Étude de nouveaux outils de programmation pour la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique dans la maladie de Parkinson

Thesis

Reference

Étude de nouveaux outils de programmation pour la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique dans la maladie de

Parkinson

BOUTHOUR, Walid

Abstract

La stimulation cérébrale profonde des noyaux sous-thalamiques est un traitement chirurgical de la maladie de Parkinson avancée. La programmation clinique post-opératoire des paramètres de stimulation est une étape critique pour obtenir l'effet thérapeutique escompté.

Pourtant, dans certains cas, la stimulation cérébrale profonde reste grevée d'effets secondaires ou d'un effet thérapeutique insuffisant. Cela est en partie dû à la connaissance incomplète des effets du courant électrique sur l'activité des réseaux neuronaux pathologiques de la maladie de Parkinson. Le développement de nouvelles électrodes et paramètres de stimulation par l'industrie apporte l'espoir de meilleurs résultats cliniques. Ces nouveaux outils rendent aussi la programmation clinique plus complexe. Nous présentons deux études explorant comment deux nouveaux outils technologiques, la largeur d'impulsion d'une part, et les sources indépendantes de courant continu d'autre part, permettent d'améliorer l'efficacité et la tolérance de la stimulation des noyaux sous-thalamiques, tout en s'intégrant dans une approche [...]

BOUTHOUR, Walid. Étude de nouveaux outils de programmation pour la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique dans la maladie de Parkinson. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2020, no. Méd. 11014

DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:143915 URN : urn:nbn:ch:unige-1439158

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:143915

Section de médecine Clinique, Fondamentale, ou Dentaire

Département : Neurosciences Cliniques Service : Neurologie

Thèse préparée sous la direction des Professeurs Pierre BURKHARD et Paul KRACK

ETUDE DE NOUVEAUX OUTILS DE PROGRAMMATION POUR LA STIMULATION CEREBRALE PROFONDE DU

NOYAU SOUS-THALAMIQUE DANS LA MALADIE DE PARKINSON

Thèse

présentée à la Faculté de Médecine de l'Université de Genève

pour obtenir le grade de Docteur en médecine par

Walid BOUTHOUR de

FRANCE

Thèse n° 11014 Genève

2020

Publications originales

Bouthour W, Wegrzyk J, Momjian S, Péron J, Fleury V, Tomkova Chaoui E, et al. Short pulse width in subthalamic stimulation in Parkinson's disease: a randomized, double-blind study. Mov Disord. 2018;339(16):1105–4.

Bouthour W, Béreau M, Kibleur A, Zacharia A, Tomkova Chaoui E, Fleury V, et al.

Dyskinesia‐inducing lead contacts optimize outcome of subthalamic stimulation in

TABLE DES MATIERES

Résumé ... 4

Introduction ... 5

1. Pathophysiologie des noyaux sous-thalamiques dans la maladie de Parkinson ... 7

1.1 Les noyaux sous-thalamiques ... 7

1.2 Activité bêta excessive dans les réseaux neuronaux moteurs ... 8

2. Principes de la stimulation cérébrale profonde des NST ... 9

2.1 Topographie de stimulation ... 9

2.2 Paramètres électriques ... 10

3. Les sessions de programmation clinique post-opératoires ... 12

3.1 Principes généraux ... 12

3.2 Efficacité et tolérance de la stimulation et notion de fenêtre thérapeutique ... 13

4. Justification des études présentées ... 15

4.1 Etude randomisée en double-aveugle des largeurs d’impulsion courtes dans la SCP-NST dans la maladie de Parkinson ... 15

4.2 Etude de l’amélioration du résultat thérapeutique de la SCP-NST dans la maladie de Parkinson grâce à l’utilisation des contacts induisant des dyskinésies ... 15

Discussion ... 17

1. Conclusions ... 17

2. Perspectives ... 18

Références ... 20

Figures et légendes ... 26

Short pulse width in subthalamic stimulation in Parkinson’s disease : a randomized,

double-blind study ... Annexe 1 Dyskinesia-inducing lead contacts optimize outcome of subthalamic stimulation in

Parkinson’s disease ... Annexe 2

RESUME

La stimulation cérébrale profonde des noyaux sous-thalamiques est un traitement chirurgical de la maladie de Parkinson avancée. La programmation clinique post-opératoire des paramètres de stimulation est une étape critique pour obtenir l'effet thérapeutique escompté.

Pourtant, dans certains cas, la stimulation cérébrale profonde reste grevée d'effets secondaires ou d'un effet thérapeutique insuffisant. Cela est en partie dû à la connaissance incomplète des effets du courant électrique sur l'activité des réseaux neuronaux pathologiques de la maladie de Parkinson. Le développement de nouvelles électrodes et paramètres de stimulation par l'industrie apporte l'espoir de meilleurs résultats cliniques. Ces nouveaux outils rendent aussi la programmation clinique plus complexe. Nous présentons deux études explorant comment deux nouveaux outils technologiques, la largeur d'impulsion d'une part, et les sources indépendantes de courant continu d'autre part, permettent d'améliorer l'efficacité et la tolérance de la stimulation des noyaux sous-thalamiques, tout en s'intégrant dans une approche systématique de programmation clinique.

INTRODUCTION

Dans la maladie de Parkinson au stade des complications motrices de la dopathérapie, c’est- à-dire dont le contrôle des symptômes moteurs cardinaux (akinésie, rigidité et tremblement de repos) devient instable sous traitement médicamenteux seul, un traitement neurochirurgical stéréotaxique par stimulation cérébrale profonde (SCP, ou DBS en anglais, pour deep brain stimulation) peut être proposé. Ce traitement dans les noyaux sous-thalamiques (NST, ou STN en anglais, pour subthalamic nucleus) améliore les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson^1-8. Le principe de ce traitement réversible repose sur des impulsions électriques à haute fréquence délivrées par deux électrodes implantées dans les NST (une électrode dans chaque NST). Cette stimulation électrique interfère avec les circuits pathophysiologiques à l’origine des symptômes cardinaux de la maladie. Ainsi, pendant que la stimulation est en marche, la bradykinésie, la rigidité et le tremblement controlatéraux au NST stimulé sont atténués voire complètement abolis⁹.

L’extrémité distale des électrodes de stimulation implantées dans les NST possède plusieurs surfaces conductrices (contacts de stimulation) délivrant un courant électrique dans le tissu cérébral. La SCP fonctionne grâce à une batterie implantée en sous-cutané au niveau thoracique et reliée aux électrodes intracrâniennes par des câbles électriques également sous- cutanés. Classiquement, les paramètres réglables par le clinicien sont la topographie de stimulation selon l’axe dorso-ventral (choix de la profondeur du contact de stimulation), l’amplitude du courant électrique, la largeur d’impulsion, et la fréquence de stimulation. La mise en marche de la SCP implique une combinaison individualisée des paramètres électriques faite par le clinicien. Les combinaisons sont multiples, et le choix des paramètres de stimulation repose sur leur efficacité et leur tolérance clinique^10-12.

Malgré les critères opératoires rigoureux et une implantation stéréotaxique précise, la SCP- NST n'aboutit pas toujours à l'efficacité clinique escomptée, et peut provoquer des effets

secondaires moteurs^13-15. Cela est en grande partie dû à la connaissance incomplète que nous avons de l'effet de la stimulation électrique sur les réseaux neuronaux pathologiques dans la maladie de Parkinson^9,16,17. Pour améliorer le résultat thérapeutique de la stimulation, plusieurs études se sont attachées à établir des critères de sélection et d’exclusion des patients candidats à la chirurgie, et les cibles topographiques de stimulation2,13,15,18-20. Cependant, la détermination d'algorithmes de programmation n'a été que partiellement démontrée, et les principes de programmation sont en grande partie empiriques^14,21-23.

Parallèlement aux hypothèses pathophysiologiques sur l'effet de la SCP sur les réseaux neuraux^24,25, l’innovation technologique des fabricants industriels d'électrodes et stimulateurs a permis l’émergence de nouveaux outils de programmation, comme les électrodes directionnelles permettant d'orienter le courant de manière sélective²⁶. Parmi les nouvelles options technologiques peu étudiées nous pouvons compter (i) les largeurs d’impulsion courtes (<60 µs) ²⁷; (ii) et les sources indépendantes de courant continu²⁸. Ces nouveaux outils apportent l'espoir d'optimiser l'efficacité thérapeutique et la tolérance de la stimulation en délivrant un courant de stimulation plus ciblée et précis dans le temps et dans l’espace. Dans le même temps, ces innovations posent un défi de taille aux cliniciens, en augmentant la complexité de la programmation post-opératoire avec les nouvelles combinaisons de paramètres possibles. La plupart des recommandations et stratégies de programmation de la SCP-NST n’ont pas encore intégré l’utilisation des nouvelles options offertes par ces innovations technologiques10,12,14,21,22,29,30. Dans les deux études que nous présentons ici, nous nous sommes particulièrement attachés à étudier (i) l’efficacité des largeurs d’impulsion courtes en cas d’effet secondaire de la stimulation par contraction musculaire liée à la diffusion du courant vers le faisceau pyramidal ; et (ii) l’utilisation des sources indépendantes de courant continu dans les dyskinésies stimulation-induites.

Dans cette introduction nous proposons d’abord de présenter le concept de SCP-NST en exposant dans la première partie la pathophysiologie des NST dans la maladie de Parkinson, et dans une deuxième partie les principes électriques de la SCP. Dans la troisième partie, nous préciserons le déroulement des sessions de programmation clinique des paramètres de stimulation. Enfin, dans la quatrième partie, nous énonçons les justifications de nos études.

Dans la discussion, nous verrons comment nos résultats s’intègrent dans une approche systématique de la session de programmation pour affiner les réglages de la SCP-NST dans un temps cliniquement raisonnable pour le clinicien et le patient. Nous aborderons également comment nos études s’intègrent dans les futures directions de développement de la SCP, à la lumière de la pathophysiologie de la maladie, et des nouveaux outils d’imagerie et d’électrophysiologie.

1. Pathophysiologie des noyaux sous-thalamiques dans la maladie de Parkinson.

1.1 Les noyaux sous-thalamiques

Les signes moteurs de la maladie de Parkinson résultent de la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte (SNc) qui fournit des projections neuronales dopaminergiques vers le striatum. Les NST sont deux noyaux localisés chacun dans un pédoncule cérébral. Ils ont une forme d’amande mesurant environ 12 x 4 x 6 mm et dont le grand axe est orienté de façon globalement oblique, postéro-antérieurement, latéro- médialement et dorso-ventralement. Leurs rapports anatomiques comprennent principalement le noyau rouge médialement, la capsule interne latéralement, le thalamus et la zona incerta en supérieur, et la substance noire en inférieur³¹. Les NST sont constitués majoritairement (95%) de neurones glutamatergiques³². Ils reçoivent des afférences excitatrices corticales (appelée

« voie hyperdirecte », voir plus bas), et inhibitrices du GPe, et émettent des connexions

voie « indirecte » du modèle physiologique des ganglions de la base³³. Dans la maladie de Parkinson, la voie indirecte est activée de manière excessive par la réduction de la libération de dopamine dans le striatum secondaire à la dégénérescence des neurones dopaminergiques.

La voie indirecte entraine une levée d’inhibition des structures de sortie des ganglions de la base, le globus pallidus interne (GPi) et la substance noire réticulée (SNr), dont le résultat net est une inhibition de l'activité thalamo-corticale, produisant un effet hypokinétique (Figure 1B). Ceci explique la bradykinésie, un signe cardinal nécessaire dans le diagnostic de la maladie de Parkinson.

Des observations cliniques suite à un accident vasculaire cérébral ont historiquement permis d’établir que les lésions du NST peuvent produire un hémiballisme chez l’homme, suggérant ainsi un rôle prokinétique d’une lésion du NST³⁴. Chez les primates non humains, un syndrome parkinsonien phénotypiquement et anatomopathologiquement identique aux caractéristiques de la maladie de Parkinson peut être pharmacologiquement induit par la toxine 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) ³⁵. Dans ce modèle de primate-MPTP, une lésion expérimentale du NST réduit le syndrome akinéto-rigide³⁶. Le même effet peut être reproduit de manière réversible par la stimulation à haute fréquence du NST³⁷. Ces deux observations ont permis l’émergence de la SCP-NST comme traitement de la maladie de Parkinson au stade des complications motrices, permettant une amélioration des signes cardinaux moteurs et des dyskinésies dopa-induites^1,38.

1.2 Activité bêta excessive dans les réseaux neuronaux moteurs

Sur le plan pathophysiologique, plutôt qu’une augmentation quantitative et linéaire de l’activité électrophysiologique spontanée totale du NST en fonction de la perte dopaminergique, la maladie de Parkinson entraîne des changements de patterns d’activité neuronale au sein des circuits moteurs, appréciables avec la mesure des variations de potentiels

de champs³⁹. Ainsi, dans la maladie de Parkinson, on observe une activité excessive dans la bande bêta (15-30 Hz) qui corrèle avec la bradykinésie^40,41, et qui disparait lorsque la bradykinésie diminue²⁴. Ces corrélations sont également vraies avec la prise de levodopa⁴². De manière cohérente, l’hypothèse pathophysiologique du mode d’action de la SCP-NST est que la stimulation sous-thalamique à haute fréquence interrompt cette activité bêta anormale. Le degré de suppression de cette activité bêta excessive corrèle avec le degré d’amélioration de la bradykinésie^43-45. Ce concept d’activité pathologique au sein de réseaux fonctionnels dans les ganglions de la base a pu être étayé grâce à la ségrégation en territoires fonctionnels des ganglions de la base. Notamment au sein du NST, le territoire dorso-latéral est intégré dans les circuits moteurs, le territoire plus ventro-médian dans les circuits associatifs, tandis que le territoire le plus ventro-médial fait partie des circuits limbiques^46-48.

2. Principes de la stimulation cérébrale profonde des NST

Deux électrodes d’environ 1 mm de diamètre sont implantées en chirurgie stéréotaxique dans les noyaux sous-thalamiques de chaque patient. L’extrémité distale des électrodes possède quatre (modèle Medtronic) ou huit (modèle Boston) contacts de stimulation, qui sont les surfaces délivrant le courant dans le tissu cérébral, et qui s’étendent sur 7.5 mm. Les paramètres électriques réglables sont les suivants : la topographie de stimulation (c’est-à-dire le contact choisi), l’amplitude de courant électrique (1 à 3 mA en moyenne), la largeur d’impulsion (classiquement 60 µs), et la fréquence de stimulation (classiquement 130 Hz).

2.1 Topographie de stimulation

Le choix de la topographie de stimulation, c’est-à-dire en pratique le choix du contact de stimulation, intègre les informations électrophysiologiques per-opératoires et l’imagerie pré- et post-opératoire. Chaque électrode est implantée avec des techniques neurochirurgicales

stéréotaxiques de manière à ce que l’extrémité « utile » de l’électrode contenant les contacts de stimulation soit précisément dans le NST. L’identification de la cible NST se fait en pré- opératoire sur les séquences T2 de l’IRM cérébrale. De plus, des enregistrements neuronaux ont lieu durant l’implantation stéréotaxique des électrodes, afin d’identifier les limites des différentes structures cérébrales traversées grâce à leur signature électrophysiologique spontanée propre. Par exemple, les neurones réticulés du thalamus ont une activité spontanée en décharge lente régulière ou irrégulière en salve (burst en anglais), tandis que les neurones de la partie dorsolatérale motrice du NST déchargent à haute fréquence irrégulière par salves⁴⁹. Cette activité spontanée devient plus ample et moins dense au fur et à mesure que l’on avance dans la partie ventro-médiale du NST⁵⁰. Cette neuronavigation permet d’implanter l’électrode de stimulation de manière à ce que les contacts de stimulation couvrent la largeur dorso- ventrale du NST. Les électrodes directionnelles permettent d'orienter le courant de stimulation non seulement selon la profondeur z, mais aussi dans le plan x-y, et apportent un bénéfice dans l'efficacité thérapeutique en cas de réponse insuffisante lors de la stimulation circonférentielle selon la profondeur z seule²⁶ (Figure 2A). La détermination de l’emplacement final de l’électrode dans le NST se fait par fusion d’un CT cérébral natif haute résolution post- opératoire permettant de visualiser l’électrode, avec les séquences IRM-T2 pré-opératoires⁵¹ (Figure 2B).

2.2 Paramètres électriques

Une fois le contact de stimulation choisi de manière à stimuler la région dorso-latérale motrice du NST, la stimulation est mise en marche. Le courant continu permet de délivrer une quantité de courant constante dans le tissu cérébral à chaque impulsion, indépendamment de l’impédance du tissu cérébral (soit la résistance à la propagation du courant, qui peut changer dans un tissu biologique du fait des échanges ioniques cellulaires et du potentiel membranaire

neuronal, de la fibrose tissulaire) ²⁸. La stimulation se fait à haute fréquence, c’est-à-dire supérieure à 100 Hz, afin de contrôler les signes cardinaux de la maladie⁵². En revanche, une fréquence inférieure à 50 Hz peut au contraire les aggraver⁵³. L’amplitude de stimulation est proportionnelle au volume de tissu stimulé, tous autres paramètres étant égaux par ailleurs.

Ainsi, une stimulation de 3 mA produira un volume de diffusion du courant plus grand que 1 mA, permettant ainsi la stimulation d’une plus grande quantité de tissu sous-thalamique et un meilleur contrôle des symptômes de la maladie, mais avec le risque de diffusion de courant vers les structures adjacentes, comme la capsule interne, entrainant des effets secondaires indésirables¹⁴ (Figure 2C).

Le courant délivré est classiquement cathodique monopolaire, c’est-à-dire que le contact de stimulation est le pôle négatif (-) et le boitier de stimulation thoracique le pôle positif (+) du dipôle électrique. Il est possible dans certains cas d’utiliser une stimulation monopolaire multiple, c’est-à-dire que le pôle cathodique est composé de plusieurs contacts de stimulation.

Cela est utilisé pour augmenter le volume de tissu activé. A l’inverse, la stimulation dite bipolaire se fait en définissant le pôle anodique sur un contact adjacent au contact cathodique, et permet de réduire le volume de tissu activé. La forme de l’onde délivrée est dite en « balance de charge », c’est-à-dire que l’onde est biphasique, permettant à l’électrode de stimulation à haute fréquence de se décharger complètement d’une impulsion à l’autre, évitant ainsi d’endommager le tissu cérébral (Figure 2D). La largeur d’impulsion n’est classiquement pas changée et a une valeur par défaut de 60 µs. Jusqu’à présent, les stimulateurs permettaient d’augmenter cette valeur, par exemple à 90, 120 ou 150 µs, mais pas de la réduire à moins de 60 µs. Cela est désormais possible avec les nouveaux stimulateurs que nous étudions. Le changement de largeur d’impulsion influence la manière dont le tissu neural est stimulé. Plus la largeur d’impulsion augmente, plus l’amplitude-seuil d’activation neuronale est basse (appelé le courant rhéobase, soit l’amplitude de courant permettant de générer un potentiel

d’action neuronal) mais plus la quantité de charge nécessaire à l’activation est grande, donc plus la consommation d’énergie électrique de la batterie est importante⁵⁴. De plus, la largeur d’impulsion nécessaire à l’activation neuronale dépend des constantes de temps et d’espace de chaque neurone, autrement dit des propriétés géométriques et du potentiel de membrane neuronal, ainsi que de l’anisotropie du tissu neural (orientation des fibres neurales stimulées, dont la conductivité est plus grande dans la direction longitudinale que transversale) ⁵⁵.

3. Les sessions de programmation clinique post-opératoire 3.1 Principes généraux

La mise au point des paramètres de stimulation optimale nécessite une approche systématique mise en œuvre pendant les sessions de programmation post-opératoire. Au cours de telles sessions, le clinicien a pour objectif d’identifier les effets des contacts de stimulation en variant les paramètres de stimulation. Cela permet d’affiner les paramètres électriques de la stimulation de manière rationnelle. Les données anatomiques dérivées de l’imagerie et les données électrophysiologiques fournissent des bases pour le choix du contact de stimulation, que l’on choisit de manière à stimuler le territoire moteur du NST situé dans la partie dorso- latérale du noyau. Cependant l’évaluation clinique systématique des différents paramètres de stimulation est une étape critique dans la prise en charge du patient à long terme. Le but global de la session de programmation post-opératoire est d’identifier les paramètres de stimulation permettant la meilleure efficacité sur les symptômes et la meilleure tolérance de la stimulation, avec un rendement électrique acceptable en termes de durée de vie du stimulateur qui fonctionne sur batterie.

Le moment propice pour effectuer une session de programmation se situe entre six semaines et six mois post-opératoire, sans qu’il n’y ait de consensus plus précis. Cela dépend des pratiques locales et des ressources à disposition^11,22. Durant les premières semaines après

la chirurgie, les effets permanents de la stimulation ne sont pas toujours reproductibles ni fiables sur le long terme à cause de l’effet microlésionnel, c’est-à-dire la diffusion électrique altérée causée par l’œdème local secondaire à l’implantation de l’électrode²². D’autre part, l’effet de la SCP change rarement après six mois de l’implantation¹¹. En post-opératoire immédiat et avant la session de programmation, la SCP peut être mise en marche, et une programmation grossière permet au clinicien d’identifier des paramètres intérimaires de stimulation suffisamment efficaces pour soulager les symptômes des patients dans l’attente de la session de programmation plus complète et plus précise.

3.2 Efficacité et tolérance de la stimulation et notion de fenêtre thérapeutique

Les sessions de programmation sont faites avec une approche systématique et ont été décrites dans plusieurs publications¹⁰. Pour résumer, les sessions de programmations se déroulent chez un patient à jeûn de médicaments dopaminergiques depuis au moins 12 heures, afin d’évaluer l’effet de la stimulation électrique seule. L’évaluation de base, réalisée avant la programmation proprement dite, inclut le score MDS-UPDRS III, et permet d’apprécier principalement la rigidité, le tremblement et la bradykinésie. L’objectif de la session de programmation est d’identifier les contacts avec la plus grande fenêtre thérapeutique, définie en milliampères (mA) comme la différence entre les seuils d’amplitude d’effets secondaires et d’effet thérapeutique. On recherche une large fenêtre thérapeutique, c’est-à-dire avec un seuil d’amplitude des effets secondaires le plus haut possible, et un seuil d’amplitude d’effet thérapeutique le plus bas possible (Figure 3A, B).

L’efficacité thérapeutique est appréciée principalement par l’évaluation de la rigidité en premier lieu, car il s’agit du signe le plus fiable de l’effet thérapeutique lors de la session de programmation^12,21. En effet, il disparait rapidement lorsque la stimulation est mise en marche, et est hautement reproductible et non fluctuant, contrairement à la bradykinésie et le

Le seuil d’effets secondaires est l’amplitude qui provoque un effet indésirable constant lors de la stimulation, et gênant ou douloureux pour le patient⁵⁶. Ces effets secondaires induits par la stimulation sont dus (i) à la diffusion du courant électrique aux structures adjacentes au NST ; ou (ii) à la stimulation du NST lui-même, comme les dyskinésies. Les effets secondaires par diffusion du courant aux structures adjacentes peuvent être transitoires et ne durer que quelques secondes à quelques minutes avec des paramètres de stimulation inchangés (les plus fréquents sont les paresthésies causées par l’activation des fibres lemniscales médiales et spinothalamiques ascendantes postérieures au NST, et les effets végétatifs comme l’inconfort, les nausées, ou la sensation de chaleur ascendante causées par l’activation des structures médiales au NST, et moins fréquemment la déviation conjuguée controlatérale du regard par diffusion dorso-antéro-latérale du courant vers les projections fronto-colliculaires). Ils ne constituent pas une limitation à l’augmentation d’amplitude. Le seuil d’effet secondaire pris en compte dans la détermination de la fenêtre thérapeutique provoque généralement un effet gênant pour le patient et permanent tant que l’amplitude de stimulation n’est pas diminuée. Il s’agit principalement de la contraction musculaire tonique, déclenché par la diffusion du courant de stimulation vers les faisceaux cortico-spinal ou cortico-bulbaire dans la capsule interne. Ceci provoque une posture dystonique du membre supérieur ou inférieur controlatéral, ou la déviation controlatérale de la lèvre supérieure ou inférieure ou de l’hémiface. Les contractions toniques sont visibles à l’œil nu, et reproductibles en éteignant la stimulation et en la remettant en marche à la valeur seuil d’amplitude de stimulation.

En cas de seuil d’effet thérapeutique trop haut ou de seuil d’effets secondaires trop bas, produisant une fenêtre thérapeutique étroite, il a été démontré que le recours aux contacts segmentées permet d’élargir la fenêtre thérapeutique⁵⁷ (Figure 3C).

4. Justification des études présentées

4.1 Etude randomisée en double-aveugle des largeurs d’impulsion courtes dans la SCP- NST dans la maladie de Parkinson.

Dans notre première étude nous avons exploré la possibilité d’utiliser des largeurs d’impulsion inférieures à 60 µs, désormais possible avec les nouveaux stimulateurs. Nous avons émis l’hypothèse que la stimulation du NST constitué de corps cellulaires, avec une largeur d’impulsion étroite, continuera d’activer les neurones dans le NST, mais évitera la diffusion du courant activateur vers les grosses fibres myélinisées de la capsule interne adjacente (Annexe A).

4.2 Etude de l’amélioration du résultat thérapeutique de la SCP-NST dans la maladie de Parkinson grâce à l’utilisation des contacts induisant des dyskinésies

Les dyskinésies aiguës peuvent aussi être provoquées par la stimulation excessive de la partie motrice dorso-latérale du NST et limiter la fenêtre thérapeutique⁵⁸. Contrairement à la contraction musculaire provoquée par la diffusion du courant vers le faisceau pyramidal de la capsule interne, il s’agit d’un effet secondaire par stimulation excessive du NST. Souvent, une certaine tolérance se développe par rapport aux dyskinésies induites par la stimulation, et ces dernières ont tendance à diminuer au fil du temps. Cependant leur gestion reste difficile d’autant qu’il existe une interférence avec le traitement par levodopa, nécessaire à de moindres doses en post-opératoire pour la gestion des autres symptômes non moteurs, mais qui aggrave les dyskinésies. Jusqu’à présent la conduite à tenir devant les dyskinésies induites par la stimulation a été la baisse d’amplitude de stimulation ou le changement de contact. Les dyskinésies induites par la stimulation indiquent néanmoins que l’on stimule le contact produisant un effet prokinétique spectaculaire, mais excessif⁵⁹. Si la baisse d’amplitude de stimulation permet effectivement de se débarrasser des dyskinésies, c’est souvent au prix d’une

perte de l’efficacité thérapeutique. Dans notre deuxième étude nous proposons de tirer avantage des sources indépendantes de courant continu pour sculpter le courant de manière à se débarrasser des dyskinésies tout en maintenant l’effet thérapeutique optimal recherché (Annexe B).

DISCUSSION 1. Conclusions

Nos deux études offrent de nouvelles possibilités d’adapter les paramètres de stimulation dans deux cas de figure fréquents où la fenêtre thérapeutique est étroite (Figure 4A). Lorsque le seuil d’effets secondaires est bas, nous avons démontré qu’il est possible de recourir à une largeur d’impulsion plus courte que 60 µs. Cela impose l’augmentation de l’amplitude de stimulation pour pouvoir contrôler la rigidité. Cependant, le seuil d’amplitude pour provoquer une contraction musculaire augmente de manière plus importante que le seuil d’amplitude contrôlant la rigidité, permettant ainsi d’élargir la fenêtre thérapeutique. De plus, la quantité de charge par impulsion électrique requise pour contrôler la rigidité à une largeur d’impulsion de 20 µs est plus basse qu’à 60 µs, conférant à ce réglage une économie d’énergie de la batterie.

Dans le cas des dyskinésies stimulation-induites, nous avons démontré que l’utilisation des sources indépendantes de courant pour chaque contact dans un réglage multipolaire est une option efficace. En effet, le simple fait de baisser l’amplitude de stimulation lors de la survenue de dyskinésies stimulation-induites permet effectivement de se débarrasser des dyskinésies, mais au prix d’un contrôle suboptimal de la bradykinésie. Nous proposons plutôt de tirer avantage des dyskinésies stimulation-induites en y voyant un indicateur de localisation à effet antiparkinsonien exquis au sein du NST. Mettre en marche d’autres contacts adjacents dans cette zone et varier la distribution des sources de courant plutôt que la baisse de l’amplitude totale de stimulation permet de se débarrasser des dyskinésies sans perdre l’efficacité antibradykinétique (Figure 4B).

2. Perspectives

Nos deux études soulèvent des questions clinico-anatomiques et pathophysiologiques qui s’inscrivent dans les lignes de recherche actuelle dans le domaine de la SCP-NST. Notre première étude sur la largeur d’impulsion soulève la question du ciblage de la stimulation électrique vers les structures d’intérêt thérapeutique. La problématique est d’abord d’ordre anatomique, et consiste en la stimulation sélective du territoire moteur dorso-latéral du NST.

Si l’évaluation clinique des contacts directionnels et la réduction de la largeur d’impulsion permettent d’éviter la stimulation des structures adjacentes au NST, la modélisation de la stimulation avec de nouveaux algorithmes d’imagerie permettraient de déterminer d’emblée les paramètres à affiner. Cela permettra au clinicien de visualiser une simulation de la stimulation en trois dimensions avec les différents rapports anatomiques, en modélisant le volume de tissu activé en fonction des paramètres de stimulation renseignés^60,61.

Notre étude sur la gestion des dyskinésies induites par la stimulation suggère l’existence de réseaux neuraux fonctionnellement distincts au sein du territoire moteur dorso-latéral du NST. Comme exposé dans la première partie de l'introduction, la SCP-NST brouille l’activité bêta excessive corrélée à la bradykinésie dans les circuits moteurs des ganglions de la base (contenue dans la partie dorso-latérale du NST). Les potentiels de champs neuraux dans les NST, notamment l’activité bêta excessive corrélant avec la bradykinésie, peuvent être enregistrés en per-opératoire sur chaque contact des électrodes implantées. La mise en marche des contacts proches de la localisation du signal bêta maximal permettrait d’obtenir un résultat clinique optimal^62-65. Ainsi, la mesure de l’activité bêta intra-opératoire peut guider le choix des contacts à mettre en marche durant la session de programmation post-opératoire. Il est possible, mais à vérifier dans des études dédiées, que ces zones ayant une puissance bêta maximale corrèlent avec les localisation générant les dyskinésies stimulation-induites.

La problématique de la stimulation spécifique des structures d’intérêt, au-delà des outils anatomiques et électrophysiologiques, doit également être adressée sur le plan cellulaire. Les mécanismes cellulaires de stimulation restent inconnus : quelles modifications neuronales sous-thalamiques induites par la stimulation à haute fréquence mènent à la modification de l’activité neurale de réseau ? Comment augmenter la spécificité de la stimulation délivrée dans un volume de tissu cérébral inhomogène constitué de corps cellulaires, axones, myéline, neurones avec afférences et efférences différents afin de cibler les structures d’intérêt thérapeutique ? Plusieurs modélisations in vitro^54,66 et in silico^67,68 ont tenté de comprendre l’action de la stimulation électrique sur les cellules. Notre étude des effets cliniques des largeurs d’impulsion étroites s’inscrit dans la lignée d’étude de la relation « puissance-durée » qui prend en compte la largeur d’impulsion dans l’activation neuronale par stimulation électrique^69,70. Notre étude des dyskinésies stimulation-induite suggère l’existence d’une sous- population neuronale fonctionnellement distincte au sein du territoire moteur dorso-latéral du NST. Il existe aujourd’hui de nouveaux outils de recherche fondamentale, électrophysiologiques^71-73 et génétiques^74,75 permettant de mieux caractériser les propriétés neuronales au sein du NST. Dans un article de revue, nous discutons comment l’identification de cibles de stimulation spécifiques pourrait améliorer l’émergence de la SCP « sur mesure » pour répondre aux signes et symptômes individuels des patients, et élargir les indications de la SCP aux pathologies de réseau⁴⁸.

REFERENCES

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FIGURES ET LEGENDES

Figure 1. Pathophysiologie des ganglions de la base dans la maladie de Parkinson. (A) Schéma représentant les afférences et efférences des noyaux sous-thalamiques. D : dorsal ; L : latéral.

GPi : globus pallidus interne ; GPe : globus pallidus externe ; STN : noyau sous-thalamique ; SNr : substance noire réticulée ; SNc : substance noire compacte. (B) Schéma représentant la dynamique de la voie indirecte dans les ganglions de la base. Les grosses têtes de flèche représentent les projections hyperactives dans la maladie de Parkinson. Adapté de Krack et al., Trends Neurosci, 2010 (référence 46) avec autorisation.

Figure 2. Paramètres topographiques et électriques de la SCP-NST. (A) Sur l’électrode de gauche, les quatre contacts de stimulation permettent de choisir une profondeur de stimulation (selon l’axe z). Sur l’électrode de droite, la segmentation des deux contacts du milieu en trois contacts chacun permettent d’orienter le courant selon les axes x et y. (B) Imagerie de fusion de l’IRM cérébrale pré-opératoire (séquence T2-STN) et du scanner CT post-opératoire grâce au logiciel iPlan (Brainlab, Munich, Allemagne). Vue axiale en haut et coronale en bas. Les profondeurs des contacts sont représentées par les quatre cercles à l’extrémité ventrale. La croix représente le contact par lequel passe la coupe représentée. A : antérieur ; P : postérieur ; R : right (droite) ; L : left (gauche) ; H : head (tête) ; F : feet (pieds). **noyau rouge droit ; *NST gauche. (C) Schéma de l’électrode dans le NST (vert) avec une amplitude de courant Arigidité

produisant un volume de tissu activé au sein du NST (haut). L’augmentation de l’amplitude du courant à Acontraction permet de stimuler un plus grand volume de tissu sous-thalamique, mais aussi la capsule interne (rouge) par diffusion du courant latéralement. (D) Représentation schématique de l’onde de stimulation délivrée, biphasique en balance de charge, au cours du temps. Une impulsion est composée d’un courant cathodique (-) et anodique (+), d’une largeur d’impulsion (LI) et d’un intervalle inter-pulse (segment interrompu).

Figure 3. Principes de la session de programmation de la SCP-NST. (A) Illustration de détermination des fenêtres thérapeutiques pour chaque profondeur de stimulation. Le même principe s’applique aux électrodes non segmentées et aux électrodes segmentées (une profondeur de stimulation équivaut à l’activation des trois contacts orientables à la même profondeur z, soit 33% par contact). La fenêtre thérapeutique la plus étroite se trouve sur le contact le plus ventral (3 – 2.5 = 0.5 mA), tandis que la fenêtre thérapeutique la plus large est le deuxième contact le plus dorsal (4.5 – 2.2 = 2.3 mA). Cependant, le choix peut aussi se porter sur le contact le plus dorsal, dont la fenêtre thérapeutique est certes plus étroite que sur le contact adjacent, mais acceptable (1.2 mA), avec un seuil d’effet thérapeutique plus bas (0.5 mA). (B) Le même principe s’applique pour la détermination des fenêtres thérapeutiques sur les contacts orientables d’une même profondeur z. Le contact que l’on sélectionne est le premier car la fenêtre thérapeutique est la plus large et le seuil d’effet thérapeutique le plus bas.

SET : seuil d’effet thérapeutique ; SES : seuil d’effets secondaires. (C) Arbre décisionnel pour la sélection de la profondeur de stimulation. FT : fenêtre thérapeutique ; SET : seuil d’effet thérapeutique ; SES : seuil d’effets secondaires. *applicable pour contrôler le tremblement de repos.

Figure 4. Intégration des résultats des études présentées dans l’approche systématique de la session de programmation. (A) Arbre décisionnel intégrant la diminution de la largeur d’impulsion et l’utilisation des sources indépendantes de courant continu. (B) Illustration de l’utilisation des sources indépendantes de courant continu pour contrôler les dyskinésies.

L’éclair représente la survenue de dyskinésies stimulation-induites, le masque triste l’état

parkinsonien, et le masque souriant le contrôle optimal du parkinsonisme sans survenue de dyskinésies.

GPe

striatum GPi

thalamus

projections excitatrices projections inhibitrices

perte de neurones dopaminergiques

de la SNc

SNr

indirecte cortex

12 mm 4 mm

D L

cortex GPe

GPi

SNr

indirect

projections excitatrices projections inhibitrices

A B

NST

A

0

LI

période = 1/fréquence

courant cathodique courant anodique

NST

Capsule interne

Electrode

A

A

Lateral

Dorsal

C

Volume de tissu activé

**

*

H

B

D

Amplitude (mA)

0 5

Threshold for rigidity control Threshold for side effect

B

- - - -

0.5 1.7

3.2 1.5

2.2 4.5

3 2.5

33% 33%

34%

-

34%

33% 33%

-

- -

- - - -

C

100%

-

-

100%

-

-

100%

-

-

100%

SET : 5 TET : 2.5

SET : 4.7 TET : 2.5

SET : 4.5 TET : 2.8

Therapeutic windows A

Fenêtres thérapeutiques

Amplitude-seuil de contrôle de la rigidité

Amplitude-seuil d’apparition d’effet secondaire

A

Amplitude (mA)

0 5

Threshold for rigidity control Threshold for side effect

B

- - - -

0.5 1.7

3.2 1.5

2.2 4.5

3 2.5

34%

-

34%

-

- -

- - - -

C

100%

-

-

100%

-

100%

-

100%

-

-

100%

SET : 5 TET : 2.5

SET : 4.7 TET : 2.5

SET : 4.5 TET : 2.8

Therapeutic windows A

B

C

SET : 2.8 SES : 4.5 SET : 2.5

SES : 5 SET : 2.5 SES : 4.7

- - -

50%50%50%

SET : 4.5 TET : 2

SET : 3.5 TET : 1.5

B C

50%

-

-

50%

-

-

25%

-

-

50% 50% 50%

- -

25%

-

25%

-

25%

+ - -

+

-

SET : 3 TET : 2.5

IPG +

SET : 3.5 TET : 2.8

SET : 3.6 TET : 2.6

D E

34%

-

-

10%

90%

2.5 mA

-

-

33%

34%

-

-

-

33%

2.0 mA

-

100%

2.5 mA 2.5 mA

2

3 4

- - + ^50%

50%

2

3 4

-

50% -

50%

1 2 3 4

A

A

B

width range, current steering, and other programma- ble features of the device. It is not possible to test all settings in a single programming visit, and more stud- ies are needed to define the optimal parameter space for target signs.

Another limitation was the lack of data on efficacy of chronic stimulation at a short pulse width. The partici- pants were only exposed to each stimulation setting for a short time during a single programming visit; it is possi- ble that long-term stimulation would have revealed dif- ferences between short and conventional pulse widths that were not apparent during the acute visit. However, the blinded assessment of motor signs (UPDRS III) dur- ing an acute stimulation challenge has previously been used as the primary efficacy endpoint in DBS studies^8-10 and reflected the chronic benefit of DBS.

Despite these limitations, few controlled studies are aimed at achieving optimization of DBS programming, and this is the first double-blind assessment of the effect of a shorter pulse width and 1 of only a handful of DBS programming studies that have ever been con- ducted in a double-blind condition.

In conclusion, stimulation using a shorter than cur- rently recommended pulse width may be more efficient at achieving therapeutic efficacy and less likely to reach a side effect threshold. This may translate into a fundamentally new basic parameter setting for patients with DBS in PD.

Acknowledgments: Editorial assistance was provided by Deborah Nock (Medical WriteAway, Norwich, UK), funded by Boston Scientific International SA.

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Supporting Data

Additional Supporting Information may be found in the online version of this article at the publisher’s website.

Short Pulse Width in Subthalamic Stimulation in Parkinson’s

Disease: a Randomized, Double-Blind Study

Walid Bouthour, MD,^1,2Jennifer Wegrzyk, PhD,¹ Shahan Momjian, MD,³Julie Peron, PhD,¹ Vanessa Fleury, MD,¹Emilie Tomkova Chaoui,¹ Judit Horvath, MD,¹Colette Bo€ex, PhD ,¹ Christian L€uscher, MD,^1,2Pierre R. Burkhard, MD,¹ Paul Krack, MD, PhD,¹and Andre Zacharia, MD^1,4*

1Department of Neurology, Geneva University Hospital, Geneva, Switzerland²Department of Basic Neuroscience, University of Geneva, Geneva, Switzerland³Department of Neurosurgery, Geneva University Hospital, Geneva, Switzerland⁴Sobell Department of Motor Neuroscience, UCL Institute of Neurology, National Hospital for Neurology and Neurosurgery, London, UK

Abstract

Background: We investigated the acute effect of short pulse widths on the therapeutic window in subthalamic nucleus deep brain stimulation in Parkinson’s disease.

Methods: We assessed 10 PD patients with STN-DBS at a 60-ms pulse width. We randomly and double- blindedly applied 10- to 50-ms pulse widths. The princi- pal outcome was the therapeutic window (difference

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*Correspondence to: Dr. Andre Zacharia, MD, Movement Disorders Unit, Department of Neurology, Geneva University Hospital, 4, rue Gabrielle-Perret-Gentil, 1211 Gene`ve, Switzerland;

andre.zacharia@hcuge.ch

Relevant conflicts of Interest/financial disclosures: Financial disclo- sures related to the research covered in this article are Walid Bouthour received onetime travel and accommodation funding from Boston Scientific.

Funding agencies: Andre Zacharia was supported by the Projet Recherches et Developpement des H^opitaux Universitaires de Gene`ve:

2-2015-II and by the Swiss National Science Foundation project P2GEP3_151597.

Received:27 June 2017;Revised:21 October 2017;Accepted:5 November 2017

S H O R T P U L S E W I D T H I N D B S