Polymorphisme génétique:

Une grande étude de population a montré que les facteurs génétiques jouaient un rôle crucial dans l'agrégation plaquettaire [169]. De plus, le fait que la réponse à l'aspirine reste constante au cours du temps chez le volontaire sain [73] rend une origine génétique probable à l'explication du phénomène de résistance à ce produit. Des études d'associations mettent d'ailleurs en évidence l'importance de certaines variations génétiques dans l'explication du phénomène de résistance à l'aspirine. [97]

2.3.3.1 Polymorphisme de l’enzyme Cox:

Les banques de données répertoriant les polymorphismes du génome humain mettent en évidence plus de 100 variations dans les gènes impliqués dans la synthèse du TxA2 [96]. Plusieurs études se sont intéressées à une association possible entre l'effet de l'aspirine mesuré par différents moyens et les polymorphismes des gènes impliqués plus ou moins directement dans la production du TxA2 et à son effet sur les plaquettes.

La Cox-1 pourrait se révéler être une cible intéressante pour expliquer la physiopathologie de la variation de la réponse à l'aspirine. En effet, Halushka et

al, ont récemment identifié neuf polymorphismes génétiques du géne de la

Cox-1; chez 38 volontaires sains. Deux d'entre eux, A-842G (situé dans le promoteur du gène) et C50T (modifiant l'acide aminé proline en leucine en position 17), ont été associés à l'effet de l'aspirine in vitro chez 37 de ces sujets. Les hétérozygotes (n = 8) ayant une plus grande sensibilité à l'aspirine en terme de production de prostaglandine (PGF2) que les homozygotes sauvages (n=29).

Récemment, le polymorphisme C50T a été associé avec les taux de 11-dTxB2 urinaire avant et après l’administration de l'aspirine.

Cependant, il n'y avait pas d'association entre ce polymorphisme et la réduction de la production du 11-dTxB2 induite par l'aspirine [84].

Un polymorphisme du promoteur du gène de la Cox-2 (G-765C), a été associé à la phase aiguë de la réaction inflammatoire [172] et ce polymorphisme a également été associé à la réponse à l'aspirine dans une étude récente [84].

Il est alors envisageable que certaines de ces mutations influencent la dose de l'aspirine à administrer pour obtenir l'efficacité attendue de l'aspirine et/ou prévoir le futur risque de l'infarctus du myocarde ou de l’AVC [67, 41]. Cependant, l'impact de ces polymorphismes sur la résistance d'aspirine est peu clair.

2.3.3.2 Polymorphismes des récepteurs:

a-GPII-IIIa récepteur:

Le polymorphisme PLA1/PLA2 de la GPIIIa du récepteur du fibrinogène (GPIIb-IIIa); a largement été étudié en tant que facteur de risque potentiel d'événements cardiovasculaires [54].

L'allèle PLA2 est responsable d'une substitution leucine-proline de la sous-unité 3 du complexe GPIIb-IIIa. Ce polymorphisme est présent dans environ 20% de la population [75]. Les études concernant l'association de ce polymorphisme avec la variabilité de la réponse à l'aspirine sont divergentes selon que l'on considère le potentiel de génération de thrombine induit par l'activation plaquettaire ou l'agrégation plaquettaire elle-même.

En effet, les plaquettes ont un rôle important dans la génération de thrombine [75] et deux travaux de la même équipe ont étudié certains marqueurs de ce phénomène dans le sang périphérique [221] ainsi que dans le sang issu d'une lésion microvasculaire [225], avant et après la prise d'aspirine chez des porteurs de l'allèle PLA2 par rapport à des homozygotes PLAl /PLAl.

Dans les deux études, l'effet de l'aspirine en termes de diminution de la génération de thrombine était moins marqué ou absent chez les porteurs de l'allèle PLA2 par rapport aux sujets PLA1/PLAl.

Ces résultats sont en contradiction avec des études qui se sont intéressées à l'effet de l'aspirine in vitro sur l'agrégation plaquettaire en fonction du polymorphisme PLA1/PLA2. En effet, deux études indépendantes ont montré une plus grande sensibilité à l'aspirine en terme d'agrégation plaquettaire chez les porteurs de l'allèle PLA2 [75, 7], alors que les patients homozygotes pour l'allèle PLA1 ont quatre fois plus de risque d'être résistants à l'effet anti-agrégant de l'aspirine: 86% des patients résistants à 160mg/j d'aspirine sont homozygotes PLA1-PLA1. L'augmentation de l'aspirine à 300mg/j est souvent inefficace chez ces patients homozygotes [143]. La présence d'un allèle PLA2 décuple la sensibilité des plaquettes vis-à-vis de l'aspirine [75, 7].

Ces résultats apparemment contradictoires mettent en exergue l'importance des méthodes d'évaluation de l'effet de l'aspirine et leur manque de concordance, ce qui rend difficile toute interprétation dans le rôle joué par ce polymorphisme dans le phénomène de résistance à l'aspirine. Les différentes méthodes d'évaluation de l'effet de l'aspirine sont également au cœur du débat de

b- Récepteurs du collagène: [86]

Le collagène, un autre stimulateur de l'agrégation plaquettaire, peut se lier à trois récepteurs séparés à la surface des plaquettes: GPIa-IIa, GPVI et GPIb-IX-V.

Des études récentes ont décrit des polymorphismes dans le gène de la GPIa, les plus communs (C807T et A873G). L'étude Kunicki et al ont observé que les sujets homozygotes ont eu une densité multipliée par quatre du récepteur GPIa-IIa, sur la membrane plaquettaire; ceci a comme conséquence une plus grande liaison du collagène causant la plus grande activation et agrégation des plaquettes.

c- Récepteur à l'ADP: [86]

L'ADP est un médiateur important de la fonction plaquettaire. Fontana et

al, proposent que le polymorphisme génétique du récepteur P2Y1 peut

contribuer également à la résistance à l'aspirine. Récemment, Jefferson et al, ont examiné quatre gènes codant pour GPIIIa, Cox-1, Cox-2 et P2Y1 chez 332 patients avec des antécédents d'IDM. Ils ont constaté que la résistance à l'aspirine été significativement associé au gène C893T du P2Y1. Les patients hétérozygotes étaient presque trois fois plus résistant à l'aspirine comparée aux patients homozygotes.

2.3.4 Perte de l’effet antiagrégant en cas de traitement prolongé: