Les modifications histologiques dans les cancers de la prostate hormono-résistants

UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Docteur Ahdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

ADMINISTRATION :

Doyen : Professeur Najia HAJJAJ

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et Estudiantines Professeur Mohammed JIDDANE Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Naima LAHBABI-AMRANI Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Yahia CHERRAH

Secrétaire Général : Monsieur Mohammed BENABDELLAH

PROFESSEURS :

Décembre 1967

1. Pr. TOUNSI Abdelkader Pathologie Chirurgicale

Février, Septembre, Décembre 1973

2. Pr. ARCHANE My Idriss* Pathologie Médicale

3. Pr. BENOMAR Mohammed Cardiologie

4. Pr. CHAOUI Abdellatif Gynécologie Obstétrique

5. Pr. CHKILI Taieb Neuropsychiatrie

Janvier et Décembre 1976

6. Pr. HASSAR Mohamed Pharmacologie Clinique

Février 1977

7. Pr. AGOUMI Abdelaziz Parasitologie

8. Pr. BENKIRANE ép. AGOUMI Najia Hématologie

9. Pr. EL BIED ép. IMANI Farida Radiologie

Février Mars et Novembre 1978

10. Pr. ARHARBI Mohamed Cardiologie

11. Pr. SLAOUI Abdelmalek Anesthésie Réanimation

Mars 1979

12. Pr. LAMDOUAR ép. BOUAZZAOUI Naima Pédiatrie

Mars, Avril et Septembre 1980

14. Pr. MESBAHI Redouane Cardiologie

Mai et Octobre 1981

15. Pr. BENOMAR Said* Anatomie Pathologique

16. Pr. BOUZOUBAA Abdelmajid Cardiologie

17. Pr. EL MANOUAR Mohamed Traumatologie-Orthopédie

18. Pr. HAMMANI Ahmed* Cardiologie

19. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire

20. Pr. SBIHI Ahmed Anesthésie Réanimation

21. Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique

Mai et Novembre 1982

22. Pr. ABROUQ Ali* Oto-Rhino-Laryngologie

23. Pr. BENOMAR M’hammed Chirurgie-Cardio-Vasculaire

24. Pr. BENSOUDA Mohamed Anatomie

25. Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique

26. Pr. CHBICHEB Abdelkrim Biophysique

27. Pr. JIDAL Bouchaib* Chirurgie Maxillo-faciale

28. Pr. LAHBABI ép. AMRANI Naïma Physiologie

Novembre 1983

29. Pr. ALAOUI TAHIRI Kébir* Pneumo-phtisiologie

30. Pr. BALAFREJ Amina Pédiatrie

31. Pr. BELLAKHDAR Fouad Neurochirurgie

32. Pr. HAJJAJ ép. HASSOUNI Najia Rhumatologie

33. Pr. SRAIRI Jamal-Eddine Cardiologie

Décembre 1984

34. Pr. BOUCETTA Mohamed* Neurochirurgie

35. Pr. EL OUEDDARI Brahim El Khalil Radiothérapie

36. Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne

37. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

38. Pr. NAJI M’Barek * Immuno-Hématologie

39. Pr. SETTAF Abdellatif Chirurgie

Novembre et Décembre 1985

40. Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie

41. Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

42. Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie

43. Pr. IHRAI Hssain * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale

44. Pr. IRAQI Ghali Pneumo-phtisiologie

45. Pr. KZADRI Mohamed Oto-Rhino-laryngologie

Janvier, Février et Décembre 1987

46. Pr. AJANA Ali Radiologie

47. Pr. AMMAR Fanid Pathologie Chirurgicale

48. Pr. CHAHED OUAZZANI ép.TAOBANE Houria Gastro-Entérologie 49. Pr. EL FASSY FIHRI Mohamed Taoufiq Pneumo-phtisiologie

50. Pr. EL HAITEM Naïma Cardiologie

51. Pr. EL MANSOURI Abdellah* Chimie-Toxicologie Expertise

52. Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie

54. Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

55. Pr. OHAYON Victor* Médecine Interne

56. Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1988

57. Pr. BENHMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique

58. Pr. DAFIRI Rachida Radiologie

59. Pr. FAIK Mohamed Urologie

60. Pr. FIKRI BEN BRAHIM Noureddine Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène

61. Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie

62. Pr. TOULOUNE Farida* Médecine Interne

Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990

63. Pr. ABIR ép. KHALIL Saadia Cardiologie

64. Pr. ACHOUR Ahmed* Chirurgicale

65. Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne

66. Pr. AOUNI Mohamed Médecine Interne

67. Pr. AZENDOUR BENACEUR* Oto-Rhino-Laryngologie

68. Pr. BENAMEUR Mohamed* Radiologie

69. Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali Cardiologie

70. Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale

71. Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale

72. Pr. FARCHADO Fouzia ép.BENABDELLAH Pédiatrique

73. Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

74. Pr. HACHIMI Mohamed Urologie

75. Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

76. Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique

77. Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

78. Pr. SEDRATI Omar* Dermatologie

79. Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

80. Pr. TERHZAZ Abdellah* Ophtalmologie

Février Avril Juillet et Décembre 1991

81. Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique

82. Pr. ATMANI Mohamed* Anesthésie Réanimation

83. Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation

84. Pr. BAYAHIA ép. HASSAM Rabéa Néphrologie

85. Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

86. Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie

87. Pr. BENCHEKROUN BELABBES Abdelatif Chirurgie Générale

88. Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

89. Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

90. Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique

91. Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie

92. Pr. CHANA El Houssaine* Ophtalmologie

93. Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

94. Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

95. Pr. FAJRI Ahmed* Psychiatrie

96. Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Chirurgie Générale

98. Pr. NEJMI Maati Anesthésie-Réanimation

99. Pr. OUAALINE Mohammed* Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 100. Pr. SOULAYMANI ép.BENCHEIKH Rachida Pharmacologie

101. Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique

Décembre 1992

102. Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale

103. Pr. BENOUDA Amina Microbiologie

104. Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

105. Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie

106. Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

107. Pr. CHAKIR Noureddine Radiologie

108. Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstetrique

109. Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie

110. Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique

111. Pr. EL HADDOURY Mohamed Anesthésie Réanimation

112. Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

113. Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

114. Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

115. Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

116. Pr. OUAZZANI TAIBI Med Charaf Eddine Gynécologie Obstétrique

117. Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

118. Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

119. Pr. AGNAOU Lahcen Ophtalmologie

120. Pr. AL BAROUDI Saad Chirurgie Générale

121. Pr. ARJI Moha* Anesthésie Réanimation

122. Pr. BENCHERIFA Fatiha Ophtalmologie

123. Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

124. Pr. BENJELLOUN Samir Chirurgie Générale

125. Pr. BENRAIS Nozha Biophysique

126. Pr. BOUNASSE Mohammed* Pédiatrie

127. Pr. CAOUI Malika Biophysique

128. Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métabolique 129. Pr. EL AMRANI ép. AHALLAT Sabah Gynécologie Obstétrique

130. Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie

131. Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato Orthopédie

132. Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

133. Pr. EL IDRISSI LAMGHARI Abdennaceur Médecine Interne

134. Pr. EL KIRAT Abdelmajid* Chirurgie Cardio- Vasculaire

135. Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale

136. Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

137. Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

138. Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne

139. Pr. HDA Ali* Médecine Interne

140. Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

141. Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

142. Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique

143. Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie Orthopédie

144. Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie Orthopédie

147. Pr. RHRAB Brahim Gynécologie Obstétrique 148. Pr. SENOUCI ép. BELKHADIR Karima Dermatologie

149. Pr. SLAOUI Anas Chirurgie Cardio-vasculaire

Mars 1994

150. Pr. ABBAR Mohamed* Urologie

151. Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie - Pédiatrique

152. Pr. BELAIDI Halima Neurologie

153. Pr. BARHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique

154. Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

155. Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie -Obstétrique 156. Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie -Orthopédie

157. Pr. CHAMI Ilham Radiologie

158. Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

159. Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie

160. Pr. HANINE Ahmed* Radiologie

161. Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale

162. Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

163. Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

164. Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

165. Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

166. Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

167. Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

168. Pr. BELLAHNECH Zakaria Urologie

169. Pr. BEDDOUCHE Amoqrane* Urologie

170. Pr. BENAZZOUZ Mustapha Gastro-Entérologie

171. Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne

172. Pr. DIMOU M'barek* Anesthésie Réanimation

173. Pr. DRISSI KAMILI Mohammed Nordine* Anesthésie Réanimation

174. Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

175. Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

176. Pr. FERHATI Driss Gynécologie Obstétrique

177. Pr. HASSOUNI Fadil Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène

178. Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie

179. Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

180. Pr. IBRAHIMY Wafaa Ophtalmologie

182. Pr. BENOMAR ALI Neurologie

183. Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

184. Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

185. Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie

186. Pr. KABBAJ Najat Radiologie

187. Pr. LAZRAK Khalid (M) Traumatologie Orthopédie

188. Pr. OUTIFA Mohamed* Gynécologie Obstétrique

Décembre 1996

189. Pr. AMIL Touriya* Radiologie

190. Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

191. Pr. BELMAHI Amin Chirurgie réparatrice et plastique

192. Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

194. Pr. EL MELLOUKI Ouafae* Parasitologie

195. Pr. GAMRA Lamiae Anatomie Pathologique

196. Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

197. Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

198. Pr. MOHAMMADINE EL Hamid Chirurgie Générale

199. Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne

200. Pr. MOULINE Soumaya Pneumo-phtisiologie

201. Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie – Orthopédie

202. Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

203. Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Novembre 1997

204. Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie – Obstétrique

205. Pr. BEN AMAR Abdesselem Chirurgie Générale

206. Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

207. Pr. BIROUK Nazha Neurologie

208. Pr. BOULAICH Mohamed O.RL.

209. Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie

210. Pr. DERRAZ Said Neurochirurgie

211. Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

212. Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

213. Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Radiologie

214. Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation

215. Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie – Pédiatrique

216. Pr. KANOUNI NAWAL Physiologie

217. Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

218. Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

219. Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

220. Pr. NAZZI M’barek* Cardiologie

221. Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie

222. Pr. SAFI Lahcen* Anesthésie Réanimation

223. Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie

224. Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

225. Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

226. Pr. KHATOURI Ali* Cardiologie

227. Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique

Novembre 1998

228. Pr. AFIFI RAJAA Gastro - Entérologie

229. Pr. AIT BENASSER MOULAY Ali* Pneumo-phtisiologie

230. Pr. ALOUANE Mohammed* Oto- Rhino- Laryngologie

231. Pr. LACHKAR Azouz Urologie

232. Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie

233. Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie

234. Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique

235. Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

236. Pr. MANSOURI Abdelaziz* Neurochirurgie

237. Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo Faciale

239. Pr. ROUIMI Abdelhadi Neurologie

Janvier 2000

240. Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie

241. Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

242. Pr. BENCHERIF My Zahid Ophtalmologie

243. Pr. BENJELLOUN DAKHAMA Badr.Sououd Pédiatrie

244. Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie

245. Pr. CHAOUI Zineb Ophtalmologie

246. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

247. Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

248. Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

249. Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

250. Pr. EL OTMANYAzzedine Chirurgie Générale

251. Pr. GHANNAM Rachid Cardiologie

252. Pr. HAMMANI Lahcen Radiologie

253. Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Anesthésie-Réanimation

254. Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie

255. Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Gastro-Entérologie

256. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation

257. Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

258. Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

259. Pr. AIDI Saadia Neurologie

260. Pr. AIT OURHROUIL Mohamed Dermatologie

261. Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

262. Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

263. Pr. BENCHEKROUN Nabiha Ophtalmologie

264. Pr. BOUSSELMANE Nabile* Traumatologie Orthopédie

265. Pr. BOUTALEB Najib* Neurologie

266. Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

267. Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

268. Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie

269. Pr. EL IDGHIRI Hassan Oto-Rhino-Laryngologie

270. Pr. EL KHADER Khalid Urologie

271. Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

272. Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

273. Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation

274. Pr. MANSOURI Aziz Radiothérapie

275. Pr. OUZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

276. Pr. RZIN Abdelkader* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

277. Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

278. Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

PROFESSEURS AGREGES :

Décembre 2001

279. Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation

280. Pr. AOUAD Aicha Cardiologie

281. Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

282. Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie

284. Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

285. Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

286. Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

287. Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

288. Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

289. Pr. BENYOUSSEF Khalil Dermatologie

290. Pr. BERRADA Rachid Gynécologie Obstétrique

291. Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

292. Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

293. Pr. BOUHOUCH Rachida Cardiologie

294. Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

295. Pr. CHAT Latifa Radiologie

296. Pr. CHELLAOUI Mounia Radiologie

297. Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

298. Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

299. Pr. EL HAJOUI Ghziel Samira Gynécologie Obstétrique

300. Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

301. Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

302. Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

303. Pr. EL MOUSSAIF Hamid Ophtalmologie

304. Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

305. Pr. EL QUESSAR Abdeljlil Radiologie

306. Pr. ETTAIR Said Pédiatrie

307. Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

308. Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie-Pédiatnique

309. Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

310. Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

311. Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

312. Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

313. Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

314. Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

315. Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

316. Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

317. Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

318. Pr. NABIL Samira Gynécologie Obstétrique

319. Pr. NOUINI Yassine Urologie

320. Pr. OUALIM Zouhir* Néphrologie

321. Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

322. Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique

323. Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

324. Pr. TAZI MOUKHA Karim Urologie

Décembre 2002

325. Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

326. Pr. AMEUR Ahmed* Urologie

327. Pr. AMRI Rachida Cardiologie

328. Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

329. Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

330. Pr. BELGHITI Laila Gynécologie Obstétrique

331. Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

332. Pr. BENBOUAZZA Karima Rhumatologie

335. Pr. BERADY Samy* Médecine Interne

336. Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

337. Pr. BICHRA Mohamed Zakarya Psychiatrie

338. Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

339. Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

340. Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

341. Pr. EL ALJ Haj Ahmcd Urologie

342. Pr. EL BARNOUSSI Leila Gynécologie Obstétrique

343. Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

344. Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale

345. Pr. ES-SADEL Abdelhamid Chirurgie Générale

346. Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

347. Pr. HADDOUR Leila Cardiologie

348. Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

349. Pr. IKEN Ali Urologie

350. Pr. ISMAEL Farid Traumatologie Orthopédie

351. Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

352. Pr. KRIOULE Yamina Pédiatrie

353. Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie

354. Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

355. Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique 356. Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie

357. Pr. MOUSTAINE My Rachid Traumatologie Orthopédie

358. Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne

359. Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

360. Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

361. Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

362. Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie

363. Pr. RHOU Hakima Néphrologie

364. Pr. RKIOUAK Fouad* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

365. Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

366. Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

367. Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

368. Pr. ZRARA Ibtisam* Anatomie Pathologique

Janvier 2004

369. Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

370. Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

371. Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

372. Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

373. Pr. BENRAMDANE Larbi* Chimie Analytique

374. Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

375. Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

376. Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

377. Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

378. Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

379. Pr. EL HANCHI Zaki Gynécologie Obstétrique

380. Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

381. Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

382. Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

383. Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

386. Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

387. Pr. LEZREK Mohammed* Urologie

388. Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

389. Pr. NAOUMI Asmae* Ophtalmologie

390. Pr. SAADI Nozha Gynécologie Obstétrique

391. Pr. SASSENOU Ismail* Gastro-Entérologie

392. Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

393. Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

394. Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

395. Pr. ABBASSI Abdelah Chirurgie Réparatrice et Plastique

396. Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

397. Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie

398. Pr. ALLALI fadoua Rhumatologie

399. Pr. AMAR Yamama Néphrologie

400. Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

401. Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

402. Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie

403. Pr. BARAKAT Amina Pédiatrie

404. Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale

405. Pr. BENHARBIT Mohamed Ophtalmologie

406. Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

407. Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie

408. Pr. BOUKALATA Salwa Radiologie

409. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie

410. Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

411. Pr. EL HAMZAOUI Sakina Microbiologie

412. Pr. HAJJI Leila Cardiologie

413. Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

414. Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

415. Pr. KARIM Abdelouahed Ophtalmologie

416. Pr. KENDOUSSI Mohamed* Cardiologie

417. Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio Vasculaire

418. Pr. LYACOUBI Mohammed Parasitologie

419. Pr. NIAMANE Radouane* Rgumatologie

420. Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

421. Pr. REGRAGUI Asmaa Anatomie Pathologique

422. Pr. SBIHI Souad Histo Embryologie Cytogénétique

423. Pr. TNACHERI OUAZZANI Btissam Ophtalmologie

424. Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Avril 2006

425. Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

426. Pr. AFIFI Yasser Dermatologie

427. Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

428. Pr. BELGNAOUI Fatima Zahra Dermatologie

429. Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hematologie

430. Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

431. Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

432. Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie – Pédiatrique

434. Pr. CHEIKHAOUI Younes Chirurgie Cardio-Vasculaire

435. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

436. Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

437. Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-Entérologie

438. Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

439. Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

440. Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie

441. Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

442. Pr. HNAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

443. Pr. IDRISS LAHLOU Amine Microbiologie

444. Pr. JROUNDI Laila Radiologie

445. Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

446. Pr. KILI Amina Pédiatrie

447. Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

448. Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

449. Pr. KHARCHAFI Aziz* Médecine Interne

450. Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

451. Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

452. Pr. NAZIH Naoual O.R.L

453. Pr; OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

454. Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

455. Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

456. Pr. SEFIANI Sana Anatomie Pathologique

457. Pr. SOUALHI Mouna Pneumo-Phtisiologie

458. Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo-Phtisiologie

ENSEIGNANTS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS

1. Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie

2. Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

3. Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie – Embryologie

4. Pr. ANSAR M'hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

5. Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

6. Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie

7. Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique

8. Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie

9. Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie

10. Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

11. Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique

12. Pr. REDHA Ahlam Biochimie

13. Pr. TELLAL Saida* Biochimie

14. Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

15. Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

Dédicaces

A ma Très Chère Mère,

A mon Très Cher Père,

Le langage des Hommes n’est certainement pas approprié à l’expression de la gratitude, et de

l’Amour que l’on porte à ceux qui ont voué leur vie à notre bonheur.

Ma plus grande fierté est d’être vôtre.

A mon adorable Sœur Wassima,

Je ne peux prétendre t’apprendre les valeurs du travail, du sacrifice et de l’honnêteté, mais je

te prie sœurette de bien vouloir trouver dans ce travail, une simple source de motivation.

Je te remercie d’être celle que tu es, et te souhaite beaucoup de courage dans ton chemin vers

la réussite. Elle t’attend, j’en suis convaincu.

A ma douce Fiancée Mouna,

Tu as toujours su rendre les épreuves plus douces. Tu as toujours eu les mots qu’il faut, les

gestes qu’il faut, parfois juste un sourire pour dissiper tous les maux.

Je souhaite à la consœur que tu es, toute la réussite professionnelle que tu mérites.

Et j’espère que notre chemin sera semé de bonheur, de prospérité, et de plaisirs simples.

En témoignage de mon Amour et de mon affection.

Dédicaces

A mes Grands-Parents,

A mon Frère Youssef EL BIED, A Youssef KRIEM,

A toute ma Famille : les GUERROUANI, les NAJI

les KAIROUANI,

les SBITI, les RZIN, les BENAGHMOUCH,

les DRISSI, les EL BIED,

les BOURCHACHEN, les SAOUD,

les DIDI ALAOUI,

et tous les autres,

A mes Maîtres, A mes Confrères,

A tous mes Amis,

A tous les Nageurs, Poloistes et membres du Staff de l’USCM,

A tous ceux qui œuvrent pour un lendemain meilleur,

A tous ceux qui aiment et aident leurs prochains,

A tous ceux qui croient aux valeurs du respect, de la tolérance, de

l’honnêteté, du travail, de la paix et de la solidarité,

« Ils ne savaient pas que c’était impossible,

alors ils l’ont fait »

Mark TWAIN

Remerciements

A notre très cher Maître et Président du Jury

Le Professeur M. ABBAR

Professeur d’Urologie

Chef du Service d’Urologie – HMIMV

Cher Maître,

Vous avoir comme Président de notre jury est pour nous un immense honneur.

Vous avez toujours incarné pour nous et nos confrères la sagesse du Maître, la rigueur du

scientifique et la bienveillance du père.

Nous avons énormément appris à vos côtés, tant sur le plan scientifique que sur le plan

humain.

Remerciements

A notre très cher Maître et Directeur de Thèse

Le Professeur A. AMEUR

Professeur d’Urologie

Service d’Urologie – HMIMV

Cher Maître,

« Un Homme n’est jamais aussi grand que lorsqu’il est à genoux pour aider un enfant »

Pythagore

Tels sont les mots qui frappent ceux qui foulent le sol de votre salle. Tels sont les mots que

vous honorez chaque jour par vos dires et gestes.

Nous vous avions sollicité, comme vous sollicitent vos patients à chaque instant, et vous

nous avez toujours accueilli avec humilité, patience et bienveillance, même dans les moments

les plus difficiles. Et pour cela, nous vous serons toujours reconnaissant.

Travailler sous votre aile est et sera toujours pour nous le plus grand des honneurs.

Permettez-nous, cher Maître, de vous exprimer plus que le respect, l’amitié que nous portons

à votre personne.

Remerciements

A notre très cher Maître et Juge de thèse

Le Professeur K. EL KHADER

Professeur d’Urologie

Service d’Urologie B – Hôpital IBN SINA

Cher Maître,

C’est un immense honneur que vous nous faites en siégeant parmi notre jury.

Vous nous avez accueilli avec modestie et gentillesse, et pour cela nous vous sommes

grandement reconnaissant. Aussi, l’intérêt que vous portez à notre travail ne nous laisse-t-il

pas indifférent.

Nous souhaitons vous exprimer par ce travail, toute la considération que nous portons à

votre personne.

Remerciements

A notre très cher Maître et juge de thèse

Le Professeur A. AL BOUZIDI

Professeur d’Anatomie Pathologique

Chef du Service d’Anatomie Pathologique – HMIMV

Cher Maître,

Vous nous faites le plus grand des honneurs en acceptant de juger notre thèse.

Nous vous avons sollicité dans des moments difficiles, et vous avez toujours été disponible et

bienveillant à notre égard.

Nous vous remercions sincèrement pour les efforts consentis à l’accomplissement de ce

travail.

Remerciements

A notre précieux ami et confrère, le Dr. F. HAJJI,

Nous citerons notre très cher Maître, le Professeur S. BALAFREJ : « La médecine est un

métier qui s’apprend par compagnonnage ». Nous ne pouvions pas mieux tomber.

Veuillez, très cher ami, recevoir l’expression de notre gratitude pour vos efforts, votre

patience et l’intérêt que vous portiez à la réalisation de ce travail.

Nous vous souhaitons tout le courage nécessaire, ainsi que beaucoup de réussite. Et surtout,

gardez votre sourire.

A nos confrères et amis : le Dr. Y. EL HARRECH,

le Dr. J. CHAFIKI,

le Dr. S. BAKKALI,

le Dr. Y. DAKKAK ,

le Dr. J. SOSSA

A tout le personnel du Service d’urologie HMIMV,

Nous vous remercions pour votre soutien, votre patience, et votre gentillesse.

Nous sommes, et serons à jamais témoin de votre abnégation, de votre éthique, et de votre

professionnalisme.

Remerciements

A notre cher Maître, le Dr. M. OUKABLI,

A notre ami et confrère, le Dr. M. SINAA,

Nous vous remercions sincèrement pour votre contribution considérable à l’accomplissement

de ce travail.

Vous avez fait preuve d’une infinie amabilité et d’une grande disponibilité.

Nous vous souhaitons tout le courage nécessaire à la réalisation de vos desseins.

A tout le personnel du service d’Anatomie Pathologique –

HMIMV,

« Aucun travail ne peut prétendre à la perfection,

nous essayons de faire de notre mieux »

Pr. Ahmed AMEUR

Les Modifications Histologiques

dans les Cancers de la Prostate

Hormono-Résistants

Sommaire

Introduction

..

………

Matériels et Méthodes ………

Casuistique ………

Cas n°1

………

Cas n°2

………

Cas n°3

………

Cas n°4

………

Cas n°5

………

Cas n°6

………

Résultats ………

Discussion ………

Conclusion ………

Références ………

7

9

11

13

15

17

2

5

7

21

25

33

34

Introduction

Avec une incidence mondiale estimée en 2002 à 679 023 nouveaux cas, le cancer de la prostate, deuxième cancer le plus fréquent chez l’homme, représente un réel problème de santé publique. Ce cancer, classiquement diagnostiqué chez les sujets âgés, tend à être détecté de plus en plus souvent chez des sujets plus jeunes, notamment grâce au dosage du PSA. Son étiologie reste encore inconnue. Cependant, de multiples facteurs de risque génétiques, hormonaux et environnementaux ont été mis en cause. L’adénocarcinome en est le type histologique le plus commun, mais l’anatomopathologie des cancers de la prostate reste complexe et variée. Son traitement est, selon les cas, curatif ou palliatif avec de larges indications de l’hormonothérapie, dont le principe fondateur revient à Clarence V. Hodges et Charles B. Huggins en 1941, honoré par le prix Nobel de Médecine.

L’hormonothérapie est un élément majeur de l’arsenal thérapeutique palliatif du cancer de la prostate. Initialement, le cancer de la prostate est hormono-dépendant, et répond bien au traitement hormonal, mais le plus souvent, après une durée de 12 mois à 2 ans, survient une reprise évolutive de la maladie sur un mode androgéno-indépendant. Il s’agit du phénomène d’échappement hormonal, conduisant à l’hormono-résistance quand le cancer ne répond plus à une seconde ligne de thérapie hormonale.

L’hormono-résistance est de définition controversée. Ainsi, selon Martel et al, les patients dont la maladie progresse malgré la suppression androgénique continue sont atteints de cancer de la prostate hormono-résistant. Ferrero, lui, définit l’hormono-résistance comme un échappement à un blocage androgénique complet associant une castration et un anti-androgène périphérique, alors que pour Alexandre et al, le cancer de la prostate hormono-résistant représente une forme avancée de la phase métastatique de la maladie, ayant un très mauvais pronostic.

Un ensemble de critères d’inclusion de patients dans les essais cliniques sur le cancer de la prostate hormono-résistant, précise que les patients doivent avoir une maladie évolutive et quantifiable, décelée par l’augmentation du taux de PSA à deux ou trois reprises, sur des dosages successifs espacés d’au moins une semaine, ou par l’apparition de nouvelles lésions osseuses sur la scintigraphie, alors que le niveau de la testostéronémie est à un taux de castration. Ces recommandations pratiques, décrites initialement par Bubley et al, ont largement été adoptées comme définition de l’hormono-résistance.

Les voies de l’hormono-résistance demeurent un mystère, cependant certaines pistes étudiées suggèrent l’implication de mécanismes différents, mais souvent coexistants. Ces mécanismes sont répartis en deux grandes entités, selon qu’il y ait ou non activation du récepteur aux androgènes. (Annexe I)

Les voies d’activation du récepteur aux androgènes, peuvent intéresser le ligand ou en être indépendantes.

Parmi les mécanismes d’activation du récepteur aux androgènes impliquant le ligand, on retient :

(i) L’amplification du gène du récepteur aux androgènes, retrouvée dans 25 à 50 % des cas de cancer de la prostate hormono-résistant, alors qu’elle est toujours absente dans les tumeurs non traitées.

(ii) Certaines mutations du gène du récepteur aux androgènes, dont les mieux caractérisées sont celles qui touchent le domaine de fixation du ligand.

(iii) La surexpression des co-activateurs de type : TIF2, SRC1, ARA70 et ARA50. (iv) Et enfin, l’augmentation des androgènes actifs locaux par hyper-activation de la 5 -réductase.

Pour ce qui est des mécanismes d’activation du récepteur aux androgènes qui sont indépendants du ligand, ils impliquent les facteurs de croissance tels que l’IGF (Insulin-like Growth Factor-1) ou le KGF (Keratinocyte Growth Factor), les cytokines, en l’occurrence : les interleukines IL4 et IL6, et les récepteurs de types HER2/neu.

L’ensemble de ces mécanismes complexes met au premier plan le récepteur aux androgènes, et par des moyens détournés tend à maintenir son activation, même quand le taux d’androgènes est très faible.

La deuxième grande entité intéresse les mécanismes en partie ou complètement indépendants du récepteur aux androgènes. On incrimine dans ce cadre certains mécanismes moléculaires, parmi eux : la surexpression du gène de résistance à l’apoptose Bcl2 et l’inactivation du gène pro-apoptotique PTEN. Une seconde hypothèse évoquée par Issacs, et confortée par les recherches de Craft et al, concerne la présence d’une population de cellules cancéreuses androgéno-indépendantes avant le démarrage de l’hormonothérapie. Mais le mécanisme le plus important, et de fait le plus fréquemment rapporté, reste la différenciation neuroendocrine. Celle-ci serait rencontrée dans 40 à 100% des cancers de la prostate hormono-résistants. Les cellules neuroendocrines, et grâce à la sécrétion de neuropeptides tels que la bombésine et la sérotonine, stimuleraient la croissance des cellules cancéreuses voisines, et joueraient par conséquent, un rôle important dans la progression cancéreuse androgéno-indépendante.

Le passage d’un état d’hormono-dépendance vers un état d’hormono-résistance s’accompagne de certaines transformations histo-cytologiques. Celles-ci toucheraient l’architecture glandulaire, l’aspect des cellules et du stroma, ainsi que le score de Gleason, entre autres modifications.

Notre étude réalisée au sein du service d’urologie de l’Hôpital Militaire d’Instruction Mohamed V à Rabat, se donne pour objectif d’étudier les modifications histologiques induites après thérapie hormonale chez un certain nombre de patients atteints de cancer de la prostate en phase d’hormono-résistance.

Matériels et Méthodes

L’étude prospective que nous avons menée au sein du service d’urologie de l’Hôpital militaire d’instruction Mohamed V à Rabat, et qui était étalée sur une période de 20 mois, entre les mois de Février 2007 et Septembre 2008, avait pour objectif de rapporter les cas de patients se présentant avec un cancer de la prostate en phase d’hormono-résistance, et d’étudier chez eux les modifications histologiques induites par la thérapie hormonale.

Les patients inclus dans notre travail ont tous répondu aux deux critères entrant dans la définition de Bubley et al, et qui était largement adoptée comme définition des cas d’hormono-résistance au moment d’entamer l’étude. Ces critères d’inclusions comprennent :

1. L’augmentation du taux de PSA à deux ou trois reprises sur des dosages successifs, espacés d’au moins une semaine. Le PSA devant être supérieur à un taux minimum de 5 ng/ml.

2. Une testostéronémie à des taux de castration (< 50 ng/dl).

Les patients inclus ont été répartis en fonction de l’âge, du délai d’échappement, du taux de PSA avant et lors de l’échappement hormonal, du score de Gleason au diagnostic de cancer de la prostate et lors de l’échappement, ainsi que de l’apparition d’une composante neuroendocrine sur les biopsies faites lors de l’échappement.

A cet égard, nous avons réalisé une fiche d’exploitation, sur laquelle ont été retranscrites les informations recueillies, à savoir :

L’âge, la symptomatologie d’appel, le volume prostatique estimé cliniquement et par échographie transrectale, le type de thérapie hormonale reçue, la testostéronémie lors du traitement, le PSA au diagnostic, le PSA lors de l’échappement, et le PSA nadir, le délai avant l’échappement, le détail des études anatomopathologiques des

tissus prostatiques, avant et lors de l’échappement hormonal, ainsi que le bilan d’extension, notamment les résultats de la scintigraphie osseuse.

Avant de procéder à la biopsie, tous les patients ont eu droit à une information claire concernant les modalités techniques de la biopsie, ainsi que les effets indésirables et les éventuelles complications qui peuvent s’en suivre. Une anamnèse minutieuse et quelques examens complémentaires de routine ont permis d’éliminer certaines contre-indications, notamment les troubles de la crase et l’infection urinaire.

Les patients ont tous bénéficié d’une préparation rectale, par lavement évacuateur au Normacol®, avant les biopsies.

Celles-ci ont été réalisées par ponction trans-rectale échoguidée grâce à des aiguilles 18 Gauge, placées sur pistolet automatique, sous anesthésie locale trans-rectale par bloc nerveux péri-prostatique à la Xylocaine® 1%. Une à deux carottes ont été prélevées sur chacun des deux lobes de la glande prostatique.

Le geste a été réalisé sous couvert d’une antibioprophylaxie à base de Ciprofloxacine à la dose de 500 mg par voie orale en prise unique, introduite une à deux heures avant la biopsie.

Les tissus prélevés ont été fixés au formol 10%, ensuite placés entre lame et lamelle, pour examen macroscopique puis microscopique, afin d’étudier la structure histologique, de préciser le score de Gleason et de rechercher des éléments évocateurs d’une différenciation neuroendocrine. La recherche de celle-ci fut complétée par l’étude immunohistochimique des tissus prélevés, en utilisant des anticorps monoclonaux dirigés contre la Chromogranine A et la Synaptophysine.

Casuistique

Cas n° 1

:

Mr M. Abdelkrim, âgé de 75 ans, avait déjà été opéré d’une hypertrophie bénigne de la prostate par résection transurétrale de la prostate (RTUP) en 1998. En Novembre 2007, alors qu’il accusait une exacerbation de son prostatisme, Mr M. Abdelkrim a bénéficié d’une échographie vésico-prostatique qui avait mis en

évidence une dilatation urétéro-pyelo-calicielle bilatérale sur processus vésico-prostatique. Une résection transurétrale de la prostate (RTUP) fut encore une fois indiquée. L’étude histologique des copeaux de résection avait retrouvé un adénocarcinome moyennement différencié, avec un score de Gleason à 7 (3+4). Le patient fut mis sous hormonothérapie (Triptoréline Décapeptyl LP® 11,25 mg). Six mois plus tard, il revenait dans un tableau grabataire d’insuffisance rénale avec urétéro-hydro-néphrose. Une nouvelle série de biopsies fut réalisée, elle permit de retrouver un adénocarcinome prostatique, score de Gleason à 7 (3+4), avec à l’immunohistochimie, la présence d’une composante neuroendocrine.

Figure 1 : compte-rendu anatomopathologique des fragments biopsiques de Mr M. Abdelkrim lors de son échappement hormonal.

Cas n° 2 :

Mr E. Boujemaa, âgé de 76 ans, ancien tabagique sevré il y a 20 ans, consultait en Août 2006 en rhumatologie pour des douleurs scapulaires et rachidiennes violentes, rebelles aux antalgiques prescrits. L’interrogatoire ressortait une notion de pollakiurie nocturne. Un PSA fut demandé, il était revenu à 100 ng/ml. La scintigraphie osseuse avait mis en évidence des hyperfixations crâniennes, scapulaires et rachidiennes. Des biopsies prostatiques avaient retrouvé un adénocarcinome prostatique, avec un Gleason à 9 (4+5) intéressant 40 % des carottes acheminées. Le patient avait bénéficié d’une thérapie hormonale (Goséréline Zoladex® 10,8 mg), qui avait permis une amélioration biologique, ramenant le PSA à un nadir de 59,81 ng/ml. La testostéronémie était à un niveau de castration, soit 5,2 ng/dl. L’échappement est survenu 17 mois après le début de l’hormonothérapie, le PSA était remonté à 145,81 ng/ml. De nouvelles biopsies furent réalisées, elles retrouvèrent un adénocarcinome de la prostate ayant un score de Gleason à 8 (4+4), sans aucune différenciation neuroendocrine.

Evolution du PSA 0 50 100 150 200 250 300 PS A (ng /ml) PSA (ng/ml) 100 59,81 99,78 145,81 134,02 171,13 283,47

août-06 avr-07 août-07 déc-07 janv-08 févr-08 mars-08

Figure 2 : Courbe d’évolution du PSA total chez Mr E. Boujemaa

Figure 3 : compte-rendu anatomopathologique des fragments biopsiques de Mr E. Boujemaa lors de son échappement hormonal.

Cas n° 3 :

Mr H. Mohamed, âgé de 66 ans, sans antécédents pathologiques notables, est suivi depuis 2006 pour un adénocarcinome prostatique métastatique, mis sous hormonothérapie. En Mars 2008, et après 2 cures d’hormonothérapie (Agoniste de la LH-RH), Mr H. Mohamed se présente à la consultation dans un état grabataire, accusant une aggravation de sa symptomatologie urinaire. L’examen clinique retrouvait une prostate augmentée de volume estimée à 40 grammes par le toucher rectal, dure, sans nodule palpable. L’échographie vésico-prostatique estimait le volume de la prostate à 12,7 cm³ et mettait en évidence la présence de petites calcifications. Le PSA était dosé à 230 ng/ml. La testostéronémie sous hormonothérapie était de 16,4 ng/dl. La biopsie réalisée lors de l’échappement retrouvait un adénocarcinome prostatique avec un score de Gleason de 6 (3+3) ne présentant pas de composante neuroendocrine.

Mr H. Mohamed est revenu en Septembre 2008 pour asthénie profonde avec paralysie faciale périphérique en rapport avec des localisations osseuses secondaires compressives.

Figure 4 : compte-rendu anatomopathologique des fragments biopsiques de Mr H. Mohamed lors de son échappement hormonal.

Cas n° 4

:

Mr T. Mohamed, est un patient âgé de 80 ans. Dans ses antécédents : il avait bénéficié d’une résection transurétrale de la prostate (RTUP), avec une pulpectomie bilatérale pour un adénocarcinome de la prostate au stade localement avancé. Quelques mois plus tard, il revenait aux urgences dans un tableau de rétention aigue d’urines. L’échographie retrouvait une prostate de 15 grammes, hétérogène, d’allure néoplasique. La paroi postéro-latérale de la vessie semblait atteinte. Le PSA était de 28,10 ng/ml, alors que la testostéronémie était à un taux de castration : 36,9 ng/dl. La scintigraphie osseuse ne détectait pas d’anomalies. Des biopsies prostatiques ont été réalisées. Leur étude histologique avec marquage immunohistochimique a mis en évidence un adénocarcinome de la prostate en différenciation neuroendocrine.

Figure 5 : compte-rendu anatomopathologique des fragments biopsiques de Mr T. Mohamed lors de son échappement hormonal.

Cas n° 5 :

Mr R. Ahmed, est un patient de 74 ans, suivi depuis 1985 pour des troubles du rythme cardiaque. En 2003, il accusait une symptomatologie de dysurie-pollakiurie, avec à l’échographie une prostate de 30 grammes. Une résection transurétrale de la prostate (RTUP) fut indiquée (au privé). L’étude anatomopathologique des copeaux de résection révélait la présence d’un adénocarcinome de la prostate, avec un Gleason à 9 (4+5). Le PSA était de 30 ng/ml. Une scintigraphie osseuse détectait des lésions d’ostéose secondaire au niveau costal et vertébral. Le patient fut mis sous traitement hormonal (Acétate de Cyprotérone Androdur® de façon intermittente puis Goséréline Zoladex® 10,8 mg), qui avait permis une nette amélioration clinique et biologique. Le PSA avait baissé pour atteindre un nadir de 18 ng/ml. La testostéronémie lors de l’hormonothérapie était à un taux de castration : 14 ng/dl. Une période de 38 mois s’était écoulée avant l’échappement hormonal, avec un PSA qui s’élevait à 47 ng/ml. Des biopsies furent réalisées, elles permirent de retrouver un adénocarcinome prostatique, Gleason à 9 (4+5), avec à l’immunohistochimie, la présence d’une composante neuroendocrine.

Nous rapportons pour information, que le patient fut mis ensuite sous chimio-thérapie à base de Docetaxel, il décéda après quelques semaines de traitement.

Figure 6 : Compte-rendu anatomopathologique des fragments biopsiques de Mr R. Ahmed lors de son échappement hormonal.

Cas n° 6 :

Mr B. Messaoudi, âgé de 64 ans, ancien tabagique sevré il y a 25 ans, avait consulté aux urgences en Décembre 2006 pour une rétention aigue d’urines. L’examen clinique retrouvait une grosse prostate, d’un poids estimé par l’échographie à 25 gr. Le patient avait, pour ce fait, bénéficié d’une résection transurétrale de la prostate (RTUP). L’examen anatomopathologique révélait un adénocarcinome ayant un Gleason à 8 (4+4). Le PSA était initialement à 35,62 ng/ml. La scintigraphie retrouvait des hyperfixations de l’os coxal gauche, du sacrum, de la 2e vertèbre

dorsale et de la 8e côte droite, en faveur de lésions d’ostéose secondaire.

Mr B. Messaoudi avait été mis sous traitement hormonal (Triptoréline Décapeptyl LP ®11,25 mg), avec une nette amélioration clinique et biologique. Le PSA avait baissé jusqu’à atteindre un nadir de 0,45 ng/ml. L’échappement est survenu 18 mois après le début du traitement, avec un PSA ascensionné à 107 ng/ml. Une nouvelle série de biopsies a été réalisée, elle a mis en évidence un adénocarcinome Gleason à 7 (3+4) sans composante neuroendocrine.

Evolution du PSA

déc-06 févr-07 juil-07 oct-07 janv-08 avr-08 mai-08

Figure 7 : Courbe d’évolution du PSA total chez Mr B. Messaoudi.

Figure 8 : compte-rendu anatomopathologique des fragments biopsiques de Mr B. Messaoudi lors de son échappement hormonal.

Figure 9 : Scintigraphie osseuse au HMDP-Tc 99m de Mr B. Messaoudi montrant une hyperfixation au niveau de l’ilion gauche, de la 8e côte droite, et de la 2e

vertèbre dorsale. (Mars 2007)

Figure 10 : Images de la scintigraphie de Mr B. Messaoudi qui montrent des foyers d’hyperfixation au niveau du cotyle et de l’ilion gauches s’étendant vers le pubis, du sacrum, et de l’arc postérieur de la 8e côte gauche. (Mars 2007)

Figure 11 : Nouvelle scintigraphie osseuse au HMDP-Tc 99m réalisée en septembre 2008, et qui montre une extension des lésions osseuses secondaires : Atteinte du grill costal, du rachis dorsolombaire, des articulations sacro-iliaques, du fémur gauche ainsi que l’hémi bassin gauche.

Résultats

Durant l’étude que nous avons menée, nous avons recensé 6 cas de cancers de la prostate hormono-résistants, répondant parfaitement aux critères d’inclusions adoptés. L’âge des patients était en moyenne de 72 ans et 6 mois Extrêmes : 64— 80 ans . Tous ces patients avaient une testostéronémie à des niveaux de castration, avec un taux moyen de 18,12 ng/dl Extrêmes : 5—36,9 ng/dl . La moyenne du PSA initial –avant le début de l’hormonothérapie- était de 58,82 ng/ml Extrêmes : 13,9—114,59 ng/ml . Le délai d’échappement moyen était de 19 mois et 3 semaines Extrêmes : 6—38 mois . Le PSA a connu entre le début de la thérapie hormonale et l’échappement hormonal une augmentation avec des variations allant de +45,81 % à +202,91 %. Lors de l’échappement hormonal, le PSA moyen était de 111,76 ng/ml Extrêmes : 28,1—230 ng/ml . La moyenne du PSA nadir était de 26,1 ng/ml Extrêmes : 0,45—59,81 ng/ml . (Tableau I)

Le diagnostic initial de cancer de la prostate a été posé chez quatre parmi les six patients inclus dans notre travail, grâce à l’étude anatomopathologique de copeaux de résection transurétrale (RTUP). Les deux autres cas ont été décelés par des biopsies prostatiques. L’étude histologique initiale –au diagnostic- retrouvait des adénocarcinomes prostatiques ayant un score de Gleason entre 6 et 9, sans mettre en évidence une quelconque composante neuroendocrine chez aucun des 6 patients inclus. Quatre parmi les six patients étaient d’emblée à un stade métastatique au moment du diagnostic de la maladie cancéreuse (métastases osseuses). Les deux autres étaient à un stade localement avancé.

Lors de l’échappement hormonal, les biopsies réalisées ont découvert la présence d’une composante neuroendocrine –inexistante auparavant- chez trois patients parmi les six inclus dans l’étude, soit un taux de différenciation neuroendocrine de 50%.

Dans le groupe des patients en différenciation neuroendocrine, l’âge moyen était de 76 ans et 4 mois Extrêmes : 74—80 ans . La testostéronémie après thérapie hormonale était en moyenne de 25 ng/dl Extrêmes : 14—37 ng/dl . Le PSA initial était en moyenne de 21,95 ng/ml Extrêmes : 13,9—30 ng/ml . La moyenne du PSA nadir était de 18 ng/ml, alors que le délai d’échappement moyen était de 22 mois

Extrêmes : 6—38 mois . Le taux moyen du PSA en échappement était de 37,55 ng/ml Extrêmes : 28,1—47 ng/ml . Deux de ces trois patients ayant présenté

une différenciation neuroendocrine, étaient à un stade localement avancé lorsque le diagnostic de cancer de la prostate a été posé chez eux. Le troisième présentait d’emblée des métastases osseuses. Le score de Gleason chez ces patients, n’a pas changé après hormonothérapie. (Tableau II)

Concernant le groupe des patients n’ayant pas présenté de différenciation neuroendocrine, l’age moyen était de 68 ans et 8 mois Extrêmes : 64—76 ans . Les trois patients étaient en phase d’emblée métastatique (métastases osseuses) au moment du diagnostic de cancer de la prostate. La testostéronémie moyenne après thérapie hormonale était de 10,8 ng/dl Extrêmes : 5,2—16,4 ng/dl . Le PSA initial était en moyenne de 83,40 ng/ml Extrêmes : 35,62—114,59 ng/ml , le PSA nadir était en moyenne de 30,13 ng/ml Extrêmes : 0,45—59,81 ng/ml . Le délai d’échappement moyen était de 17 mois et 2 semaines, et le PSA en échappement était en moyenne de 161,23 ng/ml Extrêmes : 107,9—230 ng/ml . Après hormonothérapie, deux des trois patients de ce groupe ont vu leur score de Gleason régresser. Le premier avait au diagnostic un score de Gleason de 9 (4+5) établi sur des fragments biopsiques, il est passé en phase d’échappement à 8 (4+4), alors que le second avait initialement un score de Gleason à 8 (4+4), établi sur l’étude de copeaux prostatiques provenant d’une résection transurétrale de la prostate (RTUP). Ce score est passé à 7 (3+4) après traitement hormonal. (Tableau II)

* _{Source : Service d’Anatomie Pathologique – HMIMV}

Figure 12 : Carcinome neuroendocrine de la prostate (faible grossissement).

Figure 13 : Carcinome neuroendocrine de la prostate

Discussion

Comme nous l’avons vu précédemment, il n’existe pas de définition universellement acceptée de l’hormono-résistance. Lorsque nous avons entamé notre étude, les critères d’inclusion dans les essais cliniques sur le cancer de la prostate hormono-résistant établis par Bubley et al, constituaient une définition largement admise. Plus récente est cette définition consensuelle de l’hormono-résistance, incluant 5 recommandations pratiques :

1. Testostéronémie à des taux de castration.

2. Trois élévations consécutives du taux de PSA à 2 semaines d’intervalle, dont 2 dépassent le nadir de plus de 50 %.

3. Arrêt de l’anti-androgène depuis au moins 4 semaines pour le Flutamide et 6 semaines pour le Biclutamide.

4. Progression du taux de PSA malgré des manipulations hormonales secondaires.

5. Progression des lésions osseuses et des parties molles.

Un des points forts de cette nouvelle définition correspond au quatrième critère qui distingue le cancer de la prostate hormono-indépendant, mais toujours androgéno-sensible, du vrai cancer de la prostate hormono-résistant. Le premier étant sensible à une deuxième ligne de thérapie hormonale, alors que le second est résistant à toute manipulation hormonale. Cette distinction manquait aux anciennes définitions, notamment celle de Bubley et al, qui confondait les deux concepts d’hormono-indépendance et d’hormono-résistance.

Ces 5 nouvelles recommandations qui constituent actuellement la définition en vigueur de l’hormono-résistance, n’ont cependant pas été retenues comme critères d’inclusion dans le cadre de notre travail. Ceci pour deux raisons : d’une part, notre étude prospective était entamée avant que ces nouvelles recommandations soient publiées. D’autre part, la distinction faite entre l’hormono-résistance vraie et l’hormono-indépendance, ne modifie en rien les objectifs de notre travail. En effet,

notre but est d’étudier les modifications histologiques induites par la thérapie hormonale, et qui pourraient intervenir dans les phénomènes d’échappement.

Nous devons aussi noter que parmi les transformations histologiques rapportées par les différents auteurs, certaines ne feront pas l’objet d’analyse dans le cadre de notre travail. Ceci, du fait que les études histologiques rapportées dans la littérature ont quasiment toutes été réalisées sur des pièces de prostatectomie, après hormonothérapie néo-adjuvante, alors que les patients inclus dans notre étude ont bénéficié de simples biopsies, et n’étaient pas candidats à un geste chirurgical, puisque tous étaient à un stade localement avancé voire métastatique.

Les modifications histologiques après blocage androgénique complet toucheraient aussi bien les tissus prostatiques normaux que les tissus carcinomateux. Au niveau de la glande prostatique normale, il est retrouvé dans plus de 90 % des cas, une atrophie des glandes associée à une hyperplasie des cellules basales. Cette dernière serait expliquée par le déficit relatif des cellules basales en récepteurs aux androgènes par rapport aux cellules luminales, ce qui les rendrait ainsi, moins sensibles à l’action des androgènes.

De façon toute aussi constante, il existerait une vacuolisation et une clarification des cellules de la couche sécrétante.

Une métaplasie malpighienne ou parfois de type transitionnel serait vue dans la moitié des cas.

De façon moins fréquente, il apparaîtrait un aplatissement, voire une rupture de quelques glandes normales, avec extravasation de sécrétions prostatiques dans le tissu stromal.

Enfin, nous retiendrons la diminution constante de la taille de la glande prostatique après traitement hormonal, élément que les études échographiques peuvent aisément confirmer.

En ce qui concerne la glande prostatique tumorale, les modifications histologiques intéresseraient plusieurs paramètres :