1 U IDIS2000

IDIS

2000

médecine/sciences 2000 ; 1 6 : 732-8

Transport axonal des neurofilaments

et pathologie neurodégénérative

�

Les neurofilaments constituent l'un des principaux éléments du cytosquelette dans les cel l u les nerveuses. Les protéines qui les composent sont transportées dans l'axone par un transport lent. Certaines études suggéraient que les neurofilaments étaient

transportés sous forme de polymères tandis que d'autres semblaient plutôt indiquer un transport des sous-unités et leur assemblage sur des filaments station naires le long de l 'axone. Récemment, on a visualisé in vivo le mouvement de

neurofilaments marqués par u n composé fluorescent, qui apparaît comme u ne suite de mouvements rapides, bidirectionnels, des polymères interrompue par de longues pauses. Des moteurs de la famille des kinésines

pourraient être impliqués. Des dérèglements dans l'assemblage et le transport des neurofilaments jouent sans doute un rôle

dans des maladies neurodégénératives.

�

732 n ' 6-7, vol. 16, jilin-juillet 2000 Ill!S2000

U

ne extraordi na i re asymé­ trie caractérise les cel lules

nerveuses. Les dendri tes et l'axone sont des struc­ tures spécialisées qui per­ mettent à la cel l u le de capter et de transmettre l ' i nflux nerveux sur de longues d i stances. Chez l ' homme, l 'axone de certa i n s neurones peut s'étendre sur plus d'un mètre. Cepen­ d a nt, l ' a xo n e ne possède pas l a machi nerie q u i permet l a synthèse des protéi nes. Il faut donc que les protéi nes nécessai res au développe­ ment et au maintien de l 'axone soient transportées dans l 'axone après leur synthèse dans le corps cel l u la i re. Les neurofi laments constituent u n des pri ncipaux éléments du cytosquelette des axones. En plus de leur rôle de structure, les neurofi laments sont un des facteurs i m portants de contrôle du diamètre axonal. De quelle façon les neurofi laments sont-i ls transportés dans l'axone ? C'est là un sujet de débat depu is pl usieurs années. Nous d iscuterons ici des controverses qui portent sur les mécan ismes respon­ sables du mouvement des neurofi la­ ments dans l 'axone a i ns i que des résultats récents qui montrent le mou­ vement rapide et i n term ittent des neurofi laments marqués par un

tra-Jean-Pierre Julien

j.P. Jul ien : Centre de recherche en neuros­ ciences, Université McGill, Hôpital général de Montréal, Montréal, Québec, H3 G 1 A4, Canada et Institut de recherche de l'hôpital g_énéral de Montréal, 1 650 Cedar, Montréal, l)uébec, H3G 1 A4, Canada.

ceur fluorescent. Nous verrons aussi comment des acc u m u l ations a nor­ males de neurofi l aments peuvent être impl iquées dans des maladies neuro­ dégénératives.

1

Transport axonal des polymères ou transport des sous-unités 7

Tableau 1

VITESSE DE TRANSPORT ANTÉROGRADE DES ORGANITES DANS L'AXONE

Type d e Classe Vitesse Composition

transport ( mm/jour)

Rapide

1 200-400 Petites vésicules, neurotransmetteurs, Protéi nes membranaires et l ipides

Il 50-1 00 M itochondries

I l l 30 Myosine

Lent

IV 2-8 Acti ne, clathrine, énolase, calmoduline

v 0,2-1 Neurofilaments, tubuline

(64 kDa), el les uti l i sent l 'adénosine t r i phosphate (ATP) comme sou rce d'énergie. La dynéi ne, qui représente un a utre type de moteur A TPase asso­ cié aux m icrotubu les, est responsable du transport rétrograde des organites

[ 1 ] .

Les protéines du cytosquelette sont t r a n s po rtées d a n s l ' a x o n e à u n e vitesse de 0,2-8 m m par jour, ce qui correspond à u n e v i tesse e n v i ron 1 00 fois plus lente que le mouvement des organites assoc iés au transport rapide. Les neu rofi laments sont for­ més par la co-polymérisation de trois protéines de la fam i l l e des fi laments i ntermédiaires (FI) appelées N F-L, N F­ M et N F-H respectivement de poids m o l éc u l a i re 6 1 000, 9 0 000 et 1 1 5 000 kDa. Aucune de ces sous­ un ités n'est capable de s'assembler en fi l aments en l'absence des deux a ut res [ 2 , 3 ] et l a fo r m a t i o n d e dimères d e N F-L avec N F-M ou avec N F-H est probablement nécessai re à la formation de fi laments [4, 5 ] . Le modèle d'assemblage i mpl ique l'ali­ gnement de ces d i m ères de façon antiparal lèle et décalée pour former des tétramères (figure 1). Ainsi, huit tétramères s'agrègent pour former un fi lament cyl i ndrique de 1 0 nm [6] .

sur les études de marquage métabo­ l ique à la 355-méth ionine qui mon­ trent un déplacement synchron isé des

Sous-unités des neurofilaments Tétramères Filament intermédiaire NF-L NF-M NF-H

trois protéi nes des neurofi laments à une vitesse apparente d'environ 1 mm par jour [7-9]. Par a i l leurs, l a majorité des protéi nes des neurofi laments exis­ tent dans l'axone sous forme de poly­ mères. Cependant, ce modèle a été contesté par une seconde écol e ; pour cette dern ière, le cytosquelette sera it essentie l l ement i m mobi l e [1 0] . Les sous-unités ou de petits ol igomères seraient alors transportés puis assem­ blés dans les fi laments dans l 'axone

(figure 2 8). Selon ce modèle, les sous-un ités en transit peuvent donc être échangées avec les sous-unités des neurofilaments stationnai res pour permettre un remplacement des pro­ téi nes dans l 'axone. Ce modèle s'est appuyé sur des études de marquage métabol ique qui ont montré un étale­ ment graduel de l a vague des pro­ téi nes marquées, ce qui est davantage

N '- ,c

N,

/

c

c

N

I l existe deux écoles de pensée pour expl iquer le mouvement des neurofi­ l aments dans l 'axone. Pour la pre­ m ière, les protéi nes du cytosquelette sera ient rap idement assemblées en fi laments dans le péri karyon et ces fi laments seraient ensu ite transportés dans l'axone (figure 2A). Ce modèle, fondé sur le concept du mouvement des structures polymérisées dans la cel lu le, s'appuie depuis longtemps

Figure 1 . Assemblage des neurofilaments en filaments de 10 nm. Les neuro­ filaments sont formés par la co-polymérisation de trois sous-unités NF-L, NF­ M et NF-H. La protéine NF-L peut dimériser avec les protéines NF-M ou NF­ H. Ces dimères s 'assemblent de façon antiparallèle pour fo rmer des tétramères. Environ huit tétramères sont requis pour produire un filament de

70 nm de diamètre.

1111S

2000

compatible avec u n modèle dyna­ m ique impliquant des échanges entre les polymères et les sous-u n ités trans­ portées [ 1 1 ] .

Pour régler cette controverse, i l fal lait absol ument développer des méthodes de visualisation du mouvement i ntra­ cel l u l a i re des neu rofi l a ments. Des protéi nes de neurofi laments marquées par un composé fl uorescent ont été i njectées dans des neurones en cul­ ture, puis on a pratiqué un blanchi­ m e n t p h oto n i q u e d e s e g m e n t s d'axone. Ces expériences ont montré que la zone d'axone blanchie demeu­ rait dans un état stationnaire et que la récupération de la fl uorescence dans cette zone était graduel le [1 0, 1 2 ] , ce q u i a l l a i t dans le sens du second modèle, dans lequel les neurofi la­ ments sont stationnaires et des sous­ unités solubles sont transportées dans l'axone. Terada et al. [ 1 3 ] ont montré que, même en absence de neurofi la­ ments dans l'axone, les protéi nes N F­ M p rod u i tes p a r u n a d é n ov i r u s recombi nant pouvaient être transpor­ tées le long des m icrotubu les par le transport lent dans l 'axone.

Dep u i s quel ques a n nées, le débat était toutefois dans une i m passe et certains résultats para issa ient i rrécon­ c i l iables. Heureusement, une a utre approche fo ndée s u r l 'ex press i o n

d'une protéi ne N F-M fusion née à la

GFP (green fluorescent protein) a récemment permis à Wang et al. 1 1 4 ] de visual iser le mouvement des neu­ rofi laments dans des neurones du sys­ tème nerveux sympath ique de rat en cu lture. Une des particularités de ces neurones est qu'ils possèdent naturel­ lement des discontinuités dans la dis­ tribution des neu rofi laments le long de l 'axone, de sorte que certai ns seg­ ments sont exem pts de neu rofi l a­ ments. Ces i nterva l les dans l 'axone ont perm is de visua l i ser le mouve­ ment de neurofi laments fl uorescents

in vivo sans avoir besoi n d'un photo­ blanchiment ou d'une photoactiva­ tion. Surprise ! Les i mages en vidéo­ m i c roscop i e o n t m o n tré q u e l es neu rofi l aments peuvent se déplacer très rapidement dans l'axone, vers l a terminaison nerveuse, à u n e vitesse parfois supérieure à un micromètre par seconde. Cependant, ce mouve­ ment est i nterrompu de pauses pro­ longées, ce qui permet d'expl iquer l a lenteur apparente du tra nsport des sous-unités. Le mouvement des

neu-734 , 6-ï. ml. 16. jflifl·jflillf'l 2111111 lll!S 2000

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Transport des polymères

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Transport des sous-unités

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Neurofilament ---- Microtubule e Tubuline

-aJ Sous-unité de neurofilament

Fig u re 2. Modèles de transport axonal des protéines du cytosque/ette. Les deux modèles supposent que les filaments sont des structures dynamiques qui peuvent se raccourcir ou s'allonger. (A) Ce modèle de transport de polymères propose que les filaments sont transportés activement tandis que les sous-uni­ tés peuvent simplement diffuser. (8) Dans ce modèle, les polymères demeurent stationnaires alors que les sous-unités sont activement transportées.

rofi laments est bidi rectionnel mais l a majorité des fi laments (83 %) m igrent de façon antérograde, vers la term i­ naison nerveuse. Les neurofi laments en migration ont une longueur de 1 à 1 5 m icromètres. Les auteurs ont éga­ lement noté qu'une petite proportion de la GFP-N FM (5 %) était transportée sous forme d'agrégats, ce qui est à rapprocher du mouvement de struc­ tu res ol i gomé r i q ues de G F P-N FM rapporté dans des neurones sensoriels et des cel l u les de neuroblastome en cu !ture [ 1 5 ] .

I l ressort d e c e s rés u l ta t s d e u x modèles d e transport des neurofi la­

ments (figure 3). Dans l e p rem ier

modèle, les neurofi laments sont trans­

portés sous forme de fi laments, via les

microtubu l es, par des moteurs des fa m i l l e s d e s k i n és i n e s et d e s dynéi nes, d'une façon analogue à ce que l'on observe pour les vésicules membranaires. Ce modèle est compa­ tible avec des expériences récentes qui montrent la co-local i sation et la co-immunoprécipitation de l a ki né­ sine et des sous-un ités de neurofi la­ m e n ts [ 1 5 , 1 6 ) . D a n s le second modèl e, les neurofi l aments sera ient transportés sans i nteraction d i recte avec l es ki nési nes ou l es dynéi nes

(figure 38), mais sera ient entraînés i nd irectement par le mouvement des m icrotubu les q u i, eux, util isent ces moteurs pour leur transport. I l est bien connu qu'il existent des i nterac­ tions entre neurofi laments et microtu­ bu les et la sous-un ité N F-H peut, par exemple, i nteragir d i rectement avec la tubul ine [ 1 7 ) . Notons fi nalement que ces deux modèles de transport des neu rofi l a ments pou rra ient co­ exister dans la cel l u le nerveuse. Il est établi que les neurofi laments ont besoin des m i crotubu l es pou r leur transport et non pas l ' i nverse. E n l'absence d e neurofi laments dans l e neurone, après inactivation du gène

NF-L chez la souris, les microtubules continuent de s'assembler et de migrer dans l'axone [ 1 8] . L'absence de neu­ rofi la ments n'est toutefois pas sans conséquence puisque cela entraîne u n e d i m i n ut i o n de la c ro i ss a n c e radiale des axones e t u n e réduction de l a c o n d u c t i v i té axo n a l e [ 1 9 ] . A l'inverse, la déstabi lisation des micro­ tubules provoque un blocage général du transport axonal incl uant le trans­ port des n e u rofi l a m e n ts . U n b e l exemple d e c e phénomène est donné par la dystonie neuronale chez la sou­ ris mutante dt/dt. Le gène dt code pour la dyston ine (aussi appelé B PAG 1 ), une protéi ne de la fam i l le des plec­

tines. Une forme neuronale de la dys­

tonine a pou r fonction de stabi liser les microtubules [20] . La perte de la dys­ tonine entraîne une déstabi l isation des m icrotubules, des accumulations de neurofilaments et la dégénérescence des cel l ules sensoriel les. I l faut noter cependant que les accumulations de neurofi laments chez la souris dt/dt ne sont pas di rectement i mpl iquées dans

1 1 -r---+

...

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4

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... + -r-1

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Dynéine

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Kinésine

- Microtubule -tl' Filament d'actine

'T"'* !

1 ₎ Neurofilament

F i g u re 3. Deux modèles pour le mouvement des neurofilaments dans

l'axone. (A) Dans ce modèle, les neurofilaments sont transportés directement par des moteurs comme la kinésine ou la dynéine le long des microtubules.

(8) Dans ce modèle, les neurofilaments se lient aux microtubules qui sont, eux, transportés par les moteurs le long de l'axone.

le phénomène de la neurodégénéres­ cence [20, 2 1 ) .

Transport axonal chez les souris knock-out pour les gènes des neurofilaments

Certes, les sous-unités de neurofi la­ ments peuvent être transportées dans l 'axone en l'absence d'un réseau de fi laments [13] mais pas d'une manière efficace, comme le révèlent les ana­ lyses récentes de souris dont les gènes de neurofi laments ont été inactivés. En 1 'absence de protéi nes N F-L, les protéi nes N F-M et N F-H sont i nca­ pables de s'assembler en fi laments. Chez les souris NF-L -1-, de très faibles quantités de NF-M et de N F-H sont détectées dans les axones [ 1 8 1 tandis qu'on observe des accumulations de ces protéines dans le péri karyon des

motoneurones. Le même phénomène a été observé chez les souris ayant les deux gènes NF-M et NF-H i nactivés [ 5 ] . L'absence de N F-M et de N F-H entraîne l'accumu lation de protéi nes N F-L non-assemblées dans le périka­ ryon des motoneurones, ce qui pro­ voque une réduction i mportante du d i amètre axonal. Ces résu ltats i ndi­ quent que, pour être transportées dans l'axone de façon efficace, les sous­ u n ités des neurofi l aments nouvel le­ ment synthét i sées doivent d'abord être assemblées en fi laments ou en structures ol igomériques.

1

Accumulation de neurofilaments et maladies

neurodégénératives

Une accu mulation anormale de neu­ rofi laments est fréquemment observée d a n s l es m a l a d i es n e u

DVS

2000

Figure 4. Différents types d'accumu­

lations de filaments dans les moto­ neurones de souris transgéniques. (A) Accumulations de protéines de filam e n ts dans le périka ryon de motoneurones de la moelle épinière chez des souris NF-L-1-exprimant un transgène NF-H. Ce type d'accumula­ tions ne provoque pas la mort des cellules. (8) Agrégats de filaments dans les axones et, dans u n e moindre mesure, dans le périkaryon des motoneurones chez des souris NF-L -1-exprimant un transgène péri­ phérine. Ces agrégats sont toxiques et provoquent la mort progressive des motoneurones. La barre indique

100f.1m.

ratives, notamment chez les patients atteints de sclérose latérale amyotro­ phique (SLA, aussi appelée maladie de Charcot) [22, 2 3 ] . Comment ces agrégats de fi laments se forment-i ls ? Sont- i l s simplement la conséquence d'un transport axonal défectueux ou peuvent-ils contribuer à l a neurodé­ générescence ?

La découverte récente de m utations dans le gène NF-H chez quelques patients attei nts de SLA (1 % des cas) [24-26] a apporté la preuve que des anoma l ies da n s l 'orga n isation des n e u rofi l a m e n t s p e u v e n t p a rfo i s contribuer à l a pathogenèse. E n plus d e m utati o n s gén i q u es, p l u s i eu rs a u tres fa c t e u rs p e u v e n t i n d u i re l 'accumulation anormale des neurofi-7 3 6 n • 6-7, vol. 16, juinjuilkt 2000 IJliS 2 000

1

l aments (Tableau Il). Des mod ifica­ t i o n s post-tra d u ct i o n n e l l e s s o n t capables d e provoquer l a réorganisa­ tion des neurofi laments. Par exemple, la phosphorylation anormale des neu­ rofi l aments par une ki nase associée au stress peut provoquer une réorga­ n i sa t i on des n e u rofi l a m ents [27 ]. Chou et al. [28] ont détecté la pré­ sence de produ its de glycation asso­ ciés aux i ncl usions de neurofi laments chez des patients attei nts de SLA. De pl us, un résidu tyrosine de la protéine N F-L est très susceptible à la n itration par le peroxyn itrite, un phénomène q u i pourra i t être a m p l ifié dans l a pathogenèse de l a SLA fam i l iale cau­ sée par des mutations dans le gène codant pour la superoxyde dismutase [2 9]. Cependant, on ignore encore l ' i m pact de ces modifications des neurofi laments sur la pathogenèse. L'étude de diverses sou ris transgé­ niques a démontré que la surproduc­ tion des protéi nes de neurofi laments peut provoquer l e u r accu m u l ation a n o r m a l e d a n s l e péri k a ryon des motoneurones [30-3 3 ] . C'est le cas, p a r exe m p l e, de sou r i s chez l es­ quel les on i nduit des taux élevés de

la protéine N F-H h u mai ne, ce q u i entraîne u n e sévère atroph i e des axones et une attei nte de l a motricité [30] . Notons que cette pathologie peut être é l i m i née simplement par l a co-expression d e protéi nes N F - L [34] . Ces résu l tats sou l ignent encore une fois l ' i mportance de l a proportion relative des sous-uni tés pour l'assem­ blage et le transport efficace des pro­ téi nes des neurofi laments synthétisés dans le péri karyon.

Il est remarquable que les accumu la­ tions des neurofi laments dans le péri ­ karyon des cel l u les nerveuses soient souvent bien tolérées. Par exemple, aucune perte i mportante de motoneu­ rones n'a été observée chez des sou­ ris transgéniques q u i produisent en excès des protéi nes normales des neu rofi lamen ts ou chez cel l es q u i portent un transgène NF-H-[3-galacto­ sidase, alors même que les neurofi l a­ ments s'accumu lent de façon i mpres­ sionnante dans les corps cel lulaires [3 5 ] . Nos études avec des modèles expéri mentaux de SLA chez la souris suggèrent même que l'accumul ation de neurofi laments dans le périkaryon pou rrai t jouer un rôle protecteur dans cette maladie. En effet, la surproduc­ tion de la N F- H h u ma i n e entraîne

une augmentation (65 %) de la durée de vie de ces souris porteuses d'un gène codant pour une superoxyde dismutase (SOD) mutée qui provoque u n e SLA chez l ' homme [ 3 6 ] . On ignore encore comment ces accumu­ l ations peuvent protéger les motoneu­ rones de la toxi cité de SOD mutantes. Nos travaux récents ont montré que l es agrégats de fi l aments q u i sont composés en part i e de péri phéri ne p e u v e n t ê t r e p a rt i c u l i è r e m e n t toxiques. L a péri phérine est u n type de fi l a me n t i nterméd i a i re détecté dans la majorité des agrégats de fi la­ m e n t s m o to n e u ro n a u x c h e z des patients attei nts de la SLA [3 7-39] . La surproduction de périphérine chez la souris provoque la formation d'agré­ gats de fi lam ents et cause l a mort sélective et progressive des motoneu­ rones [40 ] , ce q u i est le pre m i er exemple de mort sélective des moto­ neurones par su rproduction d'une protéi ne normale des fi laments i nter­ méd i a i res. Les effets tox i q u es des agrégats de périphérine sont encore mal connus. U ne hypothèse plausible est cel le d'un blocage du transport axonal des a utres orga n i tes et des protéi nes nécessai res à la survie de l 'axone par l ' accu m u l ation de ces fi l aments i ntermédiaires, surtout dans l a région prox i male de l'axone. C'est le modèle de la mort neu ronale dite « par strangu lation >> . U ne autre hypo­ thèse est cel le d'une rétention d'orga­ n i tes dans ces agrégats, par exemple des mitochondries.

1

Conclusions

Des études récentes ont fi nalement apporté la preuve que les neurofi la­ ments sont transportés dans l 'axone sous forme de polymères. Le transport axona l des neurofi laments est rapide, non synchron isé et i nterrompu par de longues pauses, ce qui expl ique les difficultés que l 'on avait rencontrées j usqu'alors à observer le mouvement de ces structu res dans l es cel l u les nerveuses. Il reste encore à élucider les i nteractions moléc u l a i res i m p l i ­ quées dans c e mouvement. Des dérè­ g l e m e n ts d a n s l es m é c a n i s mes d'assemblage et de transport des neu­ rofi laments pourraient contribuer à l a formation d'agrégats de fi l aments, phénomènes fréquemment observés dans des m a l a d i es neurodégénéra­

Tableau I l

FACTEU RS Q U I PEUVENT CAUSER D E S ACC U M U LATIONS DE N E U ROFILAME NTS

Facteur Évidence Références

Dérèg lement des niveaux Souris transgéniques prod uisant [30-33) d'expression génique des protéines des neurofilaments en excès

Souris knock-out pour gènes de [51

neurofi lament

Souris p roduisant la périphérine en excès

M utations dans un gène Perte de codons dans le gène NF-H [24-26)

de neurofilament chez certains patients SLA

Mort des motoneurones induite par [41 )

u n gène NF-L m uté

M utations du gène SOD 1 Agrégats de neu rofi laments dans des [39, 42)

cas familiaux de SLA et d a ns des

souris m odèles de la SLA

M utations de protéi nes d u Dégénérescence d e s neurones sensoriels [20) cytosquelette chez des souris dt/dt dont le gène

BPAG 1 est m uté

Phosphorylation a normale Hyperphosphorylation de la protéine [27)

des neurofi laments N F-H d a ns le périkaryon par une kinase,

phosphorylation activée par le stress

I ntoxication par l'a l u m i n u m Accumu lations de neurofilaments [43) chez le lapin

Neu rotoxines comme le Accum u lations de neurofilaments [44)

�.�=-iminodi propionitrile (IDPN) dans des modèles a n i maux et

hexanedione et l'acrylamide dans des cel l u les en cu ltu res

SLA : sclérose latérale amyotrophique; BPAG: dystonine.

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Neurofi laments are major cytoske­ letal elements of nerve cel ls. Neu­ rofi lament protei ns are synthesized in the cell body and move dawn the axon w i t h the slow axonal transport component. For many years, the axonal transport of neu­ rofi l a ments was a controvers i a l issue. On one hand, sorne studies suggested th at neurofi laments were

tra nsported as po_lymers whereas

other experi ments led to a madel of subunit transport combi ned to their dynamic assembly with sta­ tionary filaments along the axon . Recently, a new approach led to the in vivo visual ization of neurofi­ laments tagged with green fluores­ cent prote i n ( G F P) . The res u l ts i ndicate that the slow transport of n e u rofi l a m e n ts res u l t from the rapid movernent of polymers i nter­ ru pted by p r o l o nged pauses.

Moreover, the neurof_{i lament trans­}

port is asynchronous and bidi rec­ tional, which explains the difficul­ ties to observe their movements. Al though the molec u l a r mecha­ n i sms u nder l y i ng neu rofi l ament transport remain to be elucidated, there is ernerging evidence of a role for motors of t h e k i nes i n fam i ly. Alterations i n assembly and transport of neurofi laments cou ld be involved in neurodegenerative diseases. Transgenic mouse stud ies showed th at the formation of fi la­ rnentous aggregates, especially in the axon, can someti mes provoque

neuronal death.