNI Najia Rhumatologie 33. Pr. SRAIRI Jamal-Eddine Cardiologie
Décembre 1984
34. Pr. BOUCETTA Mohamed* Neurochirurgie 35. Pr. EL OUEDDARI Brahim El Khalil Radiothérapie 36. Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne 37. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation 38. Pr. NAJI M’Barek * Immuno-Hématologie 39. Pr. SETTAF Abdellatif Chirurgie
Novembre et Décembre 1985
40. Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie
41. Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale 42. Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie
43. Pr. IHRAI Hssain * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale 44. Pr. IRAQI Ghali Pneumo-phtisiologie
45. Pr. KZADRI Mohamed Oto-Rhino-laryngologie
Janvier, Février et Décembre 1987
46. Pr. AJANA Ali Radiologie
47. Pr. AMMAR Fanid Pathologie Chirurgicale 48. Pr. CHAHED OUAZZANI ép.TAOBANE Houria Gastro-Entérologie 49. Pr. EL FASSY FIHRI Mohamed Taoufiq Pneumo-phtisiologie 50. Pr. EL HAITEM Naïma Cardiologie
51. Pr. EL MANSOURI Abdellah* Chimie-Toxicologie Expertise 52. Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie 53. Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie 54. Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne 55. Pr. OHAYON Victor* Médecine Interne
Décembre 1988
57. Pr. BENHMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique 58. Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
59. Pr. FAIK Mohamed Urologie
60. Pr. FIKRI BEN BRAHIM Noureddine Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 61. Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie
62. Pr. TOULOUNE Farida* Médecine Interne
Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990
63. Pr. ABIR ép. KHALIL Saadia Cardiologie 64. Pr. ACHOUR Ahmed* Chirurgicale 65. Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne 66. Pr. AOUNI Mohamed Médecine Interne 67. Pr. AZENDOUR BENACEUR* Oto-Rhino-Laryngologie 68. Pr. BENAMEUR Mohamed* Radiologie
69. Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali Cardiologie
70. Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale 71. Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale 72. Pr. FARCHADO Fouzia ép.BENABDELLAH Pédiatrique
73. Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne 74. Pr. HACHIMI Mohamed Urologie
75. Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique 76. Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique 77. Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
78. Pr. SEDRATI Omar* Dermatologie
79. Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation 80. Pr. TERHZAZ Abdellah* Ophtalmologie
Février Avril Juillet et Décembre 1991
81. Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique 82. Pr. ATMANI Mohamed* Anesthésie Réanimation 83. Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation 84. Pr. BAYAHIA ép. HASSAM Rabéa Néphrologie
85. Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale 86. Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie 87. Pr. BENCHEKROUN BELABBES Abdelatif Chirurgie Générale 88. Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique 89. Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
90. Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique 91. Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie 92. Pr. CHANA El Houssaine* Ophtalmologie 93. Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
94. Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie 95. Pr. FAJRI Ahmed* Psychiatrie
96. Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Chirurgie Générale 97. Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
98. Pr. NEJMI Maati Anesthésie-Réanimation
103. Pr. BENOUDA Amina Microbiologie
104. Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation 105. Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
106. Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie 107. Pr. CHAKIR Noureddine Radiologie
108. Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstetrique 109. Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie
110. Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique 111. Pr. EL HADDOURY Mohamed Anesthésie Réanimation 112. Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
113. Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie 114. Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne 115. Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
116. Pr. OUAZZANI TAIBI Med Charaf Eddine Gynécologie Obstétrique 117. Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale 118. Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
119. Pr. AGNAOU Lahcen Ophtalmologie 120. Pr. AL BAROUDI Saad Chirurgie Générale 121. Pr. ARJI Moha* Anesthésie Réanimation 122. Pr. BENCHERIFA Fatiha Ophtalmologie
123. Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie 124. Pr. BENJELLOUN Samir Chirurgie Générale 125. Pr. BENRAIS Nozha Biophysique 126. Pr. BOUNASSE Mohammed* Pédiatrie 127. Pr. CAOUI Malika Biophysique
128. Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métabolique 129. Pr. EL AMRANI ép. AHALLAT Sabah Gynécologie Obstétrique
130. Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie
131. Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato Orthopédie 132. Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
133. Pr. EL IDRISSI LAMGHARI Abdennaceur Médecine Interne
134. Pr. EL KIRAT Abdelmajid* Chirurgie Cardio- Vasculaire 135. Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale
136. Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
137. Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique 138. Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne 139. Pr. HDA Ali* Médecine Interne 140. Pr. HASSAM Badredine Dermatologie 141. Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale 142. Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique 143. Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie Orthopédie 144. Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie Orthopédie 145. Pr. MOSSEDDAQ Rachid* Neurologie
146. Pr. OULBACHA Said Chirurgie Générale 147. Pr. RHRAB Brahim Gynécologie Obstétrique 148. Pr. SENOUCI ép. BELKHADIR Karima Dermatologie
151. Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie - Pédiatrique 152. Pr. BELAIDI Halima Neurologie
153. Pr. BARHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique 154. Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
155. Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie -Obstétrique 156. Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie -Orthopédie 157. Pr. CHAMI Ilham Radiologie
158. Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie 159. Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie 160. Pr. HANINE Ahmed* Radiologie
161. Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale 162. Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique 163. Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
164. Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale 165. Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale 166. Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique 167. Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique 168. Pr. BELLAHNECH Zakaria Urologie
169. Pr. BEDDOUCHE Amoqrane* Urologie
170. Pr. BENAZZOUZ Mustapha Gastro-Entérologie 171. Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne 172. Pr. DIMOU M'barek* Anesthésie Réanimation 173. Pr. DRISSI KAMILI Mohammed Nordine* Anesthésie Réanimation 174. Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale 175. Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie 176. Pr. FERHATI Driss Gynécologie Obstétrique
177. Pr. HASSOUNI Fadil Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 178. Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie
179. Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie 180. Pr. IBRAHIMY Wafaa Ophtalmologie 182. Pr. BENOMAR ALI Neurologie
183. Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale 184. Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale 185. Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie 186. Pr. KABBAJ Najat Radiologie
187. Pr. LAZRAK Khalid (M) Traumatologie Orthopédie 188. Pr. OUTIFA Mohamed* Gynécologie Obstétrique
Décembre 1996
189. Pr. AMIL Touriya* Radiologie
190. Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie
191. Pr. BELMAHI Amin Chirurgie réparatrice et plastique 192. Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie
193. Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale 194. Pr. EL MELLOUKI Ouafae* Parasitologie
201. Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie – Orthopédie 202. Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
203. Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie
Novembre 1997
204. Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie – Obstétrique 205. Pr. BEN AMAR Abdesselem Chirurgie Générale 206. Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
207. Pr. BIROUK Nazha Neurologie 208. Pr. BOULAICH Mohamed O.RL. 209. Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie 210. Pr. DERRAZ Said Neurochirurgie 211. Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie 212. Pr. FELLAT Nadia Cardiologie 213. Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Radiologie
214. Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation 215. Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie – Pédiatrique 216. Pr. KANOUNI NAWAL Physiologie
217. Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
218. Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale 219. Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
220. Pr. NAZZI M’barek* Cardiologie 221. Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie
222. Pr. SAFI Lahcen* Anesthésie Réanimation 223. Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
224. Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
225. Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie 226. Pr. KHATOURI Ali* Cardiologie
227. Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique
Novembre 1998
228. Pr. AFIFI RAJAA Gastro - Entérologie 229. Pr. AIT BENASSER MOULAY Ali* Pneumo-phtisiologie 230. Pr. ALOUANE Mohammed* Oto- Rhino- Laryngologie 231. Pr. LACHKAR Azouz Urologie
232. Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie 233. Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie
234. Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique 235. Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
236. Pr. MANSOURI Abdelaziz* Neurochirurgie
237. Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo Faciale 238. Pr. RIMANI Mouna Anatomie Pathologique
239. Pr. ROUIMI Abdelhadi Neurologie
Janvier 2000
240. Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie 241. Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
242. Pr. BENCHERIF My Zahid Ophtalmologie 243. Pr. BENJELLOUN DAKHAMA Badr.Sououd Pédiatrie
246. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale 247. Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale 248. Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie 249. Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie 250. Pr. EL OTMANYAzzedine Chirurgie Générale 251. Pr. GHANNAM Rachid Cardiologie
252. Pr. HAMMANI Lahcen Radiologie
253. Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Anesthésie-Réanimation 254. Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie 255. Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Gastro-Entérologie 256. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation 257. Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation 258. Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
259. Pr. AIDI Saadia Neurologie 260. Pr. AIT OURHROUIL Mohamed Dermatologie 261. Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie 262. Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale 263. Pr. BENCHEKROUN Nabiha Ophtalmologie
264. Pr. BOUSSELMANE Nabile* Traumatologie Orthopédie 265. Pr. BOUTALEB Najib* Neurologie
266. Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
267. Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation 268. Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie
269. Pr. EL IDGHIRI Hassan Oto-Rhino-Laryngologie 270. Pr. EL KHADER Khalid Urologie
271. Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
272. Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques 273. Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation
274. Pr. MANSOURI Aziz Radiothérapie 275. Pr. OUZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
276. Pr. RZIN Abdelkader* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale 277. Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
278. Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale PROFESSEURS AGREGES :
Décembre 2001
279. Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation 280. Pr. AOUAD Aicha Cardiologie
281. Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation 282. Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie
283. Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie 284. Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
285. Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie 286. Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie 287. Pr. BENNANI Rajae Cardiologie 288. Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
295. Pr. CHAT Latifa Radiologie 296. Pr. CHELLAOUI Mounia Radiologie
297. Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale 298. Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
299. Pr. EL HAJOUI Ghziel Samira Gynécologie Obstétrique 300. Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation 301. Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie 302. Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique 303. Pr. EL MOUSSAIF Hamid Ophtalmologie 304. Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale 305. Pr. EL QUESSAR Abdeljlil Radiologie
306. Pr. ETTAIR Said Pédiatrie 307. Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie 308. Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie-Pédiatnique 309. Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale 310. Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation 311. Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique 312. Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
313. Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique 314. Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
315. Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale 316. Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique 317. Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale 318. Pr. NABIL Samira Gynécologie Obstétrique 319. Pr. NOUINI Yassine Urologie
320. Pr. OUALIM Zouhir* Néphrologie 321. Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
322. Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique 323. Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
324. Pr. TAZI MOUKHA Karim Urologie
Décembre 2002
325. Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique 326. Pr. AMEUR Ahmed* Urologie
327. Pr. AMRI Rachida Cardiologie 328. Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie 329. Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie 330. Pr. BELGHITI Laila Gynécologie Obstétrique
331. Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques 332. Pr. BENBOUAZZA Karima Rhumatologie
333. Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
334. Pr. BENZZOUBEIR Nadia* Gastro – Enterologie 335. Pr. BERADY Samy* Médecine Interne 336. Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique 337. Pr. BICHRA Mohamed Zakarya Psychiatrie
338. Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale 339. Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
340. Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique 341. Pr. EL ALJ Haj Ahmcd Urologie
342. Pr. EL BARNOUSSI Leila Gynécologie Obstétrique 343. Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
347. Pr. HADDOUR Leila Cardiologie 348. Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie 349. Pr. IKEN Ali Urologie
350. Pr. ISMAEL Farid Traumatologie Orthopédie 351. Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie 352. Pr. KRIOULE Yamina Pédiatrie
353. Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
354. Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie 355. Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique 356. Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie
357. Pr. MOUSTAINE My Rachid Traumatologie Orthopédie 358. Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne
359. Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie 360. Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie 361. Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale 362. Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie 363. Pr. RHOU Hakima Néphrologie
364. Pr. RKIOUAK Fouad* Endocrinologie et Maladies Métaboliques 365. Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
366. Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
367. Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale 368. Pr. ZRARA Ibtisam* Anatomie Pathologique
Janvier 2004
369. Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
370. Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique 371. Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie 372. Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie 373. Pr. BENRAMDANE Larbi* Chimie Analytique 374. Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
375. Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale 376. Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
377. Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique 378. Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
379. Pr. EL HANCHI Zaki Gynécologie Obstétrique 380. Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
381. Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
382. Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale 383. Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
384. Pr. KARMANE Abdelouahed Ophtalmologie
385. Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique 386. Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie 387. Pr. LEZREK Mohammed* Urologie
388. Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire 389. Pr. NAOUMI Asmae* Ophtalmologie
390. Pr. SAADI Nozha Gynécologie Obstétrique 391. Pr. SASSENOU Ismail* Gastro-Entérologie 392. Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
396. Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale 397. Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie 398. Pr. ALLALI fadoua Rhumatologie 399. Pr. AMAR Yamama Néphrologie 400. Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie 401. Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie 402. Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie 403. Pr. BARAKAT Amina Pédiatrie
404. Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale 405. Pr. BENHARBIT Mohamed Ophtalmologie
406. Pr. BENYASS Aatif Cardiologie 407. Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie 408. Pr. BOUKALATA Salwa Radiologie 409. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie 410. Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique 411. Pr. EL HAMZAOUI Sakina Microbiologie 412. Pr. HAJJI Leila Cardiologie 413. Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie 414. Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie 415. Pr. KARIM Abdelouahed Ophtalmologie 416. Pr. KENDOUSSI Mohamed* Cardiologie
417. Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio Vasculaire 418. Pr. LYACOUBI Mohammed Parasitologie
419. Pr. NIAMANE Radouane* Rgumatologie
420. Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique 421. Pr. REGRAGUI Asmaa Anatomie Pathologique
422. Pr. SBIHI Souad Histo Embryologie Cytogénétique 423. Pr. TNACHERI OUAZZANI Btissam Ophtalmologie
424. Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Avril 2006
425. Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie 426. Pr. AFIFI Yasser Dermatologie 427. Pr. AKJOUJ Said* Radiologie 428. Pr. BELGNAOUI Fatima Zahra Dermatologie 429. Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hematologie 430. Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L 431. Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
432. Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie – Pédiatrique 433. Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio-Vasculaire 434. Pr. CHEIKHAOUI Younes Chirurgie Cardio-Vasculaire 435. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique 436. Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
437. Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-Entérologie 438. Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
439. Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation 440. Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie
441. Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne 442. Pr. HNAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation 443. Pr. IDRISS LAHLOU Amine Microbiologie
448. Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique 449. Pr. KHARCHAFI Aziz* Médecine Interne 450. Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie 451. Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie 452. Pr. NAZIH Naoual O.R.L
453. Pr; OUANASS Abderrazzak Psychiatrie 454. Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie 455. Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
456. Pr. SEFIANI Sana Anatomie Pathologique 457. Pr. SOUALHI Mouna Pneumo-Phtisiologie 458. Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo-Phtisiologie ENSEIGNANTS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS
1. Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie 2. Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
3. Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie – Embryologie
4. Pr. ANSAR M'hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique 5. Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques
6. Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie 7. Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique 8. Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie 9. Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie 10. Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie 11. Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique 12. Pr. REDHA Ahlam Biochimie
13. Pr. TELLAL Saida* Biochimie 14. Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie 15. Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique
D
Je dédie ce travail à Dieu ALLAH le tout puissant à qui je dois tous
A MA TRES CHERE MAMAN
Aucune dédicace ne saurait refléter mon admiration et ma reconnaissance des
sacrifices que tu ne cesses de déployer pour mon instruction et mon bien-être.
Je te rends hommage par ce modeste travail en guise de ma reconnaissance
éternelle et de mon infini amour.
Puisse Dieu t’accorder santé et longue vie pour que tu sois toujours fière de ta
fille.
MON DEFUNT PERE
Ta présence me manque cruellement, mais ton souvenir est vivant dans ma
mémoire. Puisse ton âme repose en paix.
A MES FRERES ET SOEURS
Que je ne pourrai remercier pour tout ce qu'ils ont fait pour moi, leur soutien,
leur présence ont été pour moi une source de courage, de confiance et de patience.
En témoignage de mon amour fraternel, je vous dédie cette thèse en vous
souhaitant beaucoup de bonheur et de réussite.
R
MONSIEUR LE PROFESSEUR
Yahya CHERRAH
PROFESSEUR DE PHARMACOLOGIE
Nous sommes très touchés par l’honneur que vous nous faites en
acceptant d’assurer la présidence de notre jury de thèse.
Votre culture scientifique et votre simplicité exemplaire sont pour
nous un objet d’admiration et de profond respect.
Veuillez accepter, cher Maître, dans ce travail nos sincères
remerciements et toutes la reconnaissance que nous vous
témoignons.
MADAME LE PROFESSEUR SCHEHERAZADE
BENABDELLAH
PROFESSEUR D'HEMATOLOGIE
Nous tenons à vous exprimer toute notre reconnaissance pour
l’honneur que vous nous faites et la spontanéité avec lesquelles
vous avez bien voulu diriger ce travail.
Vos conseils, vos orientations nous ont été très précieuses, nous
espérons être dignes de votre confiance.
Que votre compétence pratique, votre rigueur au travail et vos
qualités humaines et professionnelles soient pour nous le meilleur
exemple à suivre.
Veuillez accepter, chere maître, l’expression de nos vifs
remerciements, de notre sincère reconnaissance et profonde
gratitude.
MONSIEUR LE PROFESSEUR
Hamid BENZIANE
PROFESSEUR AGREGE DE PHARMACIE
CLINIQUE
Nous vous sommes très reconnaissants de l’honneur que vous nous
faites en acceptant de juger ce travail.
Vos connaissances approfondies, votre compétence incontestable, et
votre conscience professionnelle sont connues de tous.
Qu’il nous soit permis de vous exprimer toute notre gratitude et
notre admiration.
MONSIEUR LE PROFESSEUR
Azlarab MASRAR
PROFESSEUR AGREGE D’HEMATOLOGIE
Nous tenons à vous exprimer toute notre reconnaissance pour
l’honneur que vous nous faites en acceptant de juger notre travail.
Nous espérons que le sujet de cette thèse aura suscité votre intérêt.
Veuillez accepter, chère Maître, l’assurance de notre estime et notre
profond respect.
A MONSIEUR A. BELLIK
MEDECIN BIOLOGISTE
INSTITUT PASTEUR MAROC- CASABLANCA
Nous vous remercions vivement pour l'aide et les conseils que vous nous
avez prodigué pour l'élaboration de ce travail.
Votre large compétence, votre dévouement et votre rigueur dans le
travail sont autant d'exemples pour nous.
Qu'il nous soit permis de vous témoigner notre vive reconnaissance et
notre profond estime.
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AVC Accident Vasculaire Cérébral
LDL Low Density Lipoprotein
IDM Infarctus Du Myocarde
CMLs Cellules Musculaires Lisses
OMS Organisation Mondiale de la Santé
MMP Métalloprotéases
AHA American Heart Association
LPL Lipoprotéine Lipase
HDL Hight Density Lipoprotéine
IFP Inhibiteurs du Fonctionnement Plaquettaire
AAS Acide Acétylsalicylique
HBPM Héparine à Bas Poids Moléculaire
Cox Cyclooxygénase
IRP Index de Réactivité Plaquettaire
PRP Plasma Riche en Plaquettes
PPACK D-phenylalanyl-L-propyl-L-araginine chloromethyl ketone
TNK Tenecteplase
LEI Limitante Elastique Interne
LEE Limitante Elastique Externe
GMPc Guanosine Monophosphate Cyclique
VASP Vasodilatator Stimulated Phosphoprotein
IPP Inhibiteurs de la pompe à protons
WHS Woman’s Health Study
PGI2 Prostacycline
HITS Hight Intensity Transient Signal
TIH Thrombopénies induites par l’héparine
CAD Coronary artery disease
AC Adénylate cyclase
AAP Antiagrégants plaquettaires
CFUs Colony Forming Unit Souch
HS Héparane sulfate
VWF Facteur du Von Willebrand
TxA2 ThromboxaneA2
11-dTxB2 11-Dehydrothromboxane B2
SDRA Syndrome de détresse respiratoire aigu
SNC Système nerveux central
AIC Accident ischémique cérébral
ICP Intervention coronarienne percutanée IEC Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
NFS Numération formule sanguine
PGHS Prostaglandine endoperoxyde synthétase
Tableau 1 Classification des lésions de l’athérosclérose (d’après Stary et al. [82])
Page 11
Tableau 2 Médicaments antiplaquettaires [78] Page 29
Tableau 3 Interactions médicamenteuses de l’aspirine [232] Page 41
Tableau 4 Pharmacocinétique du Flurbiprofène [247] Page 43
Tableau 5 Pharmacocinétique du clopidogrel [247] Page 48
Tableau 6 Interactions médicamenteuses: clopidogrel et ticlopidine [232]
Page 52
Tableau 7 Interactions médicamenteuses: dipyridamole [232] Page 59
Tableau 8 Pharmacocinétique des inhibiteurs de la GPIIb-IIIa [247,127]
Page 64
Tableau 9 Interactions médicamenteuses : AntiGPIIb-IIIa [232]
Page 67
Tableau 10 Facteurs impliqués dans la résistance à l'aspirine [216]
Page 75
Tableau 11 Pourcentage de résistance à l’aspirine lorsqu’elle est «diagnostiquée» sur le PFA-100 (d’après, Feuring et al) [69]
Page 91
Tableau 12 Avantages et inconvénients des tests d’évaluation de
la réponse à l’aspirine [237]
Page 99
Tableau 153 Fréquence de la résistance à l'aspirine en fonction du test de dépistage [38]
Figure 1 Taux de mortalité, par pays, liée aux
pathologiescardiaques d'origine ischémique, 1990 [133].
Page 5
Figure 2 Structure de la paroi artérielle [133, 112] Page 7
Figure 3 Strie lipidique (graisseuse) apparaissant sous
l'endothélium artériel (Iconographie : Annie Dockier, [133]).
Page 8
Figure 4 Plaque fibreuse (Iconographie : Annie Dockier, [133]). Page 9
Figure 5 Plaque athéroscléreuse (d'après J. Emmerich [133]). Page 10
Figure 6 Ulcération de la plaque d'athérosclérose entraînant la formation d'un thrombus et l'incorporation de ce thrombus dans la plaque [133].
Page 13
Figure 7 Oxydation des LDL [133] Page 15
Figure 8 Capture des LDL par les macrophages [133] Page 18
Figure 9 Hypothèses sur le rôle anti-athérogène des HDL [23] Page 21
Figure 10 Structures comparées des LDL, de la Lp (a) [133] et du plasminogène [211].
Page 22
Figure 11 L’AAS (aspirine) Page 31
Figure 12 Mode d’action de l’aspirine et des autres AINS sur les
cox [199]
Page 33
Figure 13 Cascade arachidonique et sites d'action des médicaments anti-inflammatoires. [161].
Page 34
Figure 14 Flurbiprofène [167] Page 43
Figure 17 Activation plaquettaire à l'ADP (Adapté de Barragan et al [13])
Page 47
Figure 18 Potentialisations de l’AMPc [78] Page 54
Figure 19 Dipyridamole [161] Page 55
Figure 20 Mécanisme d'action du Dipyridamole [99] Page 56
Figure 21 Interaction du fibrinogène avec son récepteur membranaire plaquettaire activé, la GPIIb-IIIa. [30]
Page 62
Figure 22 Autre voie de synthèse du TxA2 [60] Page 79
Figure 23 Synthèse d’isoprostanes [234] Page 83
Figure 24 L’analyseur PFA-100 [62] Page 90
Figure 25 Principe de la mesure du temps d’occlusion du PFA-100 in vitro par analogie avec le colmatage de la brèche vasculaire pariétale in vivo [62]
Page 90
Figure 26 Verify Now [100] Page 92
Figure 27 Verify Now mime l’agrégation plaquettaire in vivo [200] Page 92
Figure 28 Principe de l’étude de l’agrégation plaquettaire par technique photométrique ou agrégometrie. [62]
Page 93
Figure 29 Multiplate system [100] Page 94
Figure 30 Thromboélastomètre rotatif (ROTEM) [196] Page 95
Figure 31 Thromboélastogramme [248] Page 96
Figure 32 Représentation schématique d’un cytomètre en flux [164]
Page 97
Partie 1: Athérosclérose et antiplaquettaires
I-Athérosclérose………...4 Chapitre 1: Définitions et épidémiologie………...4
1.1 Introduction………...………….………4 1.2 Définition………...4 1.1.1 Définition de l’OMS………..…...4 1.1.2 Définition plus fonctionnelle………...……...4 1.3 Découverte et historique………..…..…..…...5 1.4 Epidémiologie……….…………...5
Chapitre 2: Athérogénèse………...………....7
2.1 Structure de la paroi artérielle………..……...……..…….………....7 2.2 Anatomopathologie de la plaque d’athérome.……….…..8 2.3 Evolution de la plaque d’athérosclérose………..12 2.4 L’athérogénèse……….……...………...14 2.4.1 Pénétration des LDL dans l'espace sous endothélial…...14 2.4.2 Oxydation des lipoprotéines dans l'intima……….…..…………..14 2.4.3 Activation des cellules endothéliales………...……….16 2.4.4 Adhésion des monocytes à l'endothélium et migration à travers l'intima………..………...16 2.4.5 Formation de cellules spumeuses………...17 2.4.6 Migration des CMLs de la media vers l'intima et prolifération….18 2.4.7 Synthèse par les CMLs des protéines de la matrice extracellulaire (MEC) et des médiateurs pro-inflammatoires………...….….19
3.1 L'Athérothrombose……….………..…...…………24 3.1.1 Fissuration et rupture de la plaque………….………...…….24 3.1.1.1 Facteurs intrinsèques ………...……..….24 3.1.1.2 Facteurs extrinsèques………...…...25 3.1.2 Thrombose………..………25 3.1.3 Conséquences cliniques………..…………....28 3.1.3.1 Rupture asymptomatique……….………28 3.1.3.2 Rupture symptomatique……….………..…...28 3.2 Conclusion………..……….28 II-Antiplaquettaires………...………...…….29 Chapitre 1: Antiactivateurs plaquettaires……….…31
1.1 Inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (AINS)………...31 1.1.1 L’AAS: Aspirine……….………...31 1.1.1.1 Propriétés physicochimiques………...31 1.1.1.2 Pharmacocinétique………..32 1.1.1.3 Mécanisme d’action………....32 1.1.1.4 Indication et posologie………...……….35 1.1.1.5 Effets indésirables………..39 1.1.1.6 Précautions d’emploi………..40 1.1.1.7 Contre indication……….……...41 1.1.1.8 Interactions médicamenteuses………...…..……...41 1.1.2 Autres AINS.………...43 1.2 Inhibiteurs de la synthèse du TxA2………..…...…44 1.3 Inhibiteurs de l’activation plaquettaire induite par l’ADP...…………...….45
1.3.3 Pharmacocinétique………..………...48 1.3.4 Indications et posologies……….……..48 1.3.5 Effets indésirables………..50 1.3.6 Précautions d’emploi...………...51 1.3.7 Contre indication………...52 1.3.8 Interactions médicamenteuses………...52 1.4 Potentialisateurs de l’AMPc………...….54 1.4.1 Dipyridamole………..………...……..…...55 1.4.1.1 Définition………....55 1.4.1.2 Mécanisme d’action………55 1.4.1.3 Pharmacocinétique………..………...56 1.4.1.4 Indications………..57 1.4.1.5 Effets indésirables………..58 1.4.1.6 Précautions d’emploi………...58 1.4.1.7 Contre indication………...58 1.4.1.8 Interactions médicamenteuses………59 1.4.2 La prostacycline ou époproténol………...60 1.4.3 Iloprost (ILOMEDINE®)………...60
Chapitre 2: Les antiagrégants plaquettaires proprement dit:
AntiGPIIb-IIIa………...62 2.1 Définition………..………...62 2.2 Mécanisme d’action………..…...63 2.3 Pharmacocinétique………...………64
2.7 Contre indications………...………...67 2.8 Interactions médicamenteuses………...67
Chapitre 3: Les nouveaux antiplaquettaires………...…..68 Chapitre 4: Association des antiplaquettaires………...69
Partie 2: La résistance aux antiplaquettaires
Chapitre 1: Introduction……...………...…...71
1.1 Définition d’une résistance aux antiplaquettaires………..…..71 1.2 Historique………...……..………...72
Chapitre 2: La résistance à l’aspirine……….………..73
2.1 Résistance à l’aspirine: Définition………...…………73 2.2 Données épidémiologiques………..…………..……..…74 2.3 Mécanismes potentiels de la résistance à l’aspirine………...74
2.3.1 Biodisponibilité………...…...76 2.3.1.1 Absence de compliance ou mauvaise observance du traitement………...76 2.3.1.2 Une histoire de dose………...77 2.3.1.3 Réduction de l’absorption entérale de l’aspirine……….77 2.3.1.4 Interactions médicamenteuses……….………78 2.3.2 Dysfonction plaquettaire………….……...………...78 2.3.2.1 Voies de production du TxA2………..…………79 2.3.2.2 Turnover plaquettaire augmenté……….….80 2.3.2.3 Activation par les catécholamines, ADP, collagène……..….80 2.3.2.4 Hyperactivité plaquettaire………...80
sexe du patient………...81 2.3.2.6 Génèration d’isoprostanes augmenté………...………...83 2.3.3 Polymorphisme génétique………..………....84 2.3.3.1 Polymorphisme de l’enzyme Cox………...84 2.3.3.2 polymorphismes des récepteurs………...85 2.3.4 Perte de l’effet antiagrégant en cas de traitement prolongé…...87 2.3.5 Autres facteurs………...88 2.4 Quels sont les tests biologiques potentiellement intéressants pour surveiller un traitement par l’aspirine?...88 2.4.1 Temps de saignement: (TS)………....89 2.4.2 Analyseur de la fonction des thrombocytes PFA-100 (Platelet
Function Analyzer100)….………...89
2.4.3 Ultegra rapid platelet function assay ou Verify Now™………….92 2.4.4 Agrégométre de Born……….………...93 2.4.5 Multiplate® (Multiple Platelet Function Analyzer)………...94 2.4.6 Thromboélastogramme………..……...95 2.4.7 Cytométrie en flux………...96 2.4.8 Etude génétique des polymorphismes plaquettaires………..97 2.4.9 Dosage du TxB2 sérique ou 11-dehydroTxB2 urinaire………....98 2.5 Etude comparative des différents tests………....99 2.6 Conséquences cliniques de la résistance à l’aspirine……...101 2.7 Attitude face à un patient résistant à l'aspirine……..………...101 2.8 Les futures perspectives et les recommandations cliniques…………...102
Chapitre 3: La résistance aux thiénopyridines………...…114
3.1 La résistance au thiénopyridines: définition………...…...104 3.2 La résistance au clopidogrel………..104 3.2.1 Définition……….104 3.2.2 Taux de résistance au clopidogrel………105 3.2.3 Variabilité dans le temps de la résistance biologique au clopidogrel.………105 3.2.4 Mécanismes de la «faible» réponse au clopidogrel………...….105 3.2.4.1 Mécanismes extrinsèques………..106 3.2.4.2 Mécanismes intrinsèques………...108 3.2.5 Evaluation de la réponse plaquettaire au clopidogrel…………...109 3.2.5.1 Platelet Function Analyzer-100: PFA-100………110 3.2.5.2 La cytométrie en flux………...…….110 3.2.5.3 Evaluation de l’activation plaquettaire………..110 3.2.5.4 Analyse de la phosphorylation de la VASP par cytométrie de flux………....110 3.2.5.5 L’agrégation plaquettaire à l’ADP………..……..111 3.2.5.6 Influence du traitement préalable par les antiGPIIb-IIIa ou par l’aspirine sur l’agrégation plaquettaire à l’ADP et la phosphorylation de la VASP………....112 3.2.6 Impact clinique de la résistance biologique au clopidogrel…112 3.2.7 Les solutions...………...113
Chapitre 4: La résistance au dipyridamole……….………..115
4.1 Définition………..……….115 4.2 Effet de la caféine sur un traitement par le dipyridamole…...………...115
4.3 Pourquoi les études évaluant le dipyridamole sont-elles souvent
méthodologiquement douteuses?...116
Chapitre 5: La résistance aux AntiGPIIb-IIIa…….………...117
5.1 La résistance aux antiGPIIb-IIIa: Définition………...…...117 5.2 AntiGPIIb-IIIa: Efficacité = Blocage complet
Blocage complet = Risque hémorragique……….…..………117 5.3 Mécanismes de résistance aux antiGPIIb-IIIa………...118 5.3.1 Question de dose………...118 5.3.2 Polymorphisme PLA1/PLA2………...………...121 5.3.3 Plaquettes hyperactives………....122 5.3.4 Recyclage Rapide d’abciximab………122 5.3.5 Persistance des changements conformationnels du GPIIb-IIIa…122 5.3.6 Femmes moins sensibles que les hommes………...…...122 5.4 Tests d’évaluation de la résistance aux anti-GPIIb-IIIa…………...…..123
5.4.1 Cytomètrie en flux………..………..123 5.4.2 L’agrégomètrie………...…….…………..……...124 5.5 La meilleur adéquation = le maximum de garanties d'efficacité…...125
Les maladies cardiovasculaires, première cause de mortalité et de morbidité dans le monde industriel, deviennent un problème croissant dans de nombreux pays en voie de développement. Le principal facteur déclenchant d’un infarctus du myocarde aigu est la thrombose coronaire; un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique est provoqué par l’occlusion thrombotique d’une artère cérébrale. Ces deux pathologies ont pour point commun la physiopathologie correspondant à une thrombose d’origine plaquettaire survenant à partir d’une érosion (voire rupture) d’une plaque d’athérome [139].
La connaissance du rôle des plaquettes dans la thrombose artérielle est à l’origine de très nombreux essais randomisés de médicaments antiplaquettaires chez des patients à risque d’infarctus de myocarde ou d’AVC ischémique [139], ces essais ont démontré l’importance des antiplaquettaires dans la prévention secondaire de la maladie athéromateuse.
Cependant, la survenue d’événements cardiovasculaires majeurs sous traitement ou à l’arrêt du traitement a conduit respectivement à la recherche de phénomène de «résistance»aux antiplaquettaires et à une révision récente des doses et des durées de ces traitements [17].
La mise au point de méthode de mesure de la réponse aux antiplaquettaires ainsi que l’arrivée prochaine sur le marché d’alternatives thérapeutiques de moindre variabilité de réponse devrait permettre d’optimiser les antiplaquettaires à des patients les plus à risque [17].
L’athérosclérose, les antiplaquettaires, leur résistance ainsi que les principaux tests de mesure de la résistance sont détaillés dans cette thèse
PARTIE1: Athérosclèrose et
antiplaquettaires
I-ATHEROSCLEROSE:
CHAPITRE 1: Définition et épidémiologie 1.1 Introduction
L’athérosclérose, pathologie des vaisseaux sanguins, est la première cause de mortalité au niveau mondial; elle constitue un facteur de risque des maladies cardiovasculaires.
C’est une pathologie dont la définition est anatomopathologique, elle ne se manifeste qu'au bout de plusieurs années d'évolution infra-clinique [133].
Sa prévention reste donc capitale et passe notamment par une éducation de la population sur la nutrition et l’hygiène de vie [1].
1.2 Définitions
1.2.1 Définition de l'OMS:
"L'athérosclérose est une association variable de remaniements de l'intima des artères de gros et moyen calibre, consistant en une accumulation locale de lipides, de glucides complexes, de sang et de produits sanguins, du tissu fibreux et de dépôts calcaires ; le tout s'accompagnant de modification de la media" [80]
1.2.2 Définition plus fonctionnelle
L’athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique des grosses et moyennes artères, à localisation intimale dont l’agent d’agression principal entraînant la réaction inflammatoire, est représenté par les LDL
1.3 Découverte et historique:
En 1740, le médecin allemand KRELL décrit pour la première fois des concrétions calciques au niveau de la paroi artérielle, qu'il appelle "plaques osseuses". C'est près de 100ans plus tard, en 1933, qu'apparaîtra le terme d'athérosclérose, nom donné à ce durcissement de la paroi artérielle par un médecin strasbourgeois, LOBSTEIN [133].
1.4 Epidémiologie:
Si la mortalité coronarienne est à la première place des causes de décès au niveau mondial, elle peut varier d'un pays à l'autre (Figure 1 [133]).
Ces variations sont même parfois très importantes. Par exemple [36], pour 100 000 habitants, on note un nombre de décès lié aux maladies cardiaques qui est de: 51 au Japon ; 95 en France ; 255 aux États-Unis et 363 en Écosse.
Figure 1 : Taux de mortalité, par pays, lié aux pathologies cardiaques d'origine
Cette disparité, observée alors que les principaux facteurs de risque sont sensiblement équivalents d'une région à l'autre, a été baptisée par les Américains "The French Paradox" [36].
Un nombre d'auteurs ont attribué cette protection à des facteurs diététiques. C'est l'alimentation de type "méditerranéenne" (riche en légumes, fruits, pain, huiles végétales, et pauvre en beurre) associée à une consommation modérée d'alcool, rencontrées dans le Sud-Ouest, qui semble jouer un rôle décisif. A noter que d’après les statistiques officielles de l'OMS, le Japon possède la mortalité (coronarienne et toutes causes confondues) la plus faible du monde. L' "Etude des sept pays", entreprise par ANCEL KEYS au cours des années 50 [188], a montré que c'était une région de Grèce (l'île de Crète) qui avait la mortalité coronarienne la plus faible: elle est trois fois plus faible que celle du Japon. Là encore, c'est au régime alimentaire des Crétois qu'ont été attribués ces résultats
CHAPITRE 2: Athérogénèse 2.1 Structure de la paroi artérielle:
Les artères répondent toutes à un modèle commun d’organisation [133]. Leur paroi est constituée de trois tuniques qui, de l'intérieur vers l'extérieur, sont: l'intima, la media et l'adventice (Figure 2 [133,112]).
Figure 2 : Structure de la paroi artérielle [133, 112]
L’intima est la tunique la plus interne (en regard de la lumière du vaisseau).C’est à ce niveau que se développera la plaque d’athérosclérose. Elle est composée d’une couche continue de cellules endothéliales formant une barrière étanche, ainsi que d’une couche sous-jacente de tissu conjonctif appelé espace sous-endothélilale. [82]
La média est la tunique moyenne. C’est la plus épaisse. Elle est composée de cellules musculaires lisses (CMLs). Elle est délimitée des deux autres tuniques par des lames d’élastine: la limitante élastique interne (LEI) et la limitante élastique externe (LEE). [82]
L’adventice ou tunique externe correspond à un tissu conjonctif peu organisé. Elle est irriguée par le vasa-vasorum qui se projette également dans la partie externe de la média. L’adventice renferme également un réseau de nerfs rejoignant la média [82].
2.2 Anathomopathologie de la plaque d’athérome:
L'intima des artères de moyen et gros calibre est le siège de lésions locales dont la description anatomo-pathologique retient six stades évolutifs ou lésions de type I à VI selon l'American Heart Association (AHA) [82].Leurs caractéristiques sont présentées dans le tableau 1.
La lésion la plus précoce, dite de type I, est, comme le sont les lésions plus avancées, une lésion inflammatoire qui se caractérise par l'infiltration de quelques macrophages gorgés de lipides (cellules spumeuses) dans l'intima. [82]
La lésion de type II (strie lipidique) (Figure 3) résulte essentiellement d'une entrée massive de ces macrophages au sein de la paroi artérielle et leur accumulation dans le sous-endothélium. [82]
Ces stries lipidiques sont asymptomatiques et fréquentes chez les jeunes enfants. Elles peuvent d'ailleurs tout simplement regresser. Mais, il arrive qu'au terme de plusieurs dizaines d'années, elles évoluent vers des lésions de type V, plus communément nommées plaques d'athérosclérose (Figure4 et 5). Ces lésions se différencient de celles de type II par le fait que les cellules spumeuses sont entourées d'un dépôt massif de fibres de collagène parfois calcifié, nommée chape fibreuse. Le cœur lipidique de la plaque est riche en éléments thrombogènes. C'est donc ce type de lésions, qui, si elles se rompent, peuvent être à l'origine de thrombi vasculaires empêchant l'apport sanguin aux territoires irrigués par l'artère. [82]
Dans le cas où l'obstruction de l'artère provoque une ischémie du cœur ou du cerveau, on assiste respectivement à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral. Ces deux manifestations cliniques de l'athérosclérose représentent la première cause de mortalité des pays développés [71, 98, 136, 193]
Figure 5 : Plaque d'athérosclérose (illustration d'après J. EMMERICH [133]).
En coupe (Figure 5), on observe un épaississement focal de l'intima constitué d'un centre graisseux (ou centre athéromateux ou athérome) entouré d'une armature fibreuse périphérique (ou sclérose souvent dense et calcifiée) qui donne sa rigidité à la lésion. Ces deux entités sont toujours présentes, mais en proportions très variables ; en volume, la partie fibreuse prédomine cependant largement sur l'athérome [133]
Tableau 1: Classification des lésions de l’athérosclérose
(d’après Stary et al. [82])
Types de lésions
Appellation Description Age
d’apparition
I Macrophages
spumeux isolés
Macrophages spumeux isolés dans l’intima
0-15
II Strie lipidique Couches des macrophages spumeux parsemés de CMLs chargées de lipides; et des gouttelettes lipidiques extracellulaires disséminées
0-15
III Pré-athérome Lésion de type II modifiée par une acccumulation des dépôts lipidiques extracellulaires formant de petits agrégats
15-35
IV Athérome Lésion de type III aggravée par une accentuation des dépôts lipidiques formant un noyau
15-35
V Plaque
d’athérosclérose
Lésion de type IV modifiée par un dépôt massif de fibres de collagène, (chape fibreuse), entourant le cœur lipidique
30-40
VI Plaque
d’athérosclérose compliquée
Lésion de type V dont la chape fibreuse est rompue
2.3 Evolution de la plaque d’athérosclèrose:
Le processus de formation de la plaque d’athérosclèrose se poursuit et s’étend longitudinalement puis sur toute la circonférence du vaisseau. Cette évolution se fait lentement, de façon irrégulière et reste longtemps asymptomatique. L'épaississement de la plaque est lié à des phénomènes qui ont lieu soit dans la plaque elle-même, soit à sa surface: ulcérations, hémorragies, thromboses et calcifications.
Ulcérations : L'ulcération des plaques fibreuses est habituellement
centrale sur les plaques non calcifiées, et périphérique sur les plaques calcifiées. La rupture de l'endothélium met au contact du sang circulant, le contenu de la plaque qui contient des substances pro-coagulantes [80]. Les plaquettes sont mobilisées vers le sous endothélium et libèrent des substances vasoconstrictrices. L'ensemble forme un point d'appel à la thrombose [133]. L'ulcération peut aussi être la source d'embolies par libération de matériels athéromateux ou de cristaux de cholestérol dans la circulation [133].
Hémorragies : Les hémorragies peuvent être de deux origines. Elles
peuvent être dûes soit à la rupture des vasa vasorum de la paroi artérielle, soit (plus probablement) à la pénétration du sang venant de la lumière artérielle à travers une ulcération. Ces hémorragies entraînent une augmentation brutale du volume de la plaque, rétrécissant ainsi la lumière artérielle. [133]
Thromboses : Le phénomène de thrombose a des conséquences
différentes selon le type de plaque. On différencie:
-les plaques fibreuses stables qui évoluent très progressivement
-les plaques fibreuses instables, "molles", comportant un core (noyau) lipidique important et qui présente un risque évolutif aigu.
En effet, la rupture de la chape fibreuse peut entraîner une simple fissuration ou une ulcération avec:
soit un hématome local intra-plaque qui entraîne une augmentation rapide de la taille de la plaque [80] par incorporation du thrombus (Figure 6) [133]
soit la formation d'un néothrombus qui va obstruer brusquement la lumière artérielle résiduelle [80]
Le thrombus formé peut aussi se détacher de la paroi et migrer dans la circulation, provoquant ainsi une embolie artérielle dans le territoire en aval [133].
Figure 6 : Ulcération de la plaque d'athérosclérose entraînant la formation
Calcifications : À tous ces processus s'ajoutent des phénomènes de
calcifications qui durcissent la plaque [80] et aboutissent à la formation de plaques fibrocalcaires [133].
2.4 L’athérogénèse:
La plaque d'athérosclérose apparaît comme une lente métamorphose de l'intima artérielle qui semble se dérouler selon les étapes suivantes: [82]
2.4.1 Pénétration des LDL dans l'espace sous endothélial:
L'infiltration des LDL (low-density-lipoprotein), dans l'espace sous-endothélial est la première étape de l'athérogenèse. Pour ce faire, elles diffusent entre les cellules endothéliales selon un gradient de concentration via un processus de transcytose et sont retenues dans l'intima de la paroi des vaisseaux par la fixation de l'apolipoprotéine B présente à leur surface aux protéoglycannes de la matrice sous-endothéliale [82]. La pénétration des LDL dans le sous-endothélium est en effet, inversement proportionnelle à leur taille, ce qui fait jouer aux LDL petites et denses, un rôle prépondérant [50].
2.4.2 Oxydation des lipoprotéines dans l'intima
L'oxydation des LDL est une étape déterminante pour la poursuite du processus d'athérogénèse. Elle se déroule en quatre étapes (Figure 7) [133, 183]:
1. Phase d'initiation : les radicaux libres s'attaquent aux lipides, surtout les acides gras polyinsaturés. Mais les enzymes responsables ne sont pas encore précisément connues, même si certaines, comme la 15-lipoxygénase, apparaîssent comme des candidats potentiels.
2. Dans une seconde phase, il y a propagation de ces modifications chimiques aux autres lipides. Cette propagation s'effectue selon une réaction en chaîne avec attaque des acides gras dans un ordre aléatoire.
3. Ceci entraîne, dans une troisième phase, la dégradation et la libération de fragments lipidiques. Il y a formation des peroxydes lipidiques dont l'accumulation peut être directement cytotoxique. Mais ce sont surtout leurs produits de dégradation, en particulier les aldéhydes, qui le sont.
4. Les aldéhydes formés peuvent alors se lier à l’ApoB100, modifiant
dans un premier temps son activité physiologique puis sa dégradation
Figure 7: Oxydation des LDL [133]
Cette oxydation aboutit essentiellement à la formation de deux types de LDL, les unes peu et les autres fortement oxydées nommées respectivement MM-LDL (Minimally Modified Oxidized LDL) et Ox-LDL (Highly Oxidized LDL) [82]
Outre leur diversité structurale, les LDLox sont caractérisées par des différences fonctionnelles. On a [82] :
-Les MM-LDL (Mildly oxidized LDL) qui entraînent la sécrétion de facteurs de l'inflammation.
-Les Ox-LDL (highly Oxidized LDL) qui sont cytotoxiques et conduisent à la formation de cellules spumeuses.
2.4.3 Activation des cellules endothéliales
Les LDL modifiées et en particulier les MM-LDL, déclenchent alors une réponse inflammatoire de l'endothélium qui se caractérise par l'expression des molécules qui permettront l'invasion de l'intima par des monocytes du sang circulant : expression des molécules d'adhésion (ICAM-1 (intercellular adhesion
molecule-1), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1)), sécrétion des
facteurs de croissance comme le M-CSF (monocyte-colony stimulating factor) et de facteurs chimio-attractants tels que le MCP-1 (monocyte chemotactic
protein-1) [82].
2.4.4 Adhésion des monocytes à l'endothélium et migration à travers l'intima
Les monocytes circulants s'immobilisent à la paroi artérielle suite à leur interaction avec les molécules d'adhésion exprimées à la surface des cellules endothéliales. Attirés par les facteurs chimo-attractants, ils pénètrent ensuite dans l'espace sous-endothélial où ils se différencient aussitôt en macrophages.
On notera que
-Le rôle fondamental du MCP-1 dans l'attraction des monocytes dans l'espace sous-endothélial, et donc dans l'athérogenèse, a été mis en évidence chez des souris déficientes en MCP-1 ou à son récepteur, CCR2 [92,160] ;
-Les LDLox agissent également directement sur l'infiltration des monocytes de part leurs propriétés chimio-attractantes [82]
Sous l'influence du M-CSF, les macrophages expriment des récepteurs aux LDL modifiées (SR-AI, SR-AII (scavenger receptor AI et AIl), CD36, CD68 (macrosialin), LOX-1 (lectin-like oxidized-LDL-1)….) appelés globalement « scavengers receptors » en français « récepteurs éboueurs» [160]. La sécrétion du M-CSF résulte des cellules endothéliales et musculaires lisses [82].
2.4.5 Formation des cellules spumeuses
Grâce à leurs récepteurs éboueurs, les macrophages captent les LDL oxydées pour les phagocyter (Figure 8). La voie dite scavenger ne possédant pas de rétro-contrôle, il s'ensuit une surcharge excessive des lipides dans les macrophages. Ceux-ci se transforment alors en cellules spumeuses qui contribuent à la formation des stries lipidiques (lésions de type II). Ultérieurement, celles-ci deviendront le cœur nécrotique de la lésion athérosclérotique (lésion de type V). [82]
