Modélisation et prédiction de structure de protéines: une introduction

Modélisation et prédiction de structure de protéines:

une introduction

Mastères Ingénierie et Chimie des BioMolécules Module Bioinformatique Structurale

novembre 2020

T. Simonson, Ecole Polytechnique

Importance de la modélisation

Pour l'immense majorité des protéines connues, il n'y a pas de structure 3D expérimentale.

Pour ~1/3, la fonction n'est pas connue.

50% de notre poids sec...

Séquence Structure

Fonction

A U GC G C UU A U AG C CA A G G :

Le problème du repliement

K L H G G P M L D S D Q K F W R T P A A L H Q N E G F T

N_états ~ 10ⁿ n = 100-300

Paradoxe de Levinthal

googols of googols

....

●

Organisation structurale et stabilité des protéines

●

Modélisation moléculaire, dynamique moléculaire

●

Prédiction de structure secondaire

●

Prédiction de structure 3D: modélisation par homologie

Structure des protéines

C_H

N C

H O

R

N H

C_H

R

C O

i i+1

i+2

La chaîne principale possède deux dièdres flexibles phi, psi par acide aminé

  N

H

C_H

R

Liaison peptide

= plane

d+ d-

d- d+

Les degrés de liberté

importants du backbone

sont phi, psi

Les valeurs stériquement permises sont celles du diagramme de Ramachandran

C_H

N C

H O

R

N H

C_H

R

C O

 

Les valeurs stériquement permises de phi, psi sont celles du diagramme de Ramachandran

C_H

N C

H O

C

N H

C_H

  C

O C_H

Lovell et al, 2003, Proteins, 50:437

C_H

N C

H O

C

N H

C_H

  C

O C_H

La nature a sélectionné les acides aminés L

Ne pas confondre “L” avec “lévogyre”: subtile différence

L D

Hélice  Feuillet  (antiparallèle)

Dans les hélices et feuillets, les groupements polaires sont engagés dans des liaisons hydrogènes

3.6 résidus par tour

Pseudo-périodicité de 2

Les hélices et feuillets sont des structures étendues

qui peuvent traverser le coeur hydrophobe d'une protéine tout en formant toutes les liaisons hydrogènes possibles

Hélices + feuillets =

plus de 60% des acides aminés

Prédites par Corey et Pauling avant la détermination de structures expérimentales

Boucles

coude

~ 1/3 des acides aminés

Les boucles sont flexibles et moins conservées,

donc difficiles à prédire

H CH

CH₃ CH₃ CH CH₃ CH₃

CH₂

CH₂

CH₂ OH

C O O

CH₂ CH₂

C O O

CH₂

C

O NH₂

CH₂ C

O NH₂

CH₂ CH₂

CH CH₃ OH

CH₂ OH CH₂

SH

CH₂ NH

CH₂ CH₃

CH₃

CH

CH₂ NH₃

CH₂ CH₂

CH₂

NH NH₂ NH₂

(CH₂)₃

CH₂ NH NH

CH₃

S CH₂

CH₃

CH₂

N CH

+ +

-

-

Les vingt acides aminés possèdent une gamme de caractéristiques physico-chimiques et structurales

Ile Trp

Leu

Phe

Tyr

Val

Ala Gly

Pro

Ser

Asn Cys Thr

Met

Gln

Lys

Arg

Glu

Asp His

C_H

N C

H O





CH₂

NH₃

CH₂

CH₂

CH₂ +

Lysine

c₁ c_ c_

Les chaines latérales ont des angles de torsion flexibles

53 conformations de Lys vue dans des structures

cristallographiques de protéines.

-2.5

-4.3

Les chaines latérales ont des conformations préférées, appelées “rotamères”

Exemple de l'asparagine ^-3.3

conformations typiques vues dans les protéines conformations vues par simulation

énergie(chi1,chi2)

C N

C

C_

C_g O_d N_d

c₁ c_

-4.5

chi2

chi1 1 kcal/mol entre contours

 g

g H_ g

N C

c₁ = +60°

d

d

c₁ = -60° c₁ = 180°

c₂ = +60°

c_ = -60°

c_ = 180°

H O

C_i-1 O

phenylalanine

D'où une caricature discrète de

l'espace des conformations

Cytochrome c Hémoglobine

eau

La structure tertiaire est globulaire, avec une surface polaire et un intérieur plutôt apolaire

Thioredoxine:

les sphères rouges sont les atomes des chaines latérales hydrophobes.

Les protéines membranaires sont un cas à part

~ 30% du génome humain, ~ 50% des médicaments sur le marché Nombre limité de structures connues (~100).

Nombre limité d'architectures possibles.

Cytochrome oxidase

La structure quaternaire est un

agencement de domaines structuraux

100-300 acides aminés

Un même domaine peut être utilisé par de nombreuses protéines différentes

Tyrosine kinase c-Src

Domaine “SH3”: trouvé dans des contextes variés dans >150 protéines de structures 3D connues.

23 chez la levure;

pas de réactivité croisée

3 classes

40 architectures

~ 1100 “topologies”

ou “repliements”

~ 2200 superfamilles

Structures de domaines: classement hiérarchique par similarité

Classifying a Protein in the CATH Database of Domain Structures

Acta Cryst (1998) D54:1155 Orengo, Martin, Hutchinson, Jones, Jones, Michie,

Swindells, Thornton

 / 

Protéines orthologues Protéines paralogues Gène X

Gène X Gène X

spéciation

Gène X

Gène X Gène X

Gène A Gène B

Duplication du gène

Divergence

Les similarités reflètent l'histoire évolutive

Classe



Classe



Classe /



www.cathdb.info

Classement structural des domaines

●114000 structures

●2200 superfamilles

●100 contiennent 60%

des domaines

Stabilité des protéines

Les protéines sont marginalement stables

DG = 5-15 kcal/mol = 10-30 kT ~ 0.1 kT par acide aminé

-DG Forte entropie configurationnelle

Nombreuses interactions protéine-eau

Faible entropie configurationnelle Interactions protéine-eau

Interactions protéine-protéine Effets compensatoires

Le repliement est gouverné par l'effet hydrophobe

Les alkanes saturés n'aiment pas l'eau.

méthane

éthane propane

octane

Partition phase vapeur/eau

Ségrégation alkane/eau

Tension de surface

70 cal/mol/A²

1 nm Kauzmann, 1959

Les protéines tendent à enfouir leurs groupes apolaires avec un empilement très compact

Fraction de volume occupée élevée: ~ 0.74 (moyenne sur les structures connues) thioredoxine

Les sphères rouges sont les atomes des chaines latérales hydrophobes.

Les interactions électrostatiques gouvernent la reconnaissance moléculaire

CH₂ NH₃

CH₂ CH₂

CH₂

CH₂ NH NH

NH NH₂ NH₂

(^CH₂)₃ + +

C O O

CH₂ CH₂

-

C O O

CH₂

-

Lys Arg

Glu

His Asp

Cu²⁺ + Fe²⁺

Zn²⁺

25% des acides aminés sont chargés 90% des ponts salins sont en surface

Acetylcholine estérase

Régions rouges = potentiel électrostatique négatif Son substrat, l'acétylcholine, est positif

hème

Cytochrome c

Vue de devant Vue de derrière

Le cytochrome c interagit avec la membrane mitochondriale, chargée négativement, et avec des régions négatives sur le cytochrome bc1 et

le cytochrome oxidase.

Bleu: potentiel positif Rouge: potentiel négatif

Les interactions électrostatiques gouvernent

la reconnaissance moléculaire

HN HN

O

O O O

NH₃ NH₃

N

N N

N

N N

O

O

+ +

+

-

+

P_g P_

P_

Rib Ade 2+

- -

+

Glu171

Asp Lys198

Arg489 Arg217

His448

Asp233^- Glu235^-

Flipping Loop

Motif 2

ATP

Les interactions électrostatiques gouvernent la reconnaissance moléculaire

Site actif de l'aspartyl-ARNt synthétase

D E

E D

NAG₃ NAG

O

O C₁ O

H

+H C

O

O- Asp52 C O

Glu35 O-

Carbonium ion

Les interactions électrostatiques gouvernent la reconnaissance moléculaire

Site actif du lysozyme

pK_a

[AH]/([AH]+[A^-]) [A^-]/([AH]+[A^-])

AH A^-

Notion d'équilibre acide/base:

AH → A^- + H⁺

Protons abondants

Protons rares

Certains acides aminés sont ionisées aux pH ordinaires

CH₂ OH C

O O

CH₂ CH₂

C O O

CH₂

CH₂

SH CH₂

NH₃

CH₂ CH₂

CH₂

NH NH₂ NH₂

(CH₂)₃ CH₂

NH

NH +

- +

-

Tyr Cys

Lys

Arg Glu

His

pK_a en rouge

10 >12

4

6 8

7

Propriétés acide/base des acides aminés

Protons abondants

positive

C O OH

CH₂ CH₂

Asp

C O OH

CH₂

+

CH₂ NH N

CH₂

- S

CH₂ O-

CH₂ NH₂

CH₂ CH₂

CH₂

Protons rares

pH

Les interactions électrostatiques gouvernent la reconnaissance moléculaire

CH₂ NH₃

CH₂ CH₂

CH₂

CH₂ NH NH

NH NH₂ NH₂

(^CH₂)₃ + +

C O O

CH₂ CH₂

-

C O O

CH₂

-

Lys Arg

Glu

His Asp

Cu²⁺ + Fe²⁺

Zn²⁺

25% des acides aminés sont chargés 90% des ponts salins sont en surface

Acetylcholine estérase

Régions rouges = potentiel électrostatique négatif Son substrat, l'acétylcholine, est positif

Structure 3D:

mécanique moléculaire et dynamique moléculaire

U

{r}

T₁ T₂ T₃

On observe expérimentalement que les macromolécules biologiques ont des structures relativement désordonnées

Tige-boucle d'ARN (vue stéréo)

Lysine

On peut les caractériser par une surface d'énergie

Prédiction de structure = recherche de structures de basse énergie

C N

C C_

C_g O_d N_d

c₁ c₂

chi2

chi1

On peut construire une fonction d'énergie empirique pour la modélisation biomoléculaire

U = 

liaisons k_b (b-b₀)² + 

angles k_a (a-a₀)² + 

torsions k_t [1 + cos(nt-)]

Modèle “boules + ressorts”

On peut construire une fonction d'énergie empirique pour la modélisation biomoléculaire

-2q

q

-q' q -q'

q'

q'

U = _ij [ A_ij/r_ij¹² - B_ij/r_ij⁶ ] + _ij q_iq_j/r_ij

Coulomb

Lennard-Jones ou van der Waals

Angstroms kcal/mol

Rôle des interactions de van der Waals: mutations Leu → Val

Fonction d'énergie: Mécanique Moléculaire

U = _liaisons k_b (b-b₀)² + _angles k_a (a-a₀)² + _torsions k_t [1 + cos(nt-)]

+ _ij [ A_ij/r_ij¹² - B_ij/r_ij⁶ + q_iq_j/r_ij ]

CH₂ O CH₂ O CH₃

N CH C N CH C N CH H H H

H

H N O

C CH₂

CH₂ CH₂

N H H H

.35

-.30

-.35

.25 -.55

.55

-.55

.55 .3

.3

-.6 O

H H

eau

-.8

.4 .4

Fonction d'énergie: Mécanique Moléculaire

O H H

eau U = _liaisons k_b (b-b₀)² + _angles k_a (a-a₀)² + _torsions k_t [1 + cos(nt-)]

+ _ij [ A_ij/r_ij¹² - B_ij/r_ij⁶ + q_iq_j/r_ij ]

-.8

.4 .4

Notion de transférabilité des paramètres

CH₂ O CH₂ O CH₃

N CH C N CH C N CH H H H

H

H N O

C CH₂

CH₂ CH₂

N H H H

.35

-.30

-.35

.25 -.55

.55

-.55

.55 .3

.3

-.6

RESIdue ALA GROUp

ATOM N TYPE=NH1 CHARge=-0.35 END ATOM H TYPE=H CHARge= 0.25 END ATOM CA TYPE=CH1E CHARge= 0.10 END GROUp

ATOM CB TYPE=CH3E CHARge= 0.00 END GROUp

ATOM C TYPE=C CHARge= 0.55 END ATOM O TYPE=O CHARge=-0.55 END BOND N CA

BOND CA C BOND C O BOND N H BOND CA CB

IMPRoper CA N C CB !tetrahedral CA END {ALA}

{Fichier toph19.pro}

Fichier de “topologie”, extrait

bond C C 450.0 1.38! B. R. GELIN THESIS AMIDE AND DIPEPTIDES

bond C CH1E 405.0 1.52! EXCEPT WHERE NOTED. CH1E,CH2E,CH3E, AND CT bond C CH2E 405.0 1.52! ALL TREATED THE SAME. UREY BRADLEY TERMS ADDED bond C CH3E 405.0 1.52

bond C CR1E 450.0 1.38 :

:

angle C C C 70.0 106.5! FROM B. R. GELIN THESIS WITH HARMONIC angle C C CH2E 65.0 126.5! PART OF F TERMS INCORPORATED. ATOMS angle C C CH3E 65.0 126.5! WITH EXTENDED H COMPENSATED FOR LACK angle C C CR1E 70.0 122.5! OF H ANGLES.

: :

NONBonded H 0.0498 1.4254 0.0498 1.4254 0. 1.

NONBonded HA 0.0450 2.6157 0.0450 2.6157 0. 1 ! charged group.

NONBonded C 0.1200 3.7418 0.1000 3.3854 7.116 1. ! carbonyl carbon NONBonded CH1E 0.0486 4.2140 0.1000 3.3854 9.944 1. !

NONBonded CH2E 0.1142 3.9823 0.1000 3.3854 17.626 1. ! extended carbons

{fichier param19.inp}

Fichier des paramètres d'énergie, extrait

● pas d'électrons explicites

● charges partielles sur les atomes

● pas de réactions chimiques

● grands systèmes: >100.000 atomes

● énergies conformationnelles

● représentation du solvant explicite ou implicite/simplifié

● calcul explicite des forces

● dynamique moléculaire

Fonction d'énergie: Mécanique Moléculaire

Paramétrisation: 1970-présent

Charges atomiques : cristaux de petites molécules propriétés de liquides simples

calculs de chimie quantique Lennard-Jones: cristaux de petites molécules propriétés de liquides simples

liaisons, angles, torsions: calculs de chimie quantique

spectroscopie de petites molécules CHARMM M. Karplus, A. Mackerell and coll. (Harvard)

AMBER P. Kollman, D. Case and coll. (UCSF, Scripps) OPLS W. Jorgensen and coll. (Yale)

GROMOS H. Berendsen, W. van Gunsteren and coll. (Groningen, Zürich) Plus récent: AMOEBA Jay Ponder (St Louis)

CHARMM19 (M Karplus et al, Harvard)

XPLOR (A Brunger, Yale)

CNS ('Crystallography and NMR System')

A Brunger, P Adams, G Clore, W Delano, P Gros, R Grosse-Kunstleve, J Jiang, J Kuszewski, M Nilges, N Pannu, R Read, L Rice, T Simonson, G Warren

(1998) Acta Cryst D54, 905.

Hierarchical stucture:

HTML graphical interface task files

modules and procedures CNS language

CNS program CNS source

converted to call

written in interpreted by

Optional user control

~220,000 lines NIH-XPLOR

(M Clore, C Schweiters, J Kuszewski)

Implémentation logicielle

chi2

chi1

Recherche de structures de basse énergie:

minimisation d'énergie

C N

C C_

C_g O_d N_d

c₁ c2

Minimisation selon la ligne de plus grande pente

(1) Méthode: partant de P_i, on se déplace le long du gradient: -grad U(P_i) jusqu'au minimum dans cette direction, P_i+1. On recommence jusqu'au minimum (gradient nul).

(2) Recherche de P_i+1:

par interpolations successives

Cf Numerical Recipes; Press et al.

chi2

chi1

Exploration conformationnelle par dynamique moléculaire

Permet

de franchir les barrières d'énergie (pas trop fortes)

Résoudre numériquement les équations du mouvement:

m_i g_i = F_i = - grad U_i 3 équations par atome

C N

C

C_

C_g O_d N_d

c₁ c2

Algorithme de Verlet

On considère chaque coordonnée de chaque atome i comme fonction du temps t On approxime la relation entre deux instants voisins, t et t+:

x_i(t+ )  x_i(t) +

 x'

(t)

y_i(t+ )  … z_i(t+ )  ...

t x(t)

t +  x(t + ) x(t) + x'(t)

Algorithme de Verlet

On considère chaque coordonnée de chaque atome i comme fonction du temps t On approxime la relation entre deux instants voisins, t et t+:

t x(t)

t +  x(t + ) x(t) + x'(t)

x_i(t+ )  x_i(t) +

 x'

(t)

z_i(t+ )  ...

Algorithme de Verlet

t x(t)

t +  x(t + ) x(t) + x'(t)

x_i(t+ )  x_i(t) +

 x'

(t)

 x'

(t)

x_i(t+ )  2 x_i(t) - x_i(t - ) + (² /m_i) F_xi(t) On soustrait les valeurs pour t+ et t-:

x''_i(t) = F_xi(t) / m

Algorithme de Verlet

t x(t)

t +  x(t + ) x(t) + x'(t)

x_i(t+ )  x_i(t) +

 x'

(t)

 x'

(t)

x_i(t+ )  2 x_i(t) - x_i(t - ) + (² /m_i) F_xi(t) On soustrait les valeurs pour t+ et t-:

x''_i(t) = F_xi(t) / m

●A chaque pas on fait un calcul de forces et on utilise deux conformations.

●  est le pas d'intégration. Il doit etre plus petit que

les vibrations naturelles les plus rapides du système (vibrations des liaisons interatomiques: ~ 10^-15 secondes

Lien entre température et vitesses atomiques

p(v_i) = A exp(-m_i v_i²/ 2kT) distribution de Maxwell-Boltzmann T température

k constante de Boltzmann

●Choix aléatoire des vitesses initiales

●Mise à l'échelle de temps en temps p(v_i)

v_i/<v_i>

<v_i>

En résumé: pour simuler la dynamique d'une biomolécule

● Une “mécanique moléculaire” ou modèle “boules et ressorts” ou fonction d'énergie empirique

● Des paramètres (constantes de force, charges, etc) déduites de petites molécules et jugées “transférables”

● Développement limité ou approximation “parabolique” des x_i(t)

● Un algorithme récursif (Verlet) pour résoudre les équations du mouvement

● Un lien (simple) entre vitesses atomiques et température

● Une stratégie pour traiter le solvant....

Recuit simulé:

Optimisation sur une surface d'énergie rugueuse

U

{r}

T₁ T₂ T₃

●Exploration par dynamique moléculaire

●Température élevée; décroit progressivement

●Affinements de structures RMN ou cristallographiques

Description explicite du solvant

●Boite d'eau

●Conditions aux limites périodiques

vilin FiP35

Bleu: cristallographie

Rouge: simulations Shaw et al (2010)

Science, 330:341

Simulation du repliement in silico

Domaine WW 35 acides aminés Se replie

expérimentalement en 14 s

Par simulation en 10 s 4000 molécules d'eau

Nobel chimie 2013 Martin Karplus

Structural Bioinformatics; editors PE Bourne, H Weissig; Wiley, 2003

Computational Biochemistry & Biophysics, editors Becker, Mackerell, Roux, Watanabe; Marcel Dekker, 2001

Bioinformatics: from genomes to drugs; editor T Lengauer; Wiley, 2002

Molecular modelling: principles and applications; A Leach; Prentice Hall, 2001 Introduction to Genomics; A Lesk, Oxford University Press, 2007

Bioinformatique: génomique et post-génomique; Dardel & Képès, Ecole Polytechnique, 2002 X-PLOR version 3.8, A System for X-ray crystallography and NMR; Brunger, Yale University Press, 1992

Simonson (2005) Médecine Sciences 21:609-612; Peut-on prédire la structure des protéines?

CNS; Brunger, Adams, Clore, Delano, Gros, Grosse-Kunstleve, Jiang, Kuszewski, Nilges, Pannu, Read, Rice, Simonson, Warren (1998) Acta Cryst D54, 905.

Brunger, Adams, DeLano, Gros, Grosse-Kunstleve, Jiang, Pannu, Read, Rice, Simonson (2001) The structure determination language of the Crystallography and NMR System.

International Tables of Crystallography, Volume F. Editors: M.G. Rossmann and E. Arnold; Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, the Netherlands.

Description explicite du solvant

●Boite d'eau

●Conditions aux limites périodiques

Description implicite du solvant

Energie électrostatique pour une paire d'ions: U = q q' / e r e = 80 = constante diélectrique de l'eau

Continuum diélectrique Solvent “explicite” Solvent “implicite”

+ -

Les interactions ion-ion sont fortement réduites dans l'eau

Vue de loin (un nanomètre), la charge de chaque ion est partiellement

compensée par celle des oxygènes ou hydrogènes de l'eau. D'où une forte réduction des interactions ion-ion (constante diélectrique e de l'eau = 80):

O H H

-.8

.4 .4

U = q q' / e r

Importance du solvant: association Mg

– HPO

Energie d'association dans le vide: -515 kcal/mol Énergie libre d'association standard dans l'eau;

valeur expérimentale -3.7 kcal/mol

[conditions standard = solution 1 M “idéale”]

L'eau a un effet “écran”, d'où une réduction effective des interactions par un facteur de 100 environ.

+ -

Effet de ponts salins sur la stabilité du lysozyme T4

Dao-Pin, Nicholson, Matthews (1991) Biochemistry, 30:7142

Mutation G(kcal/mol)

K60H/L13D -2.8

K83H/A112D -1.5 S90H/Q122D -2.2 T115E (...K83) +0.3

S90H -1.1

K60H -0.1

K83H -0.5

Mutant, repliée

Mutant, dépliée

Native, repliée

Native, dépliée

Interactions avec le solvant Pont salin

Effet de compensation

Rappel: 90% des ponts salins sont en surface Un pont salin contribue faiblement à la stabilité, en comparaison

avec l'énorme énergie d'interaction entre charges dans le vide

Description implicite du solvant

Energie électrostatique pour une paire d'ions: U = q q' / e r e = 80 = constante diélectrique de l'eau

Continuum diélectrique Solvent “explicite” Solvent “implicite”

Pour traiter quelques ions dans l'eau, tout va bien...

Continuum diélectrique Solvent “explicite” Solvent “implicite”

Dans un premier temps, on peut ignorer cette difficulté:

énergie électrostatique E = q q' / e r

Dans un deuxième temps: un modèle plus sophistiqué Pour une biomolécule, c'est plus compliqué:

hétérogénéité du système

Description implicite du solvant

● Charges très enfouies: E = q q' / r

● Charges exposées au solvant: E = q q' / e r e = 80 = constante diélectrique de l'eau

● Cas intermédiaires: formule d'interpolation empirique bien calibrée

Description implicite du solvant: un modèle nettement plus raffiné: Born généralisé ou GB

Continuum diélectrique Solvent “explicite” Solvent “implicite”

U_elec = U_Coul + U_GB

U_Coul = _i,j q_i q_j / r_ij interaction en l'absence de solvant U_GB = (-1 + 1/e ) _i,j q_i q_j F_GB(i,j) terme associé au solvant

^e = 80

= constante diélectrique de l'eau

F_GB(i,j) = 1/(r_ij² + b²_ij exp[-r_ij²/4b²_ij])^1/2

b_ij = ( b_i b_j )^1/2

b_i , b_j = distance au solvant des atomes i, j

Description implicite du solvant: un modèle

nettement plus raffiné: Born généralisé ou GB

U_elec = U_Coul + U_GB

U_GB = (-1 + 1/e ) _i,j q_i q_j F_GB(i,j)

F_GB(i,j) = 1/(r_ij² + b²_ij exp[-r_ij²/4b²_ij])^1/2

r

F

1/r_ij

b_ij petit = paire exposée

Description implicite du solvant: un modèle nettement plus raffiné: Born généralisé ou GB

b_ij grand = paire enfouie

b_ij petit: forte compensation entre U_Coul et U_GB:

U_elec ressemble à U_Coul/

b_ij grand: faible compensation entre U_Coul et U_GB:

U_elec ressemble à U_Coul

Rappel: 90% des ponts salins sont en surface

Une charge enfouie isolée déstabilise la protéine: pourquoi?

dénaturation

OH C

O O

CH₂ CH₂

C O O

CH₂

CH₂ SH

CH₂ NH₃

CH₂ CH₂

CH₂

NH NH₂ NH₂

(CH₂)₃ CH₂

NH

NH +

+

-

-

Tyr Cys

Lys Arg

Glu

Asp

His

pK_a's en rouge

10 >12

4

6 8

Cys Cys^-

pH physiologique pH basique

ionisation dénaturation

Une charge enfouie isolée déstabilise la protéine: pourquoi?

b_i

Dans le modèle GB, U

contient des termes “ii”

Comme 1/ est petit, on a pratiquement U_GB = -q_i q_i / b_i :

L'interaction q_i solvant = comme si q↔ _i interagit avec une charge -q_i, distante de b_i Energie “self” de la charge i; terme GBSE dans XPLOR

Le cas d'une seule charge:

U

= (-1 + 1 /e ) q

/ b

 - q

/ b

U

= (1 / e - 1) 

q

q

/ (r

+ b

b

exp[-r

/4b

b

])

F

(r

)

b_i

Dans le modèle GB, U

contient des termes “ii”

i = j ; r → 0 ; F_GB → 1 /

b

(1 / e - 1) q

/ b

On obtient le terme ii en faisant r_ij → 0:

Polarité des chaines latérales; caractérisation par le modèle GB

Énergies libres de solvatation (transfert

vapeur → eau) en kcal/mol.

J Comp Chem, 1999, 20:322 Quelques ions

Cf aussi Fersht;

Structure & mechanism in protein science;

Freeman.

Exc: expliquer le dépliement des protéines à fort et faible pH

Matinées 9h30 – 12h30 Après midis 14h – 17h30

dates chapitres de la matinée (salles) après-midi

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19/11 Alignements de séquence (SI32) TP (SI32)

26/11 Modélisation (SI32) TP (SI32)

14/12 Modélisation, suite + TD TP (SI30)

15/12 TD TP (SI30)

18/12 Reconnaissance moléculaire 1 + TD TP (SI30)

5/1 Reconnaissance moléculaire 2 + TD TP (SI30)

7/1 TP (TBA) TP (TBA)

Contrôle: présentation d'un des TPs + contrôle oral le 13/1/21

thomas.simonson@polytechnique.edu thomas.gaillard@polytechnique.edu Laboratoire de Biologie Structurale de la Cellule, Ecole Polytechnique

http://biology.polytechnique.fr/biocomputing/teach.html