20 | La Lettre du Cardiologue • N° 497 - septembre 2016
Étude SPRINT
CONTROVERSE
Y a-t-il lieu, à la suite de la publication de l’étude SPRINT, d’être plus exigeant sur le contrôle
tensionnel des patients hypertendus ?
Quelle est la bonne cible de pression artérielle sous
traitement : 140 ou 120 mmHg ?
Which is the appropriate blood pressure target on treatment: 140 or 120 mmHg?
F. Gueyffier*
* Service de pharmacologie et toxi- cologie, Hospices civils de lyon ; Laboratoire de biométrie et biologie évolutive UMR5558, université Lyon 1 ; CNRS ; faculté de médecine Laennec, Lyon.
La cible de pression artérielle à rechercher sous traitement est intimement liée à la définition de l’hypertension : la cible sous traitement ne peut pas être supérieure au seuil définissant l’hyperten- sion. Les 2 sont arbitraires. Les pratiques encouragées par les sociétés savantes, la Sécurité sociale et l’industrie pharmaceutique ne sont pas fondées sur des données scientifiques, mais sur 2 erreurs fondamentales, l’une conceptuelle, l’autre d’interprétation. L’erreur conceptuelle est d’appeler “objectif thérapeutique” ce qui n’est que le moyen d’obtenir le véritable objectif : la réduction du risque lié à l’hypertension artérielle. L’erreur d’interprétation vient de la confusion entre 2 relations liant la pres- sion artérielle et le risque cardiovasculaire : l’une, épidémiologique, observable entre individus, valide l’aphorisme “the lower the better” ; l’autre, thérapeutique, au sein de chaque individu, non observable directement, serait plutôt une courbe en J.
Si les mots ont un sens…
Que la pression artérielle soit un facteur de risque ne doit cependant pas nous induire en erreur. La relation pression – risque illustrée en épidémiologie n’a pas de légitimité thérapeutique. En épidémio- logie, plus la pression artérielle est basse, plus le risque est bas, jusqu’à moins de 120 mmHg. Cette relation est observée entre individus différents : spontanément, sans traitement, il est préférable d’avoir 120 mmHg de pression artérielle systolique ou moins. Il n’en est pas de même en thérapeutique (figure 1). L’abaissement médicamenteux de la pres- sion artérielle est le moyen supposé pour réduire le risque. La démonstration que la mise en œuvre du moyen permet d’atteindre l’objectif, c’est-à-dire la réduction du risque, ne doit pas nous faire prendre le moyen pour l’objectif. Les 2 relations pression – risque, inter- et intra-individuelle, ne sont pas inter- changeables. Viser un niveau de pression artérielle L’hypertension artérielle est bien un facteur de risque
et pas seulement un marqueur :
➤ l’association pression artérielle élevée et risque (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque) est documentée par de nom- breuses études concordantes (1) ;
➤ cette association demeure après prise en compte des autres facteurs de risque, ainsi qu’en témoigne la persistance de la pression artérielle comme mar- queur dans les scores multivariés (2) ;
➤ il existe une relation doses-effets ;
➤ l’association est réversible : lorsqu’on diminue la pression artérielle par un traitement anti- hypertenseur dans plusieurs catégories de patients hypertendus, le risque diminue (3). Faut-il pour autant vouloir baisser la pression artérielle par les médicaments jusqu’aux niveaux les plus bas ? Faut-il craindre une courbe en J ? Ce vieux débat est réactivé après la publication des résultats de l’étude SPRINT (4).
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Figure 1. Les 2 types de relation entre pression artérielle et risque cardiovasculaire : la relation épidémiologique s’observe entre groupes d’individus, elle est constamment croissante ; la relation thérapeutique n’est pas directement observable, elle aurait une forme en J.
unique, valable pour tous, comme objectif du traite- ment, est un non-sens, une manipulation coupable des esprits insuffi samment critiques. Si les mots ont un sens, gardons-nous donc de parler d’“ob- jectif” pressionnel comme objectif thérapeutique.
Parlons de “cible” pressionnelle, le moyen supposé pour atteindre notre objectif. Rappelons-nous aussi que d’autres moyens existent, agissant sur d’autres facteurs de risque modifi ables comme le cholestérol avec les statines (5) , la formation de thrombi avec l’aspirine (6) , et, sous réserve de confi rmation des résultats inattendus de l’étude EMPA-REG (7) , la glycémie avec les glifl ozines.
Les cibles de 120 et 140 mmHg ne sont pas fondées
scientifi quement
Après 25 ans passés à étudier les cas des patients recrutés dans les essais cliniques d’antihyperten- seurs, ma conclusion est qu’il existe probablement un niveau de pression artérielle qui doit nous alerter systématiquement et qui peut constituer une cible des traitements antihypertenseurs, justifi ant l’addi- tion de 2 voire 3 antihypertenseurs si la cible n’est pas atteinte, c’est 160 mmHg. Je parle ici d’un niveau soutenu de pression artérielle (ou une moyenne d’un bon nombre de mesures, idéalement plus de 20), et
non d’une mesure isolée. Dans notre vie de tous les jours, nous sommes nombreux à franchir ce niveau plusieurs fois par jour, en témoignent les mesures de pression artérielle ambulatoire ou lors des épreuves d’effort. Et nous ne souffrons pas d’un accident cardiovasculaire pour autant en toutes ces occasions . Même s’il ne faut pas confondre cible et niveau décisionnel préthérapeutique, les 2 sont suffi sam- ment liés pour qu’on les considère ensemble dans la discussion de la cible : comment en effet justifi er de vouloir atteindre une cible, lorsque le niveau de départ est déjà à la cible ou en deçà ? Or, il n’y a pas d’argument direct disponible aujourd’hui pour légi- timer un traitement lorsque, en dehors du diabète et d’une atteinte cardiovasculaire préalable, l’hy- pertension artérielle est légère, c’est-à-dire que la pression artérielle systolique se situe entre 140 et 160 mmHg : les données d’essais cliniques rando- misés disponibles chez des hypertendus légers non diabétiques sont rares et ne montrent aucun béné- fi ce signifi catif (8) . Ces informations ne suggèrent un bénéfi ce signifi catif que lorsque leur méta-analyse prend en compte des essais conduits spécifi que- ment chez des hypertendus diabétiques (9) , mais l’accolement de ces 2 populations d’hypertendus, avec ou sans diabète, est discutable : en effet, il est bien démontré que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) réduisent le risque cardiovasculaire chez les diabétiques (10), même en l’absence d’hy- pertension artérielle.
patients et les prescripteurs en échec, augmentent le risque de perdre confiance dans le traitement.
» Il existe des alternatives factuelles et crédibles à l’approche centrée sur une cible.
Pharmacologie Thérapeutique
Highlights
» The concept « the lower the better » applied to blood pres- sure is true in epidemiology, not in therapeutics.
» No blood pressure target on treatment is validated appro- priately.
» Most trials which showed the benefi t from antihypertensive drugs against placebo adopted a blood pressure target about 160 mmHg.
» Lowering blood pressure targets increases drug pre- scriptions, put more frequently patients and physicians in situation of failure, increase the risk of losing faith in the treatment.
» Evidence-based and reliable alternatives to the target-cen- tered approach do exist.
Keywords
Arterial hypertension Drug treatment
Evidence-based medicine Pharmacology
Therapeutics
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Étude SPRINT
CONTROVERSE
Quelle est la bonne cible de pression artérielle sous traitement : 140 ou 120 mmHg ?
SPRINT ne peut prétendre modifier nos pratiques de prescription d’antihypertenseurs pour les raisons suivantes :
1. Ses résultats ont de fortes chances d’être surestimés, en raison de son arrêt prématuré.
2. Ses résultats surestimés, portant sur l’insuffisance cardiaque et la mortalité totale, contrastent avec l’ab- sence de bénéfice sur l’accident vasculaire cérébral, en incohérence avec l’importance de l’écart de pression artérielle entre les 2 groupes.
3. Avant même la randomisation, les patients du groupe contrôle avaient en moyenne une pression artérielle inférieure à la cible.
4. Le suivi a été plus étroit dans le groupe contrôle intensifié, ajoutant une possibilité de biais, hypothèse renforcée par une réduction inexplicable des décès non cardiovasculaires.
5. Les effets indésirables graves (plus de 10 % par an) ont été anormalement fréquents et obèrent le bénéfice observé sur l’insuffisance cardiaque et les accidents mortels.
6. La stratégie thérapeutique, à la fois libérale (grande liste de classes possibles) et contrainte (certaines classes ou molécules favorisées), laissant le choix final aux prescripteurs, ne permet pas d’espérer reproduire le même contraste thérapeutique qualitatif dans un autre contexte.
Encadré. Les limites de l’étude SPRINT.
L’étude SPRINT a tenté de résoudre la question de la cible optimale pour les patients hypertendus non diabétiques à haut risque cardiovasculaire et sans antécédents d’accident vasculaire cérébral, en comparant une cible de pression artérielle systolique de 120 mmHg à la cible standard de 140 mmHg, les mesures étant faites par le patient seul. Les investigateurs ont observé un contraste important de 14,8 mmHg de pression artérielle systolique entre le groupe intensif et le groupe contrôle, avec un nombre moyen de 2,8 médica- ments antihypertenseurs contre 1,8. Cette étude a été interrompue prématurément en raison d’une analyse intermédiaire suggérant une réduction significative de la mortalité et du critère principal composite cardiovasculaire. De ce fait, les résul- tats publiés ont de fortes chances de surestimer le vrai effet recherché. Surtout, le protocole de l’étude SPRINT ne permet pas d’en tirer la moindre conclusion pratique à cause de nombreux biais et de l’impossibilité de reproduire la procédure, spé- cifique du contexte géographique de l’étude. Ces limites sont explicitées dans l’encadré.
Une cible unique pour tous ?
Imaginer qu’il serait possible d’adopter une cible unique de pression artérielle, valable chez tous les individus, est du domaine du contrôle fantas- matique. C’est une surinterprétation de la rela- tion épidémiologique entre pression artérielle et risque cardiovasculaire, qui conduit à calculer des pourcentages absurdes d’accidents attribuables à la pression artérielle élevée (11), et à évoquer l’abolition du risque cardiovasculaire. Force est de constater aujourd’hui :
➤ que les études d’intensification des cibles de pression artérielle sont soit en échec (12), soit limi- tées aux diabétiques avec hypertension modérée ou sévère et des cibles lâches (UKPDS 38) [13], soit très discutables (SPRINT) [4] ;
➤ que les méta-régressions suggèrent des messages bien différents (14, 15) ;
➤ et que les études observationnelles sous traite- ment ne sont pas univoques (cf. discussion ci-des- sous à propos de l’interprétation des résultats de l’étude HOT).
L’approche centrée sur les cibles est dépassée
Le concept de contrôle de la pression artérielle repose sur la croyance que ce contrôle est nécessaire à l’obtention du bénéfice. Cette croyance a conduit de grands experts à des interprétations erronées, comme dans l’étude HOT. Cette étude est celle qui a recruté le plus de patients (18 790) pour démontrer que l’intensification du contrôle de la pression arté- rielle est utile. Or ses résultats ne permettent pas de conclure (12). Les auteurs de HOT ont recouru à une analyse de type observationnel, biaisée par les fac- teurs de confusion possibles, pour mettre en avant un niveau optimal de pression artérielle parce qu’il était en accord avec leur objectif (promouvoir une cible de pression artérielle plus basse que celle anté- rieurement recommandée). L’analyse des courbes en rapport avec cette conclusion (figure 2 [12]) me suggère une tout autre interprétation : le contrôle de la pression artérielle n’a aucune importance sous traitement, puisque le risque était virtuellement constant entre 75 et 100 mmHg pour la diastolique et entre 120 et 175 mmHg pour la systolique.
L’intensification du contrôle d’un facteur de risque peut être dangereuse, voire mortelle. Les résultats sur les 8 % de diabétiques de l’étude HOT ont été promus parce qu’il s’agissait du sous-groupe où les
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Événements CV majeurs pour 1 000 PAIM pour 1 000 PATous événements pour 1 000 PAMortalité CV pour 1 000 PA
PAD PAS
20 15 10 5 0
20 15
Minimum = 825 mmHg Minimum = 1 305 mmHg
Minimum = 1 422 mmHg
Minimum = 1 422 mmHg
Minimum = 1 399 mmHg Minimum = 865 mmHg
10 5 0 20
15 10 5 0
20 15 10 5 0 20
15 10 5 0
20 15 10 5 0 10
0
70 75 80 85 90 95 100 105 120 130 140 150 160 170 180 190 10
8 6
2 4 8
6
2 4
0
PA : patients-années
Figure 2. Incidence estimée (IC95) des accidents cardiovasculaires en relation avec la pression artérielle moyenne diastolique (PAD) et systolique (PAS). La pression artérielle au point le plus bas de la courbe est indiquée (minimum).
résultats espérés étaient au rendez-vous. Pourtant, l’absence de prise en compte de la consommation du risque alpha , le caractère secondaire des analyses en sous-groupes et la non-signifi cativité du résultat
principal de HOT enlevaient toute valeur scientifi que à cette constatation. Un degré de signifi cation simi- laire a été observé dans le sous-groupe des fumeurs, mais ici en défaveur du contrôle intensifi é, associé à
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Quelle est la bonne cible de pression artérielle sous traitement : 140 ou 120 mmHg ?
une surmortalité (16). Bien sûr, comme chez les dia- bétiques, cette analyse chez les fumeurs est exposée à la surconsommation du risque alpha et n’est pas fiable ; mais il s’agit dans ce cas d’un signal de sécu- rité devant nous alerter sérieusement sur les travers possibles de l’intensification du contrôle de la pres- sion artérielle. L’étude ACCORD nous a montré que l’intensification du contrôle de la glycémie pouvait être associée à une surmortalité (17).
L’approche de contrôle des facteurs de risque, centrée sur des cibles de pression artérielle, de glycémie ou de cholestérolémie, aboutit à des ordonnances aber- rantes, avec 3 antidiabétiques, 4 antihypertenseurs, de l’aspirine, 2 hypolipidémiants. Devant un patient inquiet et curieux, préoccupé à juste titre par le véri- table objectif du traitement, le prescripteur sera bien en peine de justifier une telle prescription en préci- sant l’impact de chaque médicament sur le risque cardiovasculaire. Sa croyance dans le concept de contrôle le conduit à justifier l’absurde et à ne plus être capable de critiquer la réalité. Comment devant de telles ordonnances ne pas perdre confiance dans les médicaments ? Sont-ce vraiment les patients qui bénéficient de cette stratégie, ou les fabricants de médicaments ?
L’approche centrée sur les cibles transforme des bien-portants en malades, anxieux, obsédés par des contrôles vains et délétères. Malgré l’absence de preuve scientifique, l’Assurance maladie promeut le contrôle des facteurs de risque par des incitations financières sur des critères non scientifiquement validés, voire dont la validation est solidement remise en question.
Enfin, l’approche centrée sur les cibles a fait prendre 10, voire 20 ans de retard à la recherche clinique sur l’hypertension artérielle, en promouvant un cadre de pensée simpliste et faux, justifiant des études conduites en ouvert, donc ininterprétables en raison des biais mal maîtrisés, ou comparant des stratégies qui ne permettent pas de déterminer la responsa- bilité des médicaments de première, seconde ou troisième intention. Heureusement, des études d’un antihypertenseur, à dose fixe, en double insu et contre placebo, permettent parfois (10) d’affirmer sans risque que tel antihypertenseur réduit le risque d’accidents cardiovasculaires.
Quelle alternative proposer à l’approche centrée
sur une cible unique ?
Une alternative raisonnable serait de fixer avec le patient une cible qui lui convienne, en fonction de caractéris- tiques telles que le niveau de son risque cardiovasculaire, celui de sa pression artérielle avant traitement, l’atteinte de ses organes cibles. C’est un peu ce que les experts français ont recommandé pour la prise en charge du diabète de type 2. Au-delà de la question de la cible, la prescription devrait surtout intégrer les principes sui- vants, pour la plupart de bon sens : choisir le nombre de traitements antihypertenseurs et leur dose en fonc- tion du niveau de risque ; privilégier les molécules ayant un bon niveau de preuve, notamment les IEC avant 60 ans, les diurétiques équilibrés ou la chlortalidone après ; ajuster les traitements et leur dose à leur tolé- rance biologique et clinique ; ne s’alerter que lorsque la pression reste supérieure à 160 mmHg (ou 100 mmHg pour la diastolique avant 60 ans) de façon soutenue, ou lorsque l’atteinte des organes cibles suggère que l’on est en face d’une hypertension -maladie plus que d’un simple facteur de risque ; associer des médicaments effi- caces non antihypertenseurs comme une statine ou de l’aspirine si le niveau de risque le justifie.
Avec une cible de 160 mmHg, la plupart des patients seront contrôlés et pourront avoir confiance en leur traitement.
Conclusion : la nouvelle cible de pression artérielle : 160 mmHg
L’habitude de traiter les facteurs de risque pour aboutir à un contrôle, avec les mesures sous traitement infé- rieures à une cible, est bien ancrée chez les prescripteurs et chez les patients. Les leaders d’opinion, notamment aux États-Unis, privilégient des contrôles toujours plus stricts, sans preuve définitive de leur efficience, parfois malgré la preuve de leur nocivité. Des alternatives fac- tuelles sont possibles ; la cible de 160 mmHg est un
premier pas dans cette voie. ■
Références bibliographiques
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ANAES 2004 (www.has-sante.
fr/portail/upload/docs/appli- cation/pdf/Risque_cardio_vas- culaire_rap.pdf)
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8. Diao D, Wright JM, Cundiff DK, Gueyffier F. Pharmaco- therapy for mild hypertension.
Cochrane Database Syst Rev 2012;8:CD006742.
F. Gueyffier déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.
