Il processo infiammatorio cronico nell’aterosclerosi
Recenti evidenze e prospettive
terapeutiche
L’ipotesi che nell’aterosclerosi vi sia una componente infiammatoria cronica può essere avvalorata dai
seguenti risultati:
• ↑ dei livelli di proteine dell’infiammazione
• stato infiammatorio cronico in soggetti con obesità viscerale
• l’infiammazione subclinica della parete vasale nei soggetti fumatori
• ritrovamento nelle placche ateromatose di cellule
dell’infiammazione (monociti/macrofagi e T-linfociti) e di citochine, molecole d’adesione, fattori di
crescita, tipici dell’infiammazione cronica
I marker dell’infiammazione nei soggetti con aterosclerosi
• IL-6
• sICAM-1
• Proteina serica A dell’amiloide
• C-Reactive Protein
Costituiscono un’ importante linea di ricerca perché, da un lato, sono una conferma indiretta del fatto che nell’aterosclerosi c’è un’importante
componente infiammatoria cronica, dall’altro avvalorano la possibilità di usare i farmaci anti-infiammatori come nuovo approccio al trattamento e alla
prevenzione delle malattie cardiovascolari
C-reactive protein
• Proteina di fase acuta sintetizzata dal fegato
• È presente nel siero ad una concentrazione < 1mg/mL e può aumentare fino a 100-500 volte durante un’infiammazione acuta
• Lunga emivita senza variazioni circadiane osservabili
• Facilmente dosabile con un saggio standardizzato ad alta sensibilità
IL-6 IL-1β
CRP
altre proteine di fase acuta
• 28,263 donne partecipanti allo studio
• Obiettivo: stabilire il valore prognostico per futuri eventi cardiovascolari di ciascuna delle seguenti misurazioni → hs-CRP, proteina serica A dell’amiloide, IL-6, sICAM-1, colesterolo totale, LDL, HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL, apoA-I, apoB-100, Lp(a), omocisteina
• Risultati:
hs-CRP è il marker con il più importante valore prognostico per il rischio di eventi cardiovascolari
l’aggiunta del dosaggio di CRP alle misure di
screening (oggi basate solo sulla misurazione dei livelli dei lipidi) fornisce un metodo migliore per identificare le persone a rischio per eventi cardiovascolari, possibili candidati per interventi di prevenzione farmacologica (statine)
CRP: solo un marker dell’infiammazione?
CRP ha numerosi effetti diretti che possono incidere sulla progressione del danno cardiovascolare:
• Legame e attivazione della cascata del complemento
• ↓ eNOS e destabilizzazione di eNOS RNA
• Induzione del rilascio di ET-1, IL-6, MCP-1
• Induzione dell’espressione di molecole di adesione e di fattore tissutale da parte delle cellule endoteliali
• ↑ uptake di LDL da parte dei macrofagi e recruitment dei monociti
• ↑ espressione di AT1-R da parte delle cellule muscolari lisce
• Recenti studi dimostrano che la CRP,opsonizzando le LDL, medierebbe
l’uptake di LDL da parte dei macrofagi senza bisogno di modificazioni
biochimiche delle stesse LDL e potrebbe costituire il trigger per la
deposizione di LDL e l’insorgenza dell’aterosclerosi
Lo stato infiammatorio sistemico nei pazienti con obesità viscerale (central obesity)
Gli adipociti:
1. Rilasciano in circolo FFA, che
contribuiscono a modificare il
fenotipo di LDL-C 2. Producono IL-6
3. Secernono ormoni:
LEPTINA, RESISTINA e ADIPONECTINA
P. Mathieu et al. Vasc Health Risk Manag2006
EFFETTI SU: LEPTINA RESISTINA ADIPONECTINA Cellule endoteliali ↑ molecole adesione
↑ produzione di MCP-1, ET-1 e altre citochine pro-infiammatorie
↓ molecole di adesione (inibizione
della via nF-кB)
↓ stress ossidativo Cellule muscolari lisce ↑ migrazione, proliferazione ed ipertrofia ↓ proliferazione Macrofagi e sistema
immunitario attivazione dei macrofagi e produzione di
citochine (IFNγ, IL-6 e TNFα); switch
Th-1
produzione di citochine pro-infiammatorie ed espressione di CD-36 da parte dei macrofagi → foam cells
↓ formazione di foam cells;
ruolo controverso riguardo la produzione di citochine da
parte dei macrofagi;
switch Th-2 nei Ly
L. F. Van Gaal, I. L.
Mertens and C. E. De Block -Nature 2006
Aumento del rischio cardiovascolare in soggetti fumatori
Evidenze epidemiologiche hanno confermato che il fumo di sigaretta è un fattore di morbidità e mortalità CERTO per patologie
cardiovascolari. I meccanismi patogenetici di tale relazione sono ancora in parte sconosciuti
Stato infiammatorio cronico, subclinico, di
bassa intensità
Nell’apparato cardiocircolatorio il target è costituito
dall’ENDOTELIO:
Le componenti particolate e i radicali liberi presenti nel fumo
di sigaretta determinano disfunzione endoteliale
PROGRESSIONE VERSO L’ATEROGENESI
J. A. Ambrose et al.
J Am Coll Cardiol2004
Fumo e aterosclerosi : meccanismi molecolari
TARGET Effetto
MOTILITA’
VASALE
Diminuzione dell’attività vasadilatatoriamediata dalle cellule endoteliali.
MECCANISMO:riduzione dell’espressione e dell’attività della NOS RISULTATO:alterazioni emodinamiche predisponenti
AGENTI ANTI- OSSIDANTI
Diminuzione della disponibilità plasmatica di agenti antiossidanti MECCANISMO:aumentato turnover causa stress ossidativo
RISULTATO:predisposizione a ossidazione delle LDL-c
CELLULE ENDOTELIALI
Alterazioni morfologiche e funzionali : disfunzione endoteliale.
MECCANISMO:sconosciuto. Più probabile: stress ossidativo RISULTATO:alterazione della produzione di ROS, molecole di adesione, diminuzione sintesi di fattori anticoagulanti e aumento sintesi fattori protrombotici
MONOCITI LINFOCITI
Aumento del recruitment monocitarioe del rilascio dei mediatori infiammatori.
MECCANISMO:stimolazione diretta del pathway NFkB
RISULTATO:incremento della conta leucocitaria, aumento dell’espressione di integrine di superficie e della sintesi e rilascio di citochine
PIASTRINE
Instaurazione di un livello stabile di IPERAGGREGABILITA’
MECCANISMO:diminuzione sintesi di NO endogeno RISULTATO: aumento dello stato protrombotico
Il ruolo dell’infiammazione nell’aterosclerosi è ulteriormente
confermato dalla presenza di cellule dell’infiammazione
e di citochine proinfiammatorie nel contesto della placca
Le cellule endoteliali nella placca ateromatosa
Vanno incontro a importanti modificazioni fenotipiche sotto lo stimolo di fattori emodinamici, nonché delle componenti delle oxLDL:
1. Alterazione della secrezione di NO (concetto di disfunzione endoteliale come rottura dell’equilibrio tra produzione di vasodilatatori e produzione di vasocostrittori) causata dall’alterazione dello shear stress fisiologico
2. Sintesi di molecole di adesione, soprattutto VCAM-1 3. Sintesi di colony stimulating factors → proliferazione e
attivazione dei monociti-macrofagi
4. Sintesi di fattori di crescita (bFGF e PDGF) → proliferazione delle cellule muscolari lisce e ispessimento dell’intima
Promuovendo il cross-talk tra le cellule dell’ateroma, sono gli elementi di attivazione e di mantenimento del contesto infiammatorio cronico
Ross New England Journal of Medicine1999 M Mahmoudi et al Histopathology2007
I macrofagi nella placca ateromatosa
A macrophage foam cell contained fat droplets (green) that are surrounded by CEH (red) showing how this enzyme associates with fat and releases cholesterol to be picked up by HDL. The
nucleus of the cell is stained blue
• sintesi di MCP-1 (proteina chemiotattica per i monociti)
• uptake di ox-LDL → formazione di foam cells
• secrezione di IL-1beta, IL-6, TNF per amplificare la risposta infiammatoria locale
• attivazione della risposta immunitaria (APCs)
Libby Nature2002
Quehenberger J Lipid Res2005
Le cellule muscolari lisce nella placca ateromatosa
chemoattrazione,
migrazione delle cellule muscolari lisce e
ispessimento dell’intima
sintesi di PDGF (fattore di crescita derivato dalle piastrine)
sintesi di bFGF →
proliferazione delle cellule
muscolari lisce, espressione
dei recettori scavenger e
formazione delle foam
cells
ANALOGIE
• Presenza di un core necrotico
• Formazione della capsula fibrosa
• Componente cellulare
DIFFERENZE
• Agente lesivo
• Presenza di lipidi
Prospettive terapeutiche
• L’effetto anti-infiammatorio delle statine
• L’aspirina e i FANS
• Il ruolo degli ACE-inibitori e dei bloccanti del recettore per l’AT II
• Gli agonisti dei PPAR-γ
Dalla loro scoperta (1970), gli inibitori della HMGCoA reduttasi (statine) sono stati utilizzati esclusivamente per
ridurre i livelli ematici di colesterolo
OGGI:
Il duplice effetto (antinfiammatorio e ipocolesterolemico) pone le statine al primo
posto nella prevenzione di patologie cardiovascolari, con dimostrata componente
infiammatoria, tra cui l’ATEROSCLEROSI
I due effetti sono indipendenti
Effetto pleiotropico delle statine: ruolo antinfiammatorio diretto
Le statine hanno dimostrato avere effetti antinfiammatori sulle tre cellule principali dell’ateroma:
• Cellule endoteliali : riduzione del grado di disfunzione endoteliale
• Cellule immunitarie : riduzione del recruitment e del rilascio di mediatori infiammatori
• Cellule muscolari lisce: riduzione di migrazione e proliferazione
Inoltre si sta dimostrando una funzione antitrombotica diretta a livello piastrinico
M. Jain and P. Ridker; Nature 2005
Effetti antiaterogenici dell’aspirina nel topo knock out per l’ LDL R
Topi knock out per il recettore delle LDL, alimentati con dieta iperlipidica, divisi in 2 gruppi : gruppo PLACEBO e gruppo sotto terapia con aspirina a basso dosaggio.
RISULTATI : ↓↓ marker plasmatici dell’infiammazione;
↓ NFĸB in aorta;
↑ collagene (23%) ↑ SMC (77%) ↓ macrofagi (57%) (P<0.05)
Aumento della stabilità contro una diminuzione dell’area.
Cyrus T, Funk D e al. , Circulation 2002
L’AT II nell’aterosclerosi
AT II (recettore tipo 1)
↑ espressione di NF-κB
Effetti pro-infiammatori su leucociti, SMCs e
cellule endoteliali
AT II, AT1 receptor e ACE sono presenti a livelli elevati nelle placche ateromatose,
soprattutto nei macrofagi
Schieffer at al. Circulation2000
P Dandona et al J Hum Hypertens2007
Ruolo degli ACE-inibitori e dei bloccanti del
recettore dell’AT II
Agonisti di PPAR-γ (TZDs)
• Effetti sui macrofagi (coinvolgimento diretto nell’aterogenesi)
Mathieu at al.Vascular Health and Risk Management 2006
Effetti sugli adipociti : TZDs riducono l’espressione di TNF-α e aumentano l’espressione di adiponectina in individui obesi e diabetici (Yu et al 2002)
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Prospettive future : un vaccino ateroprotettivo?
La conferma di un componente infiammatoria nell’aterogenesi ha dato avvio alla prospettiva di elaborare un vaccino costituito da anticorpi diretti verso:
epitopo ox LDL e Hsp 60
proteine endogene con ruolo proaterogenico : CEPT e TNF
Nei soggetti sani con ateromi subclinici sono presenti alti titoli di
IgM anti ox LDL.
La risposta immunitaria è insufficiente
OBIETTIVO : incremento della risposta immunitaria
