ﺎﻨﺘﻤﻠﻋ ﺎﻣ ﻻﺇ ﺎﻨﻟ ﻢﻠﻋ ﻻ ﻚﻧﺎﺤﺒﺳ
ﻢﻴﻜﳊﺍ ﻢﻴﻠﻌﻟﺍ ﺖﻧﺃ ﻚﻧﺇ
ﺓﺮﻘﺒﻟﺍ ﺓﺭﻮﺳ
:
ﺔﻳﻵﺍ
31
1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI 1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI ADMINISTRATION :
Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Mohammed AHALLAT Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Taoufiq DAKKA Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT
1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET
PHARMACIENS PROFESSEURS :
Mai et Octobre 1981
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique Mai et Novembre 1982
Pr. BENOSMAN Abdellatif C3hirurgie Thoracique Novembre 1983
Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif Chirurgie
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. AJANA Ali Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-entérologie Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-entérologie
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie
Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale
Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique
Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Chirurgie Générale
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique
Décembre 1992Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-entérologie
Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie
Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. OUAZZANI Taibi Med Charaf Eddine Gynécologie Obstétrique
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie
Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie
Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BELAIDI Halima Neurologie
Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie
Pr. CHAMI Ilham Radiologie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie
Pr. HANINE Ahmed* Radiologie
Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique
Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne
Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation
Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-rhino-laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne
Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Radiologie
Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie
Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique Novembre 1998
Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie
Pr. BENOMAR ALI Neurologie
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie
Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie
Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie
Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation
Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie
Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie
Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
Décembre 2000
Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL
Décembre 2001
Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BENYOUSSEF Khalil Dermatologie
Pr. BERRADA Rachid Gynécologie Obstétrique
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie
Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale
Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neurochirurgie Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie-Pédiatrique
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-entérologie
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL BARNOUSSI Leila Gynécologie Obstétrique
Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale Pr. ES-SADEL Abdelhamid Chirurgie Générale Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HADDOUR Leila Cardiologie
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. ISMAEL Farid Traumatologie Orthopédie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-rhino-laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie
Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie
Pr. LEZREK Mohammed* Urologie
Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie
Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique
Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Décembre 2005
Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation
Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation
Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne
Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. AMMAR Haddou* ORL
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique
Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale
Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef* Chirurgie cardio vasculaire Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GANA Rachid Neurochirurgie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation
Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologique
Pr. MOUSSAOUI Abdelmajid Anesthésier réanimation Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie
Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène
Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef* Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne
Pr. AGDR Aomar* Pédiatre
Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali* Neurochirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMAHZOUNE Brahim* Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neurochirurgie
Pr. AZENDOUR Hicham* Anesthésie Réanimation Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique
Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KADI Said * Traumatologie orthopédique
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique
Pr. LEZREK Mounir Ophtalmologie
Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation
Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie
Pr. BENCHEBBA Drissi* Traumatologie Orthopédique
Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie
Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie
Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie
Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-entérologie
Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation
Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr. BENKIRANE Souad Hématologie
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique
Pr. BENSEFFAJ Nadia Immunologie
Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation
Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI Nizare Neurochirurgie
Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie
Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation
Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie
Pr. FIKRI Meryim Radiologie
Pr. GHANIMI Zineb Pédiatrie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie
Pr. LATIB Rachida Radiologie
Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr. MELHAOUI Adyl Oncologie Médicale
Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique
Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie
Pr. REDA Karim* Ophtalmologie
Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr. RKAIN Hanan Physiologie
Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-entérologie
Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
Avril 2013
Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie
Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques
Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique
Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie
Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique
Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biotechnologie
Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Biochimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique
Mise à jour le 13/02/2014 par le Service des Ressources Humaines
A Allah
Tout puissant
Qui m’a inspiré
Qui m’a guidé dans le bon chemin
Je vous dois ce que je suis devenue
Louanges et remerciements
Pour votre clémence et miséricorde
A
FEU SA MAJESTE LE ROI
HASSAN II
SA MAJESTE LE ROI
MOHAMED VI
Chef Suprême et Chef d’Etat-Major
Général des Forces Armées Royales.
Roi du MAROC et garant de son intégrité territoriale.
Qu’Allah le glorifie et préserve Son Royaume
A
SON ALTESSE ROYALE
LE PRINCE HERITIER
MOULAY EL HASSAN
Que Dieu le garde
Monsieur le Général de Corps d’Armée
ARROUB BOUCHAIB
Inspecteur général des Forces Armées Royales
En témoignage de notre grand respect, notre profonde
considération et sincère admiration
A
Monsieur le Médecin Général de brigade
A.EL MOUDEN
Professeur de traumatologie.
Inspecteur du service de santé des forces armées royales.
En témoignage de notre grand respect
M.DIMOU
Professeur de réanimation-urgence
Directeur de l’HMIMV-Rabat.
En témoignant de notre grand respect
et notre profonde considération
A
Monsieur le Médecin Colonel Major
Abdelkarim MAHMOUDI
Professeur d’Anesthésie-Réanimation
Directeur de l’HMMI-Meknès.
En témoignant de notre grand respect
et notre profonde considération
A
Monsieur le Médecin Colonel Major
ISMAILI Hassan
Professeur de traumatologie Orthopédie
Directeur de l’Hôpital Militaire Avicenne de Marrakech
En témoignant de notre grand respect
Monsieur le Médecin Colonel Major
HDA ABDELHAMID
Professeur de cardiologie.
Directeur de l’E.R.S.S.M et de l’E.R.M.I.M
En témoignant de notre grand respect
et notre profonde considération
A
Monsieur le Médecin Colonel
B.ELYOUNASSI
Professeur de cardiologie
Chef de service de cardiologie de L’HMMI-Meknès
En témoignant de notre grand respect
A ma chère mère, Hajja Nabia
Des mots ne pourront jamais exprimer
la profondeur de mon amour et mon affection.
A toi maman, je dédie ce travail, que sans ton soutien,
ton amour, n’aurait pu voir le jour.
Les efforts que tu as fournis ne seront jamais récompensés
par quoi que ce soit, je ne pourrai te devoir que le plus grand
amour et la plus grande gratitude.
Tes prières ont été pour moi un grand soutien moral
au long de mes études.
Veuillez trouver, chère mère, dans ce travail, le fruit
de ton dévouement et de tes sacrifices ainsi
que l’expression de ma gratitude et mon profond amour.
Puisse Dieu te préserver des malheurs de la vie,
Le grand militant, qui a toujours été un exemple
pour ses enfants, qui m’a toujours pousser à me surpasser
dans tout ce que j’entreprends, qui m’a transmit
cette rage de vaincre et la faim de savoir.
Celui qui a été ma source de motivation,
le moteur de mes ambitions, qui m’a appris
que le savoir est une richesse que nul ne peut voler.
Je te serai cher père reconnaissant toute ma vie,
pour tout le mal que tu t’es donné pour moi
à chaque étape de ma vie, pour ta patience et ton amour.
J’espère être l’homme et le fils que tu as voulu que je sois,
et je m’efforcerai d’être digne de ce que tu aurais souhaité
que je sois. Ce titre de Docteur en Médecine je le porterai
A mon frère Hamza
Il y a tant de choses à en sécher toute l’encre de ce monde
mais aucune dédicace ne saurait exprimer mon respect
et mon profond amour.
Que Dieu te garde et te procure santé, langue vie
et bonheur éternel.
A la mémoire de mes grands-parents
A mes tantes et mes oncles
A mes cousins et cousines
Veuillez trouver dans ce modeste travail
l’expression de mon affection la plus sincère.
A mes amis intimes et leurs familles
Soukaina Zaimi
Saida Lamine
Hicham Wazarine
Houda hassani
Vous êtes plus que des amies, vous êtes mon âme sœur
et vous n'avez jamais cessé de me soutenir durant
toute notre amitié ainsi que vos familles.
Nous avons partagé des souvenirs agréables et vous avez
toujours fait preuve d'une vraie amitié et d'un amour propre.
Que dieu préserve notre amitié pour qu'elle ne se dénoue jamais.
A tous mes amis
Y
Y
o
o
u
u
s
s
s
s
r
r
a
a
,
,
h
h
a
a
j
j
a
a
r
r
,
,
i
i
k
k
r
r
a
a
m
m
,
,
h
h
a
a
b
b
i
i
b
b
,
,
w
w
a
a
f
f
a
a
e
e
…
…
…
…
.
.
.
.
A tous ceux qui ont contribue de prés ou de loin
a la réalisation de ce travail
A toutes les personnes malades et qui souffrent
Que Dieu vous garde et vous accorde des jours
A Notre Maître et Président de Thèse
Monsieur SIAH Samir
Professeur d’Anesthésie-Réanimation
Vous nous avez fait le grand honneur d’accepte
r la présidence du jury de cette thèse et nous vous remercions
de la confiance que vous avez bien voulu témoigner.
Nous avons eu de la chance de compter parmi vos étudiants
et de profiter de l’étendue de votre savoir. Nous ne saurons jamais
vous exprimer notre profonde gratitude.
Vos remarquables qualités humaines et professionnelles
ont toujours suscité notre profonde admiration.
Nous vous prions de trouver dans ce travail le témoignage
de notre reconnaissance et l’assurance de nos sentiments respectueux.
A Notre Maître et Rapporteur de Thèse
Monsieur BAIT Abdelouahed
Professeur d’Anesthésie-Réanimation.
Nous tenons à vous déclarer nos remerciements les plus sincères
pour avoir accepté de diriger ce travail et avoir vérifier
à son élaboration avec patience et disponibilité.
Votre dévouement au travail, votre modestie
et votre gentillesse imposent le respect et représentent le model
que nous serons toujours heureux de suivre. Mais au-delà de tous
les mots de remerciements que nous vous adressons, nous voudrons louer
en vous votre amabilité, votre courtoisie et votre générosité.
Ce fut très agréable de travailler avec vous pendant cette période.
Puisse ce travail être à la hauteur de la confiance
que vous nous avez accordée.
A mon maitre et juge de thèse
Monsieur le professeur ABIDI Khalid
Professeur Agrégé d’Anesthésie- Réanimation
Nous sommes profondément touchés par votre gentillesse
et la spontanéité de votre accueil.
Nous vous remercions pour l’honneur que vous nous faites
en acceptant de juger cette thèse.
A Notre Maître et Juge de Thèse
Monsieur SEKKACH Youssef
Professeur Agrégé de Médecine Interne
Nous sommes très heureux de l’honneur que vous
nous faites en acceptant de juger notre travail.
Votre présence est pour nous, l’occasion de vous exprimer
notre admiration de votre grande compétence professionnelle
et de votre généreuse sympathie.
A MON MAITRE ET JUGE DE THESE
Monsieur le professeur BENSGHIR Mustapha
Professeur Agrégé d’Anesthésie-Réanimation
Vous avez accepté de siéger parmi le jury de notre thèse.
Ce geste dénote non seulement de votre gentillesse mais surtout
de votre souci du devoir envers vos étudiants.
Veuillez accepter Monsieur le Professeur, ma profonde
reconnaissance et mes remerciements les plus sincères.
Soyez assuré que c’est une fierté pour nous de vous compter
parmi les membres de notre jury.
Ac : Anticorps
AC anti FP4 : Anticorps anti facteur plaquettaire 4 ACC : Anticoagulant circulant
ACL : Anticardiolipine
ACR : American college of rhumatology
ADAMTS13 : A disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1
APL : Anti-phospholipide ADP : Adenosine diphosphate
AVCI : Accident vasculaire cérébral ischémique AVK : Anti vitamines K
ß2 GP I : B2glycoprotéine 1
CAPS : Syndrome catastrophique des anti-phospholipides CIVD : Consommation intravasculaire disséminée
CRP : Protéine C réactive ECG : Electrocardiogramme EEG : Electroencéphalogramme
ELISA : Enzyme-Linked Immunosorbent Assay. FDR : Facteurs de risque
FE : Fraction d’éjection
FOGD : Fibroscopie oeso-gastroduodénale GCS : score de glascow
GLA : Gamma carboxyglutamic acide rich
GPL : Anticorps anti-phosphoslipides type IgG
HBPM : Héparine de bas poids moléculaire ICT : Index cardio-thoracique
IG : Immunoglobuline
LA : Anticoagulant lupique
LED : Lupus érythémateux disséminé LR : livedo réticularis
MPL : Anticorps anti-phospholipides type IgM
NFS : Numération formule sanguine
PAI : Inhibiteur de l’activateur du plasminogène PCA : Protéine C activée
PDF : Produits de la dégradation de la fibrine PTT : Purpura thrombotique thrombopénique SAPL : Syndrome des anti-phospholipides SDRA : Syndrome de détresse respiratoire aigue TCA : Temps de céphaline activé
TDM : Tomodensitométrie
TIH : thrombopénie induite par l’héparine
TLR4 : Toll like receptor 4
TNF : Facteur de nécrose tumorale
tPA : Activateur tissulaire du plasminogène
TQ : Temps de quick
Upa : Urokinase activateur du plasminogène
DISCUSSION ... 7 I.HISTORIQUE ... 8 II.EPIDEMIOLOGIE ... 11 III.PHYSIOPATHOLOGIE ... 12 A. Rappel physiologique sur l’hémostase et la coagulation: ... 12 1. L’hémostase primaire ... 12
2. Coagulation plasmatique ... 13
a-Phospholipides activateurs de la coagulation... 13 b. Déroulement de la coagulation ... 15
c. Mécanismes de la régulation ... 17
3. La fibrinolyse ... 17
B. Les anticorps anti phospholipides ... 18 1. Antigènes ... 18
2. Anticorps: ... 20
2/1-Ac anti ß2 GP I ... 20 2/2-Ac Anticardiolipines ... 21
2/3-Ac Anticoagulant lupique ou Ac anticoagulant circulant ... 22
2/7-Les anticorps dirigés contre la protéine C et la protéine S et la thrombomoduline ... 25 C. Mécanismes pathogènes des anticorps anti phospholipides ... 26
1. Interférence dans le système de la coagulation : ... 26
2. Activation cellulaire ... 27
IV. DIAGNOSTIC DU SCAPL ... 29 1. Facteurs déclenchant ... 29
2. Diagnostic positif ... 29 a. Clinique ... 29
a-1-Les thromboses veineuses et artérielles ... 29
a-2- Atteinte rénale ... 30
a-3-Atteinte pulmonaire ... 30 a-4-Atteinte nerveuse ... 31
a-5-Atteinte cardiaque ... 32
a-6- Atteinte cutanée ... 33 a-7-Atteinte digestive ... 34
a-8-Atteinte surrénalienne ... 35
a-9-Manifestations obstétricales ... 35
c. Histologie ... 44 d. Critères diagnostiques ... 44 3. Diagnostic Différentiel ... 45 V.PRISE EN CHARGE ... 47 A. But ... 47 B. Moyens et indications ... 47 1. Traitement curatif ... 47 2. Traitement symptomatique ... 48 3. Traitement préventif ... 49 C. Surveillance ... 51 1. Clinique ... 51 2. Biologique ... 51 VI. ÉVOLUTION-PRONOSTIC ... 52 CONCLUSION... 53 RESUMES ... 55 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ... 59 ...
1
2
une pathologie auto-immune du sujet jeune associant des manifestations cliniques principalement à type de thromboses veineuses et artérielles récidivantes et/ou de complications obstétricales variées à répétition et des manifestations biologiques dues à la présence persistante dans le sang, au moins à 12 semaines d'intervalles, d'anticorps anti phospholipides.
Une forme rare, très grave, accélérée, de SAPL a été individualisée sous le nom du syndrome catastrophique des anti- phospholipides (CAPS) [1]. Le CAPS est caractérisé par la survenue, presque simultanée de thromboses de la microcirculation de localisations multiples conduisant à une défaillance multi viscérale, pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
Contrairement au SAPL simple, les thromboses veineuses ou artérielles touchant des vaisseaux de moyen ou gros calibre sont rares. Un facteur déclenchant est souvent noté.
Le syndrome catastrophique des anti- phospholipides révélé par un accident vasculaire ischémique est rarement rapporté par la littérature.
Ainsi à travers une étude d’un cas clinique et revue de la littérature, nous essayerons de discuter l’impact des anticorps anti-phospholipides sur la survenue de thromboses artérielles à tropisme cérébral.
3
4
médicale de l’Hôpital Militaire d’Instruction Mohamed V de RABAT pour prise en charge d’un coma post arrêt cardio-circulatoire.
Dans ses antécédents médicochirurgicaux on ne note rien de particuliers en dehors d’une notion d’avortements spontanés à deux reprises.
L’histoire de sa maladie remonte à 02 jours avant son admission au service de réanimation médicale par l’installation de douleurs épigastriques sans irradiations particulières associées à des vomissements incoercibles.
Un bilan biologique, réalisé au service des urgences en particuliers lipasémie, CRP, troponine, transaminases hépatique, fonction rénale, crase sanguine, NFS, etc … est sans anomalie.
La radiographie thoracique montre une cardiomégalie (ICT = 0,6).
L’échographie abdominale est normale, la FOGD réalisée conclue en une fundite congestive et pétéchiale associée à une antrite nodulaire. L’examen gynécologique est sans anomalie puis la patiente fut transférée au service de médecine interne pour complément du bilan.
Au service et à h+03h la patiente a présenté brutalement des troubles de la conscience avec une bradycardie extrême et réfractaire aboutissant à un arrêt cardio-circulatoire ayant répondu a des manœuvres de réanimation standards. La patiente a récupéré après 20 mn de réanimation puis transférée au service de réanimation médicale sous assistance respiratoire et sous drogues vasoactives à la seringue électrique.
5
A son admission, GCS à 3, mydriase bilatérale aréactive, absence des réflexes du tronc, le scanner cérébral sans injection objective un AVCI
(figure 1), l’ECG montre des troubles de repolarisation en antéroseptales complétée par une échocardiographie qui a mis en évidence une hypocinésie globale avec une FE à 25%.
Le bilan biologique montre une troponine très élevée, des signes en faveur d’une rhabdomyolyse et une insuffisance rénale aigue, et devant la notion d’avortement répété un dosage des anticorps anti-phospholipides est revenu positif à deux reprises.
Le reste du bilan a montré une thrombopénie à 70000, TCA allongé, fibrinogène à 1,5 et des produits de dégradation de la fibrine positifs annonçant la présence d’une CIVD.
Ainsi devant toutes ces manifestations cliniques probablement d’origine thrombotique compliquées d’arrêt cardio-circulatoire, le diagnostic du syndrome catastrophique des anti-phospholipides à été retenu.
Bien que ce soit trop tard, une héparinothérapie en dose curative associée à un traitement par la corticothérapie et par Tégeline a été instauré avec contrôle itérative de la crase sanguine.
L’évolution a été marquée par la persistance du coma ; l’EEG montre 02 tracés plat à 06 h d’intervalle, le Doppler transcranien ne montre pas de perfusion dans les territoires des artères cérébrales moyennes et la patiente est décédée à j+04 de son hospitalisation.
En conclusion il s’agit d’un syndrome catastrophique des anti-phospholipides avec retentissement viscérale réfractaire.
6
7
8
En 1900, l'immunologiste belge JULES BORDET et OCTAVE GENGOU ont développé un nouveau test sérologique, la réaction de fixation du complément, dont l’application la plus connue et la plus utile interviendra en 1906 par le bactériologiste allemand AUGUST WASSERMANN qui a appliqué cette réaction au sérodiagnostic de la syphilis (réaction de Bordet et Wassermann BW) en utilisant comme antigène un extrait d’organes de patients syphilitiques riches en tréponème. Cet antigène sera remplacé ultérieurement par un extrait de tissus des animaux sains (extrait alcoolique du cœur de bœuf).
Quelques années après, la réaction de fixation du complément sera remplacée par le VDRL (veneral desease reserch laboratory) qui a été utilisé pour un dépistage de masse de la syphilis à partir de1938 [2].
34 ans plus tard, MARY PANGBORN a montré que le principal constituant de l’extrait antigénique utilisé est un phospholipide baptisé «cardiolipine ».
En 1952 s’introduit le terme de sérologie syphilitique faussement positive par MOORE et MOHR devant un VDRL positif sans manifestations cliniques de la syphilis [1] ; cette fausse sérologie s’observe surtout au cours de certaines maladies infectieuse et auto-immune notamment le lupus érythémateux disséminé (LED) et devient même un des critères de diagnostic du LED établis par la société américaine de rhumatologie.
Ensuite, CONELY et HARTMANN décrivent dans la même année l’existence chez les malades lupiques d’une activité plasmatique anticoagulante in vitro qu’ils dénomment « anticoagulant circulant ». [2]
9
En 1963, BOWIE découvrait que l’anticoagulant circulant était associé à la survenue de thromboses veineuses ou artérielles. [3, 4]
En 1972, FEINSTEIN et RAPAPORT ont employé pour la première fois le terme de « anticoagulant lupique ». [5]
À partir de 1975 et surtout avec la description de trois cas en 1980 par SOULIER et BOFFA, on a su que les pertes fœtales à répétition pouvaient également être associées à l’anticoagulant lupique [6].
En 1983, HARRIS a développé des méthodes plus sensibles de détection des APL, il a mis au point une technique radio-immunologique utilisant la cardiolipine immobilisée sur microplaque ; Alors que la première conférence internationale sur les APL a eu lieu a Londres en 1984[7].
Cette même équipe a décrit en 1985 un test immuno-enzymatique : ELISA anticardiolipine [8].
Ce n’est qu’en 1985 que GRAHAM HUGHES évoque pour la première fois l’existence du syndrome des anticorps anti-cardiolipines [9] associant la présence d'anticorps anti-cardiolipines, de thromboses veineuses ou artérielles et d’avortements spontanés ou pertes fœtales et de thrombopénie périphérique.
10
avec d’autres types de phospholipides et il a introduit ainsi le nom de « syndrome des anticorps anti -phospholipides » puis en 1988 ASHERSON et ses collaborateurs décrivent des manifestations cliniques et biologiques semblables chez des patients ne présentant pas de LED ; ce syndrome sera défini comme SAPL primaire [2].
En 1989, trois séries cliniques ont été publiées et ont établi formellement la notion du syndrome primaire des anticorps anti-phospholipides. [10]
Le syndrome catastrophique des anticorps anti-phospholipides ou le syndrome d'Asherson est une variante inhabituelle du SAPL [11, 12] décrite pour la première fois en 1992 pour décrire une forme accélérée de SAPL à l'origine dune défaillance multi viscérale [11] nécessitant une hospitalisation en unité de soins intensifs.
En 1999 s’est organisé le consensus international qui a défini les critères définitifs du diagnostic du SAPL : SAPPORO 1999. Ces mêmes critères ont été actualisés en 2004 puis en 2006.
Actuellement on emploie volontiers le terme « syndrome des antiphospholipides/cofacteurs » pour tenir compte des développements récents concernant les cofacteurs protéiques liés au phospholipide tel la ß2 GP I et la prothrombine [13].
11
II.EPIDEMIOLOGIE
Le « caps registry » a permis de préciser certaines données épidémiologiques :
Le sexe ratio du CAPS est de 2 femmes pour 1 homme. C'est une pathologie du sujet jeune ; l'âge moyen de survenue est de 38 ans (11-74 ans) [14].
Le contexte pathologique était le plus souvent un SAPL primaire (60 % des cas) ou un lupus défini par 4 critères ou plus dans la grille internationale de l'ACR (30 % des cas) ; les autres pathologies auto-immunes avaient, par ordre de fréquence décroissant, un syndrome « lupus-like » (selon Asherson, 2 ou 3 critères internationaux seulement pour le diagnostic du lupus), une polyarthrite rhumatoïde, une sclérodermie ,une maladie inflammatoire du tube digestif et une maladie de Behcet.[15,16].
Un facteur précipitant potentiel est retrouvé dans la moitié des cas: infection, cancer, traitement œstroprogestatif, actes diagnostiques invasifs ou petite chirurgie, arrêt du traitement anticoagulant ou mauvais équilibre de celui ci, post-partum et grossesse. Ces facteurs peuvent s’associer entre eux.
La moitié des patients sont décédés, surtout par défaillance cardio-respiratoire.
12
A. Rappel physiologique sur l’hémostase et la coagulation:
Toute rupture de l’intégrité du circuit vasculaire à l’origine d’une fuite sanguine, déclenche une série de processus cellulaire et biochimique assurant l’obturation de la brèche et le contrôle de l’hémorragie.
L’hémostase répond à l’ensemble de ces mécanismes physiologiques et comprend plusieurs étapes :
1. L’hémostase primaire :
C’est la première étape d’urgence du contrôle hémorragique, conduisant au thrombus plaquettaire en une durée de 3 à 5 minutes [17].
Au cours de cette étape interviennent la paroi vasculaire, les plaquettes et deux protéines plasmatiques : le facteur de Van Willebrand et le fibrinogène, ces deux protéines étant présentes à l’intérieur des plaquettes.
L’hémostase primaire se déroule en deux temps :
Temps vasculaire : Le temps vasculaire est l’étape initiale secondaire à la
constitution de la brèche vasculaire : il en résulte une vasoconstriction réduisant le calibre vasculaire qui ralentit le débit sanguin, permettant par là une réduction des pertes et une certaine stase circulatoire qui favorise la mise en œuvre des différentes étapes de l’hémostase.
Temps plaquettaire : Adhésion des plaquettes grâce à un récepteur
membranaire (la glycoprotéine GP Ib) au sous endothélium qui s’effectue par l’intermédiaire du facteur Willebrand. Ce phénomène est très rapide et provoque l’activation des plaquettes qui changent de forme et libèrent des substances
13
ayant une action agrégante : ADP, adrénaline, noradrénaline. Ces éléments vont provoquer l’agrégation plaquettaire par l’intermédiaire des molécules de fibrinogène, en présence du calcium, qui se fixe sur un récepteur de la membrane plaquettaire : la GP IIb, llla.
Les membranes des plaquettes agrégées fusionnent, L’amas formé par ces plaquettes fusionnées est appelé le clou plaquettaire.
2. Coagulation plasmatique
a-Phospholipides activateurs de la coagulation
Les phospholipides interviennent dans les propriétés physicochimiques des membranes cellulaires ; ils sont également les précurseurs de nombreux messagers intra- et intercellulaires, impliqués dans des phénomènes aussi différents que la réponse aux stimulations hormonales, l'inflammation et l'agrégation plaquettaire. C'est dans le foie, l'intestin et le plasma que se déroulent les réactions qui assurent le maintien des pools de phospholipides de l'organisme entier. [18]
Ils constituent une surface moléculaire catalytique permettant le déclenchement de la coagulation par l’activation des facteurs procoagulants. Les phospholipides impliqués dans le déclenchement et le déroulement de la coagulation comprennent la phosphatidylsérine plaquettaire, anciennement dénommé facteur 3 plaquettaire (F3P), et le facteur tissulaire ou thromboplastine tissulaire.
14
membrane plaquettaire lors de son activation. Le facteur tissulaire, protéine transmembranaire, est exprimé de façon inductible par la cellule endothéliale activée, et de façon constitutive par les cellules sous-endothéliales, fibroblastes et les cellules musculaires lisses. Le facteur tissulaire est ainsi exposé aux protéines procoagulantes.
Lors d’une brèche vasculaire, avec mise à nu des structures sous-endothéliales,
Le facteur tissulaire est le récepteur du facteur VII activé et leur liaison déclenche le processus de cascade enzymatique de la coagulation [17].
Figure 2 : Schéma simplifié de la cascade de la coagulation. Les phospholipides,
plaquettaires ou pariétaux, restreignent la cascade enzymatique à leur surface. FT : facteur tissulaire ; IIa : thrombine
15
b. Déroulement de la coagulation (figure3) :
Initiation de la coagulation (voie extrinsèque) : Une lésion vasculaire libère le facteur tissulaire (FT) qui se fixe et active le facteur VII de la coagulation. Ce complexe FT/FVIIa active préférentiellement le facteur X, mais aussi le facteur IX (permettant une interaction entre les voies extrinsèque et intrinsèque).
Amplification de la coagulation (voie intrinsèque) : Cette voie fait intervenir le système contact ; le facteur XII et le kininogène de haut poids moléculaire qui se fixent sur les surfaces chargées négativement aboutissant à l’activation du facteur XII qui à son tour active le facteur XI. Celui-ci active, en présence du calcium, le facteur IX, qui lui-même, complexé avec le facteur VIIIa, active le facteur X. Le facteur Xa est le carrefour de rencontre de la voie intrinsèque et de la voie extrinsèque. La prékallicréine transformée en kallicréine par le facteur XIIa amplifie l’activation de cette phase contact en induisant la formation de ce facteur XIIa.
Génération de la thrombine et formation de la Fibrine : Le facteur Xa, en présence de son cofacteur d’activation, le facteur Va, transforme la prothrombine (facteur II) en thrombine (facteur IIa). Les traces de thrombine produites activent le facteur VIII et le facteur V, amplifiant ainsi la génération de thrombine.
La formation du caillot correspond à la transformation du fibrinogène soluble en fibrine insoluble, qui forme des polymères stabilisés par le facteur XIII.
16
17
c. Mécanismes de la régulation :
L’antithrombine inhibe les protéines activées de la coagulation : IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa. De plus, ce complexe active la protéine C qui, en présence de son cofacteur, la protéine S, inhibe par protéolyse les facteurs Va et VIIIa. La protéine C et la protéine S sont vitamine K-dépendantes.
La voie extrinsèque de la coagulation est régulée par le TFPI (tissue factor pathway inhibitor). Le TFPI forme un complexe avec le complexe FT/FVIIa et le facteur Xa, limitant ainsi la génération de facteur Xa.
3. La fibrinolyse :
La fibrinolyse est le processus par lequel la fibrine est dégradée par la plasmine. Elle est produite par le foie, sous une forme inactive, le plasminogène.
Cette dernière possède une affinité pour la fibrine et est incorporée dans le caillot lors de sa formation (ce qui permettra de le dégrader plus tard).
L’activation du plasminogène en plasmine se fait au niveau du caillot, Cette réaction est catalysée par deux activateurs:
L'urokinase qui provient de la pro-urokinase, l'activation de l'urokinase
se fait grâce à la kallicréine (enzyme qui intervient en début de coagulation) et à la plasmine (amplification de la fibrinolyse).
L'activateur tissulaire du plasminogène (tPA) sécrété par la paroi vasculaire après un traumatisme.
18
large:
Elle attaque la fibrine et les protéines de la coagulation, Elle coupe la fibrine dans différents endroits libérant dans la circulation des fragments qui seront dégradés par d'autres protéases et éliminés par le rein. Le dosage des produits de la dégradation de la fibrine (PDF) soluble dans le sang permet de suivre l'activité de la fibrinolyse. La plasmine est inactivée par l’anti plasmine α2.
L’urokinase et le tPA sont inhibées par les inhibiteurs de l’activateur du plasminogène PAI-1 et PAI-2.
B. Les anticorps anti phospholipides
C’est une famille très hétérogène d’auto anticorps reconnaissant des phospholipides anioniques ou neutres et/ou des protéines qui leurs sont associées qu’elles soient plasmatiques ou endothéliales.
Il a été démontré [19] que les APL ne sont pas directement thrombogènes mais agissent par l’intermédiaire des cofacteurs protéiques dont les plus important la ß2 GP I.
1. Antigènes :
Les protéines appelées cofacteurs sont nombreuses, elles ont la propriété de fixer des phospholipides anioniques par un domaine de quelques acide amines chargés positivement. En effet ces cofacteurs comprennent la beta2glycoproteine, la prothrombine, la protéine C, la protéine S, la thrombomoduline et l’annexine V.
19
Les phospholipides sont composés d’une molécule d’attache, glycérol ou sphingosine, à laquelle sont liés deux acides gras estérifiés, et par un groupement phosphodiester- une chaîne d’alcool de type polarisée.
Les phospholipides incriminés dans le SAPL sont des constituants normaux et ubiquitaires des membranes biologiques organisées en bicouches et classées selon leurs charges soit négativement comme la cardiolipine et la phosphatidylsérine, phosphatidylinositol, acide phosphatique ; soit neutre comme la phosphatidyléthanolamine et la phosphatidylcholine [20] (figure 4).
20
2/1-Ac anti ß2 GP I:
Circulant librement dans le plasma, la ß2 GP I ou apolipoprotéine H est une protéine synthétisée principalement par le foie mais aussi par les cellules endothéliales et placentaire. C’est une protéine de 326 acides aminés fortement glycosylée organisée en 5 domaines répétitifs de 60 acides aminés (I-V) appelés des SUSHI [21].c’est sur le cinquième domaine que se situe le site principal de liaison aux phospholipides anioniques. (Figure 5). [22]
Les Ac anti ß2 GP I sont considérés comme la cible antigénique la plus importante des anti-phospholipides et représentent un facteur de risque indépendant de thrombose et de complications obstétricales [23].
Il a été montré que ces anticorps démérisent la ß2 GPI et augmentent son affinité pour les phospholipides chargés négativement ; cette ß2 GPI démérisée reconnaisse ainsi des récepteurs cellulaires tels que l’annexine 2, les récepteurs toll like et les récepteurs apo ER2 .La fixation sur ces récepteurs entraine une modification des fonctions cellulaires aboutissant à un phénomène procoagulant [24].
21
Figure 5 : Schéma montrant la structure de la ß2 GP I et le site de liaison au PL [22]
2/2-Ac Anticardiolipines :
La cardiolipine est un constituant de la membrane interne des mitochondries où elle aurait le rôle de rendre cette dernière imperméable aux ions. Cependant sa présence a été rapportée dans le plasma sous forme complexée aux lipoprotéines plasmatiques mais elle est absente au niveau des surfaces cellulaires.
Les anticorps anticadiolipines sont les premiers APL à la base de définition du SAPL, ils reconnaissent la cardiolopine et les phospholipides anioniques [21]; on les classe selon deux catégories [25]:
22
pathologique, ont comme cible antigénique le complexe cardiolipine ß2 GP I, ils sont thrombogènes et leur présence est durable.
ACL ß2 GP I indépendants ou ACL vrais : ces auto- anticorps possèdent une faible avidité pour les phospholipides, non thrombogènes et souvent transitoire (2 à 3 mois).
Des études récentes rapportent que même la prothrombine et la protéine C sont des antigènes des anticorps anticardiolipines [26].
2/3-Ac Anticoagulant lupique ou Ac anticoagulant circulant :
Sont définies par leur capacité à prolonger les tests de coagulation dépendant des phospholipides, ce qui explique qu’ils soient recherchés par de simples tests d’hémostase [27]. Décrit pour la première fois par Connley et HARTMANN en 1952 chez des patients lupiques mais ne sont pas spécifiques du lupus.
Positifs dans 75% des SAPL
Seuls sans ACL dans 10 à 16% des SAPL
Fréquemment retrouvés chez le sujet sain [25].
Les auto-anticorps responsables d’une activité LA et des ACL sont étroitement liés mais ils ne sont pas des anticorps identiques ; en effet in vitro plusieurs auteurs ont réussi à séparer, à partir de sérum des patients, les anticorps présentant une activité type LA de ceux identifiés comme des anticorps anticardiolipines [28].
23
Sous le terme de « LA » sont regroupés des anticorps qui diffèrent par leur dépendance ou non à la présence de cofacteurs plasmatiques. Plusieurs auteurs en particulier Arnout [29] ont montré que certains LA étaient en effet l’expression fonctionnels des Ac anti ß2 GP I.
De même Roubey et al. [30] ont montré que des plasmas avec activité LA étaient capables de prolonger le temps de coagulation d’un plasma et que cet effet disparaissait quand la ß2 GP I était éliminée de ces plasmas.
Ainsi parmi les LA dépendants en ß2 GP I sont considérés comme les plus associés à un risque de thrombose et les plus impliqués dans la pathogénie thrombotique [31].
2/4- Ac antiphosphatidyléthanolamine et Ac antiphosphatidylsérine: Ce sont des phospholipides neutres, composants majeur de la membrane cellulaire ayant un rôle important dans la coagulation.
Les antiphosphatidyléthanolamine reconnaissent un complexe phosphatidyléthanolamine /cofacteur ; ce cofacteur protéique a été identifié comme étant le kininogène de haut poids moléculaire [22]. D’une façon intéressante que ces anticorps soient dépendants ou non au cofacteur, ils ont été décrits significativement associés à la présence de pertes fœtales récidivantes [21].
Il a été démontré qu’ils représentent le facteur de risque le plus élevé en ce qui concerne la survenue de thrombose veineuse par rapport aux APL conventionnels [32].
24
IgG et IgM antiphosphatidylsérine humaines injectés à des rats ont montré que les IgG antiphosphatidylsérine, non les IgM, entraînent une augmentation du taux de la résorption fœtale [33].
2/5- Ac antiprothrombines :
La prothrombine humaine ou le facteur II fait partie du complexe prothrombinase avec les facteurs Va et Xa, c’est sur la partie terminale de la prothrombine (domaine GLA) que se trouve le site de liaison aux phospholipides anioniques.
Bajaj et al. Ont été les premiers à décrire la présence d’anticorps anti-prothrombine chez deux patients ayant un LA et une hypothrombinémie [21].
Ces anticorps constituent un groupe hétérogène d’auto-anticorps qui se manifestent parfois comme un anticoagulant circulant. Leur mise en évidence par Elisa a permis l’identification de deux populations d’anticorps anti-prothrombine : ceux dirigés contre la anti-prothrombine et ceux contre le complexe phosphatidyliserine-prothrombine.ces derniers sont plus étroitement associés avec le SAPL et la présence de LA
Ils ont été rapportés comme marqueur prédictif de l’infarctus du myocarde, du coup, ils ne sont pas toujours spécifiques [22].
25
2/6-Ac anti-annexines V :
L'annexine V est une autre cible possible de certains anticorps associés à des thromboses. Les annexines constituent une large famille de protéines Ca²+ dépendants capables de se lier aux phospholipides anioniques avec une avidité supérieure à celle des protéines vitamine K dépendantes.
Les anticorps anti annexines ont été détectés au cours de SAPL compliqués de thromboses mais surtout de pertes fœtales ; en effet, il a été rapporté, que les IgG anti annexines V constituent un facteur de risque indépendant des pertes fœtales [34].
2/7-Les anticorps dirigés contre la protéine C et la protéine S et la thrombomoduline :
La présence d’auto-anticorps dirigés contre ces protéines plasmatiques pourrait interférer avec leurs fonctions anticoagulantes et induire un état thrombotique [35].