IDIS
2000
médecine/sciences 2000 ; 1 6 : 739-44De l'action collective des moteurs
à
l'ordre cellulaire
�
L'organisation spatiale d'une cellule résulte des mouvements et des interactions des molécules qui la constituent. En organisant les filaments du cytosquelette dans la cellule, les protéines motrices jouent ici un rôle central. La synergie du réseau complexe de filaments inter con nectés par les moteurs entraîne, par exemple, laséparation des chromosomes, ou le mouvement d'un macrophage. Une bonne con naissance du comportement individuel des moteurs est importante, mais la véritable difficulté est de
comprendre leur action collective sur le réseau. Pour développer et tester les concepts permettant de déduire les propriétés globales d'un tel mélange de filaments et dé moteurs à partir des
connaissances individuelles des molécules, il faut des outils qui en permettent l'étude quantitative et détaillée. Les reconstitutions in vitro à partir d'éléments purifiés et les simulations numériques ont cette aptitude . ....
L
e mouvement, q u e l l e q u e soit l 'échel le à laquelle i l se produit, est essentiel à la vie. Nous jou issons des forces produ i tes par nos muscles, tissus faits de cel lu les contracti les très spécial isées. Certai nes cel l u les peu vent aussi se déplacer i ndividuel le ment, tel les que les cel lu les du sys tème i m m u n ita i re i nd i spensables à notre survie (voir ce numéro pages 757 et 767), les spermatozoïdes, etc. De plus, qu'el les soient mobi les ou non, toutes les cel l u les eucaryotes sont le siège de nombreux mouve ments i nternes qui sont à la base d'un ordre i nd ispensable aux différentes fonctions du viva nt. Par exemp l e, pour se diviser, l a cel l u le construit une ossat u re appelée fuseau m i to tique, destinée à rassembler les chro mosomes, puis à les séparer en deux ensembles égaux q u i formeront les génomes de deux cel l u les fi l l es. Le cytosquelette i ne! ut, par défi n ition, l 'ensemble des protéi nes qui partici pent à cet ordre cel l u l a i re, et en parti c u l ier les fibres qui charpentent la cel l ule. Les structures qu'elles forment sont dynamiques. Ainsi, la séparation des chromosomes est la ré su !tante d'une multitude de mouvements plus rapides qu'effectuent les constituants du fuseau m i totique. Peut-on com prendre l'action col lective de ces pro téi nes du cytosquelette, dontbeau-François N édélec
Thomas Surrey
F. Nédélec, T. Surre)' : Laboratoire européen de biologie moléculaire. Cel l Biology and Biophysics, Meyerhofstr. 1, 69 1 1 7 Reidel berg, Allemagne.
coup sont m a i ntena nt conn ues et caractérisées, exp! iquer comment les nombreux mouvements qui se produi sent à l'échelle molécu laire défi nis
sent l 'ordre à l 'échelle cel l u laire ? Avant d ' ét u d i e r l a s y n e rg i e d ' u n ensemble d e protéi nes, i l faut d'abord nous fam iliariser avec les caractéris tiques de leurs mouvements i ndivi duels. Les protéi nes ne mesurent que quelques nanomètres. E l les évoluent dans le cytoplasme de la cel lu le, dont l a viscosité est environ 1 0 fois supé rieure à cel le de l'eau*, et ceci déter m i ne les forces qui gouvernent leur m o u v e m e n t . L e m o u v e m e n t des objets macroscopiques qui nous sont fam i l iers est soumis à l'i nertie, et i l est souvent relativement peu freiné par l'air. Par exemple, une bal le de golf peut conti nuer son mouvement long temps après qu'un joueur l'ait frap pée, et parcourir a i nsi une distance b i e n s u pé r i e u re à sa t a i l l e . A u contrai re, l ' i nertie des protéi nes est négl igeable, car la friction du fl uide q u i les entoure l es fre i ne presque i m méd i atement* * . Cependa nt, une prot é i n e sol u b l e n e reste j a m a i s i mmobi le. Elle est constamment heur-• Pour simplifier, nous négligeons ici les com portements non newtoniens du cytosol de la cellule.
•• En mécanique des fluides, cela s'appelle un régime à très petit nombre de Reynolds.
JDIS
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Tableau 1
VALE URS APPROCHÉES DES PARAMÈTRES I N FLUENÇANT LE MOUVE M E NT DES PARTICU LES Protéine dans le Vésicule dans le Cellule eucaryote Balle de golf
cytosol cytosol dans l'eau dans l'air*
Taille R (IJ-m) 2 x 1 0-3 5 x 1 0-2 1 0 2 , 1 x 1 0+ 4
Masse M (mg) 5 x 1 0- 17 5 x 1 Q- 13 4 x 1 0-6 4,6 x 1 0+ 4
Mobi lité 1-1 (s/mg ) 2 x 1 0+ 3 1 0+ 2 5 1 0-1
Coefficient d e diffusion D (1J-m2/s) 1 0 4 x 1 Q- l 2 x 1 0-2 5 x 1 o-4
Tem ps de freinage par friction (s) 1 0- 13 5 x 1 Q-11 2 x 1 Q-S (5 x 1 0+ 3 )
La dispersion d'un ensemble de particules par diffusion en fonction du temps t est <><'> = 2 0 t, où 0 est le coefficient de diffusion. Celui-ci dépend de la mobilité des particules 11 et de la température T via 0 = k8T!J, avec k8 /a constante de Boltzman. La mobilité d'une sphère de rayon R dans un fluide de viscosité 17 est 1/l6nR). Pour une particule de vitesse v, la friction visqueuse est F = V/IJ. Si la particule est de masse M, le freinage par le fluide prend un temps M.1]. Les valeurs du tableau sont approchées, et calculées pour une viscosité typique du cytosol, c'est-à-dire dix fois supérieure à celle de l'eau.
* La friction de l'air sur une balle de golf est plus compliquée que décrite ici. Le temps de freinage obtenu n'est pas réaliste, mais illustre bien la
dif-tée par les molécu les du flu ide en perpétuel mouvement, et ces col li sions la poussent au hasard dans une d i rection ou u ne a utre. Le mouve m e n t q u i en rés u l t e e s t u n e « ma rche » aléatoi re, décrite par les formu les mathématiques qui régissent les lois de la diffusion ( voir Tableau n. La diffusion est indispensable, car elle permet aux protéi nes d'explorer effi cacement l'espace. Par a i l leurs, la dif fusion se prod u i t avec une chance égale dans toutes les d i rections, et i l e n résu l te une dispersion des pro téi nes qui doit être surmontée pour qu'un ordre puisse apparaître. C'est le rôle de certai nes protéi nes.
Les cel lu les eucaryotes possèdent des enzymes mécaniques appelées pro téi nes motrices. E l les sont capables de se déplacer le long des fibres du cytosquelette, par pas successifs, en consommant l'énergie de molécules d' ATP [ 1 ] . E l les peuvent produire des forces de q u e l q u es p i co - N ewton (1 o- 12N) [2], et cela est largement suf fisant pour tirer des charges bien plus importantes que le moteur lui même, par exemple des vésicu les (voir ce numéro, p. 745) ou même d'autres fi l aments du cytosquelette. Reste à savoir si le moteur peut surmonter le processus de d iffusion évoqué plus h a ut pou r réa l i ser ce mouvement actif. Pour cela, nous devons compa rer la d i stance parco u rue lors du mouvement a ct i f du mote u r avec cel le qu'occasionne sa dispersion due à l a diffusion. Le résultat dépend (1 ) des efficacités i ntri nsèques de ces deux mouvements, défi nies respecti -7 40 n ° 6- 7, vol. 16, juin-juillet 2000 Ill'S2000
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vement par la vitesse du moteur, et par son coefficient de diffusion ; (2) du temps que le moteur passe dans ces deux états : accroché, état associé au mouvement* et détaché, état asso cié à une diffusion l i bre en solution. I l l ustrons cela par un exemple simple : la vitesse d'un moteur est de l'ordre de 1 j..tm/s, et son coefficient de diffu sion dans le cytosol est de l'ordre de 1 0 j..tm2/s (voi r Tableau n. En principe, le moteur peut parcourir une d istance de 20 j..tm, c'est-à-dire traverser une cel l ule, en 20 secondes. En fai t, un moteur ne parcourt jamais u ne tel le distance d'une seu l e traite, mais seu l ement a p rès p l us i eu rs p hases de détachement, p u i s attachement, et lorsqu' i l n'est pas attaché, le moteur d iffuse. Si le temps pendant lequel le moteur est attaché était égal au temps pendant lequel i 1 se détache, la d iffu sion serait a lors de 2 0 IJ-m, et occu lte ra i t parti e l l ement le tran sport . E n revanche, si le moteur transporte une vés i c u l e (figure l A), com m e c'est souvent le cas dans la réal ité, sa dif fusion pendant ce laps de temps ne serai t que de 4 j..tm, et ce serai t le transport qui serait a lors le plus effi cace, au bénéfice de la c e l l u l e . Cependant, sur une plus courte dis tan ce, l a d iffu s i o n est à nouveau importante : pour déplacer u ne vési c u l e d e 1 j..tm, notre moteur nécessite 1 seconde, et la diffusion est a lors de
* La diffusion des filaments, qui contribue alors au mouvement du moteur qui lui est accroché, est négligeable.
1 j..t m . C e c i s'exp l i q u e parce q u e mouvement di rigé e t diffusion sont de nature très différente, et que leur effi cacité comparée dépend également de l 'échelle considérée. La d iffusion est pl us efficace à petite échel le, et le tra n s port p l u s eff i c a c e à g r a n d e éche l l e . Pou r rester s i m p l e, n o u s avons s upposé l 'éga l i té des temps pendant lequel le moteur est attaché et détaché. En toute rigueur, cela est défi n i par une constante d'éq u i l i bre et par la concentration locale de fi l a ments. Pou r cette raison, l'analyse complète est plus compl iquée qu'el le n'est décrite ici. Pou r passer outre à c e p ro b l è m e d e d i ff u s i o n , q u i s ' oppose à l e u r m o u v e m e nt, l es moteurs semblent adopter deux stra tégi es : certai ns passent la majeure partie du temps dans un état accro ch é, effect u a n t de nombreux pas avant de se détacher - ces moteurs sont dits « tenaces » ou processive en anglais. Les autres moteurs, qui ne restent accrochés qu'un court i nstant, compensent cet i nconvénient en agis sant en grand nombre. Leur stratégie est alors de s'associer en groupe, c'est le cas de la myosine qui forme des fi laments de moteurs [3]. Les proprié tés physiques des moteurs leur per mettent donc d'être efficaces même dans un environnement dom i né par la friction flu ide du solvant et la d iffu sion des molécu les.
Microtubule Microtubules
Figure 1 . Exemple de fonction des moteurs dans la cellule. A. Un moteur
transporte une vésicule le long d'un microtubule. B. Un moteur oligomérique peut « organiser >> les filaments, en les déplaçant l'un par rapport à l'autre.
d i sposition d e ces fibres, s u r l es q u e l l es se déplacent l es moteurs, n'est pas aléato i re : elle est souvent spécifique d'un type de cel lule et de son état, notamment lors de la mitose (figure 2A, 28). Comment se forment ces structures ? Il s'avère que les pro téi nes motrices ont ici un rôle cruci a l [ 6 ] , c a r el les sont aussi capables de transporter des fibres du cytosquelette le l ong d'autres fibres (figure 1 8). L'action des moteurs contribue alors à l 'organisation de l a cel l u le. Ainsi, les fi laments déterm inent le mouve ment des moteurs, et les moteurs peu vent déplacer les fi laments. I l s s'orga n isent donc m utue l l ement, et cela confère au cytosquelette une dyna mique remarquable. Il est important ici de réal iser que l'ordre cel l u la i re - à l 'échelle du micromètre - est la conséquence d'un très grand nombre d'i nteractions élémenta i res entre les constituants d u cytosq u e l ette - à l'échelle du nanomètre -, i nteractions qui ne sont pas a priori coordonnées. L'organ isation du cytosq uelette est issue de l 'action cumu lée des mul tiples mouvements de ses protéi nes, accroissant leur potentiel, et cachant u ne partie de la stochast i c i té des i n teractions. I l l ustrons ceci par u n exemple concret.
La formation du fuseau mitotique est un exemple c lassique de morphoge nèse [ 7 ) . I l est formé de chromo somes, de m icrotubu les et des pro téi nes assoc iées. Dans une cel l u l e eucaryote q u i s'apprête à se diviser, la phosphory l ation de nombreuses protéi nes affecte les propriétés des m i c rotubules et l 'activ i té de nom b r e u x mot e u r s [8]. En q u e l q u es m i n utes, l a d i spos i tion rad i a l e de longs m icrotubu les typique d'une
cel-I u le au repos est remplacée par u n fuseau bipola i re d e microtubules très dynamiques (figure 2). Ce fuseau per met à la cel l u l e de partager ses chro mosomes équ itablement, leurs mou v e m e n ts éta n t e n ge n d rés p a r l a dynam ique des fi laments et par les moteurs. Attention ! Les moteurs ne font pas que t i rer les chromosomes en s'appuyant sur le réseau de microtu bules, i ls sont aussi à l a base de ce réseau. Après l a division, l'agence ment radi al des microtubules est réta b l i dans les deux cel l u les fi l l es, et le cycle peut recommencer. Les tech niques dont nous d isposons pour étu d i e r l a cel l u l e sont m u l t i p les. L a m icroscopie optique permet d'obser ver la cel l u le vivante en temps réel et la fluorescence de connaître la loca l i sation des protéi nes marquées. L'effet de l a création de mutations de pro téi nes, de la suppression ou de la sur expression de ces protéi nes peut aussi être observé. En uti 1 isant des extraits cel l u l a i res, on peut même reconsti tuer in vitro l a formation du fuseau, ce qui offre l 'avantage d'un système ouvert faci lement manipu l able bio chimiquement. Ces expériences peu vent suggérer la fonction d'une pro téi ne dans le contexte extrêmement complexe du cytosol , et ont a i n s i clairement démontré l ' i mportance de certa i ns mote u rs. En rev a n c he, l a composition des échant i l lons reste i ncon n u e, et i l est i m poss i b le de savo i r s i les proté i nes identifi ées, qu'on sait être nécessai res, sont aussi suffisantes. De pl us, l a complexité de ces systèmes rend leur compréhen sion laborieuse.
Afi n d'analyser la « fonction organ isa trice " des moteurs, il est souhaitable d'étudier l 'évol ution d'un ensemble
de moteurs et de fi laments dans un système de complexité m i n i male. La construction « artificiel l e » d'une par tie de la complexité cel l u l a i re à partir de quelques protéi nes purifiées [ 1 0) est u ne approche complémentai re à l 'étude de l'ensemble de la cel lu le, avec toute sa complexité et sa com position encore partiellement i ncon nue. Les mélanges de moteurs et de m icrotubules purifiés permettent a i nsi de créer des systèmes modèles acces s i bl es à l 'a n a l yse. Dans ces expé riences, les moteurs, par exemple des ki nési nes de la fam i l le B i mC essen t i e l l es au fuseau m i tot i q u e, sont s o l u b l es et o l i g o m é r i q u es . L e s moteurs ol igomériques peuvent orga n iser l es m ic rotubu les en s'accro chant simultanément sur deux d'entre eux, et en les déplaçant l'un par rap port à l 'autre (figure 7 8). En d'autres termes, i l s forment des l iens mobi les et actifs entre l es fi l a ments. Nous pouvons bien i maginer l 'action d'un l ien sur une paire isolée de m icrotu bules, mais quel est le résu ltat d'une m u l ti t u de de l i ens sur un réseau entier de fi laments ?
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Figure 2. Exemples d'arrangements de microtubules dans la cellule, dans des mélanges purifiés in vitro, et dans les simulations numériques. Cellule eucaryote en interphase (A) et en mitose (8) vue en microscopie de fluores cence; les microtubules sont marquées en vert, l'ADN en bleu (1. Vernas et T. Wittmann). Vortex de microtubules (C) et asters (D) produits par auto-orga nisation d'un mélange de microtubules et de moteurs, observé en microsco pie de champ noir. Les microtubules apparaissent en blanc, les moteurs sont invisibles. Vortex de microtubules (E) et asters en formation (F) obtenu par simulation numérique, les microtubules sont en noir, les moteurs sont repré sentés par des points colorés.
d a nt, e l les ne permettent pas de connaître i mmédiatement l'organisa tion des m icrotubules qui en résu lte. Pour comprendre pourquoi certai ns
motifs se forment et pas d'autres, i 1
nous faut en quelque sorte extrai re l ' i nformation concernant cette organi s a t i o n q u i est c a c h é e d a n s ces ch iffres.
La simulation n umérique accomplit c ette tâche. E l l e repose sur u n e modél isation quantitative d u compor tement stochastique i ndividuel des 7 42 n • 6-7, vol. J6, juin-juillet 2000 IIYS2000
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protéi nes et de leurs i nteractions. En u t i l i sa n t les va l e u rs c o n n ues des constantes ci nétiques des moteurs et des microtubules - coefficients de d if fusion, vitesse de déplacement, pro babi 1 i tés d'attachement et de déta chement, etc. -, la simu lation permet tout d'abord de reproduire les struc t u res observées d a n s l ' expérience
(figures 2E, 2F). Pu isque chacun de ces paramètres peut être choisi à loi s i r, la s i m u l at i o n permet s u rto u t d'étudier séparément l ' i nfluence de
réactions d'attraction/répulsion sta tiques. U ne qual ité générique de ces systèmes est leur capacité à produire des formes sur u ne échelle bien plus grande que l a tai l le de leurs consti tuants. C'est exactement ce qui est observé dans le cas du cytosquelette, ou des systèmes biologiques en géné ra l . L'exemple des m i c rotubules et des moteurs montre c l a i rement qu'en p l u s de l ' a uto- asse m b l age - q u i conduit à l a formation des m icrotu bules -, l'auto-organisation participe de man ière cruciale à l 'établissement de l ' o r d re c e l l u l a i re . C e l a n o u s con d u i t à déc r i re l e cytosq uelette comme un système dynam ique hors d'équ i l ibre capable de résider dans certa ins état stationnaires, ou de tran siter entre ces états.
Nous pouvons mai ntenant considérer le mouvement d'une cel l u le entière, car les deux propr i étés caractéris t i q u es d ' u n état stat i o n n a i re h o rs d ' éq u i l i b re, d ' u n e p a rt u n ordre conservé, et d'autre part une dyna m ique sous-jacente, sont exactement cel les qui sont nécessai res au mouve m e n t c e l l ula i re . Le m o u v e m e n t rapide des cel l ules n'est pas gouverné par les microtubules, mais par les fi la m e n t s d ' a ct i n e . L o r s q u e , p a r exemple, u n macrophage se déplace, sa forme reste relativement constante, mais les fi laments d'actine, qui pro d u i sent la force motrice, sont très
dyna m i ques et renouvelés rap i de m e n t . L ' a c t i n e p o l y m é r i se v e r s l'avant, sur le front d e l a cel l u le, puis ces fi l a me nts se contractent sous l'action des moteurs fa i ts de myo si nes, et enfi n dépolymérisent plus en arrière de la cel l u le [1 3 ] . U n autre exemple de ce procédé est cel u i des fragments de kératocyte de poisson obtenus par traitement chim ique [ 1 41 (figure 3). Des fi laments du cytosque lette, i l s ne contiennent que l'actine : i ls ont perdu microtubu les (et noyau) en se détachant du reste de la cel l u le. Ma lgré tout, i l s sont toujours capables de se déplacer! P l u s rema rq u a b l e encore, o n peut « an imer » u n frag ment immob i le en le poussant briève
ment sur un côté (figure 3). La force
app l iquée est i nsuffisante pour dépla cer le fragment de cel l u le, mais elle déforme son contour rond en une forme asymétrique, et ce changement entraîne le dépl acement du fragment cel l u la i re qui, en quelque sorte, se dép l a c e de l u i - m ê m e . Le rése a u d'actine semble gl isser d'un état sta
tion n a i re vers un a utre : le « turn
over » symétrique de l'act i ne dans le fragment à l'arrêt devient asymétrique et propu lse l 'ensemble. Le change ment de forme du fragment force les
fi laments à se réorganiser, ce qui crée
une nouvelle dynam ique de l 'acti ne. Cet exemple, pour lequel le compor tement est également déterm i né par
F ig u re 3. Schéma d'un fragment de kératocyte d'après [16]. Il est représenté
dans son état immobile (gauche) ou mobile (droite), avec respectivement un turn-over symétrique ou asymétrique des filaments d'actine (lignes). Le mou vement d'un fragment immobile peut être induit par application d'une force brève, ici sur la gauche du fragment.
la dynam ique des fi l aments et l 'action de moteurs, montre que l 'ordre du système affecte di rectement la dyna m ique de ses protéi nes. Avec l'auto organisation des m icrotubu les et des moteurs, nous avons vu l ' i nverse : l a dyn a m i q u e des constituants déter m i ne l 'ordre globa l . Ensemble, ces deux exemples montrent que la dyna m i que des constituants et l'organ isa tion du système sont indissociables et ne peuvent pas êtres compris séparé ment. Dynam ique et ordre ne sont que deux aspects d'un seu l et même système.
1
ConclusionsDans cet article, nous nous sommes i ntéressés au rôle des moteurs dans l'organ isation du réseau de fi laments du cytosquelette. Il est important de rappeler l 'aspect col lectif de cette action : de la synergie des i nteractions dépend le choix de l a structu re fi nale. D a n s l 'exe m p l e d ' u n m é l a nge de m i c rotu b u l es et de moteu rs, nous avons démontré comment cette dyna mique peut être reprodu i te, soit par des mélanges de protéi nes purifiées, soit par simu lation nu mérique. Ces méthodes, a u x avantages com p lé menta i res, sont indispensables pou r aborder l es systèmes c o m p l exes, comme ceux présents dans la cel l u le. Nous avons i nsisté sur le caractère i n t r i n sè q u e m e n t d y n a m i q u e des arra ngements station n a i res obtenus par a u to-orga n i s a t i o n , et c o n c l u qu'en fa it, dynamique et ordre sont intimement l iés dans ces structu res hors d'éq u i l ibre. Considérer le carac tère dynamique et stationnaire des états du cytosquelette devra i t nous aider à en expl iquer le fonctionne ment. Pour ceci , i l ne suffi ra p l us d'identifier et de caractériser la fonc tion de protéi nes isolées, i l faudra a u s s i développer l es out i l s et les concepts qui permettront d'en com prendre l 'action col lective •
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IlliS2000 n ° 6-7, vol. 16, juin-juillel 2000 743�
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TIRÉS
À
PART---F. Nédélec.
IlliS2000
Summary
How individual random molecular motions create an ordered detection
Molecular motions are essential for the generation of order inside cells.
Motor proteins play here a crucial
role by organizing the fi laments of the cytoskeleton in space. The dyna mic of the network of fi laments i nter connected by motors form the basis of p rocesses l i ke c h romosomes
segregation and cel! motility. A good
knowledge of how i ndividual motors
behave i n their world of small scales is important. However, the real diffi culty is to understand their collective action on the entire fi lament net work. T o develop and test concepts which address the properties of fila ment and motor mixtures based on the characteristics of their compo nents, we need tools that allow their
quantitative study. ln vitro reconstitu
tion experi ments a n d n u merical comp uter s i m u l at i o n s have t h e potential to achieve this goal. U n i v e r s i t é P a r i s V I - H ô t e l - D i e u - Inst i t ut Benj a m i n-Déle s s er t
JOURNÉE ANNUELLE DE NUTRITION ET DE D IÉTÉTIQUE
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Président : Vice-Présidents :
Secrétaire Générale : Membre d' Honneur :
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Professeur Arnaud B asdevant
Professeur Bernard Messing Professeur Gérard Slama
Marie-France Carrié-Moyal Docteur M ichel Rathery
41e
Journée Annuelle de Nutrition et de Diététique
Vendredi
26
janvier
200 1
CN
I
T-PA
R
IS/LA DÉFENSE
Matinée :
« De l'obésité de l'enfant
à
l'obésité de l'adulte »
Avrès-midi
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