Dysfonction plaquettaire:

2.3.2.1 Voies de production du TxA2: (Figure 22)

La cyclooxygénase existe sous deux isoformes: Cox-1 et Cox-2. La Cox-1 est exprimée essentiellement dans les plaquettes avec pour conséquence la production du TxA2. La Cox-2 est exprimée dans les cellules endothéliales, les

C'est pour cette raison que la résistance à l'aspirine peut également se rencontrer dans plusieurs pathologies accompagnées d'une expression accrue de la Cox-2. Kearney et al, ont montré que chez des patients après pontage, l'expression de la Cox-2 était multipliée par 16 [117].

Figure 22: Voies de synthèse du TxA2 [60]

Bien qu'il soit généralement admis que les plaquettes ne contiennent pas de Cox-2, une étude des plaquettes de 20 donneurs différents a permis de mettre en évidence la présence de la Cox-2, tant au niveau de l'ARN messager que de la protéine [73]. Ainsi, étant donné que l'aspirine est environ 170 fois moins efficace sur la Cox-2 que sur la Cox-1, une variabilité dans l'expression de la Cox-2 intraplaquettaire pourrait être à l'origine de la différence de sensibilité à ce produit. En plus, la Cox-2 est présente dans les plaquettes récemment formées et peut constituer une autre voie de synthèse du TxA2, au cours des périodes du turnover plaquettaire.

2.3.2.2 Turnover plaquettaire augmenté:

Le turnover accru des plaquettes peut également mener à une sensibilité diminuée à l’aspirine [249]. Puisque l'aspirine a une demi vie très courte, le turnover plaquettaire accru qui se produit dans les infections, les inflammations et après chirurgie, peut mener à une plus grande proportion des plaquettes non touchées par l’aspirine pendant un intervalle de 24 heures [108].

2.3.2.3 Activation par les catécholamines, ADP, collagène:

D'autres médiateurs que le TxA2, sont en mesure d'induire une agrégation plaquettaire (par exemple l’ADP, le collagène, les catécholamines et la thrombine). Cela pourrait également représenter une certaine forme de résistance à l'aspirine [145]

2.3.2.4 Hyperactivité plaquettaire:

Plusieurs facteurs sont à l’origine d’une hyperactivité plaquettaire comme le tabagisme, les dyslipidémies, le diabète... [94, 134]

-L’insuline in vivo diminue l’interaction entre les plaquettes et le collagène [243], cet effet bénéfique est absent chez le sujet obèse du fait que l’hyperleptinémie présente chez le sujet obèse augmente l’agrégation plaquettaire [119]

-La dysfonction endothéliale favorise l’activation plaquettaire, de même pour les dyslipidémies typiques du syndrome métabolique; car les VLDL typiquement élevés dans le syndrome métabolique induise la libération par les plaquettes du TxA2 [64]

-Au cours du syndrome néphrotique, une hyperactivité avec hyperagrégabilité semble plus fréquente et a été observée en présence des différents inducteurs tels que: l’ADP, le collagène, l’acide arachidonique et la thrombine [198]

-L’arginine, précurseur du monoxide d’azote (NO), est antiathérogène par effet vasodilatateur et inhibiteur de la réactivité plaquettaire chez les hypercholestérolémiants.

-Les érythrocytes peuvent favoriser la réactivité des plaquettes par un mode peu sensible à l’aspirine [113].

2.3.2.5 La réactivité et la réponse des plaquettes à l’aspirine selon le sexe du patient:

L’aspirine est efficace pour la prévention primaire de la maladie cardio-vasculaire chez les deux sexes, mais semble réduire l’AVC chez les femmes et l’infarctus du myocarde chez les hommes [18].

Ainsi, dans le Women's Health Study (WHS), menée durant dix ans chez près de 40 000 femmes, une réduction de 24 % du risque d'AVC ischémique a bien été associée à l'aspirine, mais aucune réduction du risque d’IDM, et pas davantage de réduction du nombre total d'événements cardiovasculaires [189]. Le bénéfique clinique de l'indication de l'aspirine à faible dose en prévention primaire est essentiellement été obtenue chez des hommes [202]. Chez les femmes, ce bénéfice est beaucoup moins évident.

Cette notion a été confirmée dans l'étude HOT (Hypertension Optimal

treatment), dans laquelle la réduction de 42 % du risque d'IDM chez les hommes

Becker et Collegues [16], ont comparé l'effet sur la réactivité plaquettaire,

d'une faible dose d'aspirine (81 mg/j), administrée durant 14 jours à 571 hommes et 711 femmes de plus de 21 ans. Ces personnes, à priori indemnes de maladies vasculaires, ont été recrutées en tant qu'apparentés de patients atteints, eux, de maladies coronariennes avant 60 ans. Initialement, une réactivité plaquettaire supérieure a été constatée chez les femmes dans 10 des 12 tests de stimulation réalisés [12]. Après traitement, la réponse à l'acide arachidonique est pratiquement abolie, aussi bien chez les femmes que chez les hommes. Concernant la stimulation par l'ADP, l'épinéphrine et le collagène, 8 tests sur 9 ont mis en évidence chez les femmes une inhibition plaquettaire équivalente ou supérieure à celle des hommes. Partant d'une réactivité initiale légèrement supérieure chez les femmes, la stimulation indirecte résiduelle de la voie de la Cox-1 reste un peu supérieure chez les femmes.

Il ne faut évidemment pas conclure à l'inutilité de l'aspirine chez les femmes. D'abord parce qu'en prévention secondaire de l'IDM, l'aspirine est efficace chez les deux sexes [12]. Ensuite parce que dans le WHS, une réduction du risque d'IDM a malgré tout été constatée chez les femmes de 65 ans ou plus (34%). Les auteurs du WHS estimaient peu vraisemblable la notion d'une résistance des femmes à l'aspirine.

Au vu des résultats publiés par une équipe américaine dans le Journal of

the American Medical Association, l'hypothèse semble devoir être

2.3.2.6 Génèration d’isoprostanes augmentée:

L'acide arachidonique produit par les plaquettes n'est pas transformé seulement en TxA₂ par la Cox-1. Lors d'événements coronariens aigus en particulier, l'acide arachidonique peut être attaqué par des radicaux libres et donner naissance aux isoprostanes, métabolites pouvant avoir une importance dans le phénomène de résistance à l'aspirine.

Figure 23: Synthèse d’isoprostanes [234]

En effet, il a été montré que les concentrations plasmatiques et urinaires élevées d'isoprostanes sont associées aux facteurs de risques cardiovasculaires classiques comme le tabac, l'hypertension artérielle, le diabète et l'hypercholestérolémie. Les isoprostanes peuvent se fixer sur les récepteurs membranaires, en particulier sur le récepteur du TxA2. L'aspirine n'a pas d'effet sur la production des isoprostanes, étant donné qu'elle est indépendante du Cox. Une production accrue de ces métabolites pourrait donc expliquer la résistance à l'aspirine dans certaines pathologies [40]