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Biktarvy – Une autre combinaison incluant un ITBI pour traiter le VIH
La FDA des Etats-Unis a approuvé Biktarvy (USA ; non commercia- lisé – F, CH, B), une combinaison à doses fixes de bictégravir, un nouvel inhibiteur de transfert de brin de l’intégrase (ITBI), et des in- hibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) emtricita- bine (Emtriva – F, CH, B) et ténofovir alafénamide (TAF ; non commercialisé en monosubstance – F, CH, B), pour le traitement des infections à VIH-1 chez les adultes. La nouvelle combinaison est indiquée chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement antiré- troviral ou qui ont obtenu une suppression virologique pendant
≥ 3 mois sous traitement antirétroviral stable, sans antécédents d’échec thérapeutique ni substitution thérapeutique connue en re- lation avec une résistance à un ou l’autre composants de la combi- naison.
Le bictégravir est le quatrième ITBI disponible aux Etats-Unis. L’em- tricitabine et le TAF sont aussi disponibles ensemble (Descovy – F, CH, B)
1et en combinaison à doses fixes avec la rilpivirine (Odefsey – F, CH, B), un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), ainsi qu’avec l’ITBI elvitégravir et le potentialisateur pharma- cologique cobicistat (Genvoya – F, CH, B).
2,3MÉCANISME D’ACTION – Les ITBI bloquent l’activité de l’inté- grase du VIH-1, ce qui empêche l’intégration de l’ADN viral dans l’ADN cellulaire. L’emtricitabine et le ténofovir, qui est le métabolite actif du TAF, inhibent la transcriptase inverse du VIH-1 et diminuent ou suppriment la réplication du VIH dans les cellules infectées.
TRAITEMENT STANDARD – Le traitement antirétroviral initial de l’infection à VIH-1 inclut généralement deux INTI et un ITBI, un inhi- biteur de la protéase (IP) pharmacocinétiquement potentialisé ou un INNTI. Les traitements à base d’ITBI, y compris la nouvelle com- binaison avec le bictégravir, sont recommandés pour le traitement initial de la plupart des patients infectés par le VIH ; ils permettent d’atteindre des taux élevés de suppression virologique et sont habi- tuellement mieux tolérés que les traitements à base d’INNTI ou d’IP.
Chez les patients avec une suppression virologique (charge virale
< 50 copies/ml), le passage à un autre traitement antirétroviral peut être envisagé pour simplifier la thérapie, améliorer la tolérabilité, mi- nimiser la toxicité et les interactions médicamenteuses, éliminer les contraintes alimentaires ou réduire les coûts.
4ESSAIS CLINIQUES – L’homologation de Biktarvy était basée sur les résultats de quatre études de non-infériorité portant sur environ 2400 adultes (principalement des hommes) infectés par le VIH-1.
Dans deux études, des patients n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral ont été randomisés pour recevoir Biktarvy ou un com- parateur actif.
5,6Dans les deux autres études (non publiées ; dispo- nibles sous forme de résumés),
7,8des adultes avec une suppression virologique induite par un autre traitement ont été randomisés pour continuer leur thérapie ou recevoir Biktarvy. Dans les quatre études, les taux de suppression virologique à la semaine 48 étaient similaires pour Biktarvy et le(s) comparateur(s) actif(s) (voir tableau ci-contre).
Une autre étude randomisée a inclus 470 femmes infectées par le VIH-1 avec une suppression virologique sous traitement à base d’IP ou d’elvitégravir potentialisé ; la suppression virologique s’est maintenue à la semaine 24 chez 98,7 % des patientes qui étaient pas- sées à Biktarvy et 99,2 % de celles qui avaient poursuivi leur traite- ment courant.
9EFFETS INDÉSIRABLES – Dans les études cliniques chez des pa- tients jamais traités, les effets indésirables les plus fréquents de Bik- tarvy étaient similaires à ceux rapportés avec les autres traitements à base d’ITBI et ont inclus des diarrhées, des nausées, des cépha- lées, une fatigue, des rêves anormaux, des étourdissements et des insomnies. De légères élévations des taux de créatinine et de biliru- bine sériques ont été rapportées ; aucun patient n’a interrompu le traitement en raison d’effets indésirables rénaux ou hépatiques. Un syndrome de reconstitution immunitaire peut survenir avec tout trai- tement antirétroviral. Comme l’emtricitabine et le ténofovir sont actifs contre le virus de l’hépatite B (VHB), les patients coinfectés par le VIH et le VHB peuvent présenter une poussée de l’hépatite lorsque Biktarvy est arrêté.
L’exposition systémique au ténofovir peut diminuer la densité miné- rale osseuse (DMO) et avoir des effets néphrotoxiques.
10Contraire- ment au fumarate de ténofovir disoproxil (TDF), qui est largement converti en ténofovir dans le plasma, l’activation du TAF se produit principalement dans les cellules. Dans une étude comparative di- recte en double aveugle, le TAF a induit une diminution moins mar- quée de la DMO, une augmentation moins marquée de la créatinine sérique et une protéinurie moins marquée que le TDF.
11RÉSISTANCE – Les données in vitro suggèrent que l’activité antivi- rale du bictégravir est supérieure à celle des autres ITBI contre des
Résultats des études cliniques avec Biktarvy
Traitement comparatif Taux de suppression virologique1 Biktarvy Comparateur Adultes n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral
Dolutégravir/abacavir/lamivudine2 92 % 93 %
Dolutégravir + emtricitabine/TAF3 89 % 93 %
Adultes avec suppression virologique
Dolutégravir/abacavir/lamivudine4 94 % 95 %
Atazanavir ou darunavir5,6 92 % 89 %
TAF : ténofovir alafénamide
1. A la semaine 48. Défini comme < 50 copies/ml d’ARN du VIH.
2. Gallant J, et al. Lancet 2017 ;390 :2063.
3. Sax PE, et al. Lancet 2017 ;390 :2073.
4. Les patients ayant obtenu une suppression virologique stable avec la combinaison dolutégravir/abacavir/lamivudine (Triumeq – F, CH, B) pen- dant ≥ 3 mois ont été randomisés pour continuer leur traitement ou rece- voir Biktarvy (Molina J-M, et al. Présentation au CROI, Boston, MA, 4-7 mars 2018. Abstract 22).
5. Les patients ayant obtenu une suppression virologique stable avec un trai- tement à base d’atazanavir ou de darunavir pendant ≥ 6 mois ont été ran- domisés pour continuer leur traitement ou recevoir Biktarvy (Daar E, et al.
Présentation à l’ID Week, San Diego, CA, 4-8 octobre 2017. Abstract LB-4).
6. L’atazanavir et le darunavir étaient pharmacologiquement potentialisés avec le cobicistat ou le ritonavir et coadministrés avec les combinaisons abacavir/lamivudine ou emtricitabine/TAF.
147 isolats de VIH-1 exprimant un haut degré de résistance aux ITBI. Ce-
pendant, les souches de VIH-1 résistantes à d’autres ITBI se sont aussi montrées moins sensibles au bictégravir et réciproquement.
Aucune résistance croisée entre le bictégravir et les INNTI, les INTI ou les IP n’a été observée à ce jour.
12INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Le bictégravir inhibe le transporteur 2 de cations organiques (OCT2 : organic cation trans- porter 2) rénal et peut inhiber la sécrétion tubulaire des médicaments éliminés par l’OCT2, comme la metformine (Glucophage et autres – F, CH, B) et le dofétilide (Tikosyn – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un antiarythmique ; l’utilisation concomitante de Biktarvy et du dofé- tilide est contre-indiquée. Le bictégravir est un substrat de l’UGT1A1 et du CYP3A ; les inducteurs de l’UGT1A1 ou du CYP3A peuvent di- minuer les concentrations sériques du bictégravir, et les médica- ments qui inhibent l’UGT1A1 ou le CYP3A peuvent les augmenter.
13La coadministration de Biktarvy et de rifampicine (Rimactan et autre – F, CH ; Rifadine – B), un inducteur de l’UGT1A1 et du CYP3A, est contre-indiquée.
Les médicaments ou les suppléments contenant des cations polyva- lents peuvent diminuer l’absorption du bictégravir. A jeun, Biktarvy doit être pris au moins 2 heures avant un antiacide contenant de l’aluminium, du magnésium ou du calcium. Il peut être administré en même temps que les suppléments contenant du calcium ou du fer s’il est pris avec de la nourriture.
Le TAF est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP : breast cancer resistance pro- tein), qui sont des transporteurs de médicaments ; les inducteurs et les inhibiteurs de ces transporteurs peuvent modifier l’exposition au TAF.
13La coadministration de médicaments qui diminuent la fonction rénale ou entrent en compétition pour la sécrétion tubulaire active, comme les médicaments contre l’herpès, les aminoglycosides ou de fortes doses d’AINS, peuvent augmenter les concentrations sériques de l’emtricitabine ou du TAF.
GROSSESSE – Il n’existe pas de données adéquates relatives à l’uti- lisation du bictégravir ou de l’emtricitabine/TAF chez les femmes en- ceintes. Les résultats d’études observationnelles suggèrent que les traitements à base d’emtricitabine/TDF sont sûrs pendant la gros- sesse.
14Aucun des trois médicaments composant Biktarvy n’a été associé à des problèmes développementaux dans les études ani- males.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Le dosage recommandé de Biktarvy est d’un comprimé une fois par jour avec ou sans nourriture.
La combinaison ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (ClCr estimée < 30 ml/min) ou une in- suffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).
CONCLUSION – Biktarvy, une combinaison à doses fixe du nouvel inhibiteur de transfert de brin de l’intégrase (ITBI) bictégravir et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) emtricita- bine et ténofovir alafénamide (TAF) s’administrant une fois par jour sous forme d’un comprimé unique, est généralement efficace et bien toléré pour traiter les adultes infectés par le VIH-1 et son profil de résis- tance semble favorable. C’est une option raisonnable pour les adultes n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral ou qui ont obtenu une suppression virologique avec un autre traitement antirétroviral stable.
Références
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Combinaisons à doses fixes incluant un inhibiteur de transfert de brin de l’intégrase (ITBI) pour traiter l’infection à VIH-1
Médicaments Formes galéniques et dosages Posologie adule
habituelle France
€
Coût 1 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Bictégravir/emtricitabine/TAF
Biktarvy – USA ; non commercialisé – F, CH, B Comprimés pelliculés à 50/200/25 mg 1 comprimé 1 ×/jour2,3 – – – Dolutégravir/abacavir/lamivudine
Triumeq – F, CH, B Comprimés pelliculés à 50/600/300 mg 1 comprimé 1 ×/jour4-6 927.74 1’291.35 (1’122.91) 906.49 Dolutégravir/rilpivirine
Juluca – USA ; non commercialisé – F, CH, B Comprimés pelliculés à 50/25 mg 1 comprimé 1 ×/jour7,8 – – – Elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/TAF
Genvoya – F, CH, B Comprimés pelliculés à 150/150/200/10 mg 1 comprimé 1 ×/jour2,3,9 881.48 1’335.35 (1’161.17) 986.62 Elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/TDF
Stribild – F, CH, B Comprimés pelliculés à 150/150/200/300 mg 1 comprimé 1 ×/jour3,9,10 882.49 1’423.05 (1’237.44) 969.98 Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations et posologies dis- ponibles en Europe francophone.
TAF : ténofovir alafénamide ; TDF = fumarate de ténofovir disoproxil 1. Prix pour 30 jours de traitement. Taux de change : 1 € = 1.15 CHF.
2. Non recommandé chez les patients avec une ClCr < 30 ml/minute.
3. Approuvé par la FDA chez les adultes n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral et les adultes sous un autre traitement antirétroviral suppressif stable pendant ≥ 3 mois (Biktarvy) ou ≥ 6 mois (Genvoya, Stribild), sans antécédents d’échec ni de substitution thérapeutique en relation avec une résistance à l’un des composants du médicament.
4. Si Triumeq est utilisé en association avec l’éfavirenz, les combinaisons fosamprénavir/ritonavir ou tipranavir/ritonavir, la carbamazépine ou la rifampicine, un comprimé supplémentaire de dolutégravir à 50 mg doit être pris 12 heures après la prise de Triumeq.
5. Non recommandé chez les patient avec une ClCr < 50 ml/minute.
6. Approuvé par la FDA pour le traitement des patients pesant ≥ 40 kg. Non recommandé chez les patients ayant subi une substitution liée à une résistance à l’intégrase ou à des soupçons cliniques de résistance aux ITBI
7. A prendre avec de la nourriture. Approuvé par la FDA chez les adultes sous un autre traitement antirétroviral suppressif stable depuis ≥ 6 mois, sans antécé- dents d’échec ni de substitution thérapeutique en relation avec une résistance à l’un des composants du médicament.
8. Si Juluca est utilisé en association avec la rifabutine, un comprimé supplémentaire de rilpivirine à 25 mg doit être pris 1 ×/jour avec un repas.
9. A prendre avec de la nourriture.
10. Ne doit pas être instauré chez les patients avec une ClCr < 70 ml/minute. Les patients doivent changer de traitement si la ClCr descend au-dessous de 50 ml/
minute pendant le traitement.
148
5. Gallant J, et al. Bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir, abacavir, and lamivudine for initial treatment of HIV-1 infec- tion (GS-US-380-1489) : a double-blind, multicentre, phase 3, randomised controlled non-inferiority trial. Lancet 2017 ;390 :2063.
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Suspension otique de ciprofloxacine pour traiter l’otite externe aiguë
La FDA des Etats-Unis a approuvé une suspension otique à 6 % de ciprofloxacine (Otiprio – USA ; non commercialisé – F, CH. B), un an- tibiotique de la famille des fluoroquinolones, pour le traitement à dose unique de l’otite externe aiguë (otite des piscines) causée par Pseudomonas aeruginosa ou Staphylococcus aureus chez les patients âgés de ≥ 6 ans. Otiprio a déjà été approuvé en prophylaxie chez les enfants présentant une otite moyenne bilatérale avec épanchement traitée par tubes de tympanostomie.
1OTITE EXTERNE AIGUË – Les infections à S. aureus ou P. aerugi- nosa sont la cause la plus fréquente de l’otite externe aiguë.
2Une méta-analyse de 19 études a montré que les antibiotiques topiques, les antiseptiques, les glucocorticoïdes et les agents acidifiants avaient une efficacité équivalente.
3Les antibiotiques topiques
représentent le traitement de choix. Les taux de guérison avec les antibiotiques topiques administrés pendant 7 à 10 jours varient de 65 à 90 %.
4Les formulations otiques de fluoroquinolones, avec ou sans corticos- téroïdes, sont disponibles depuis des années. La résistance de S. aureus aux fluoroquinolones est en augmentation, mais elle peut généralement être vaincue par les fortes concentrations d’antibio- tique obtenues avec les traitements topiques.
5Les autres antibio- tiques topiques actifs à la fois contre S. aureus et P. aeruginosa sont potentiellement ototoxiques (polymyxine/néomycine, autres amino- glycosides).
ESSAIS CLINIQUES – L’homologation d’Otiprio par la FDA était basée sur les résultats d’une étude randomisée et contrôlée par trai- tement factice non publiée, résumée sur la notice insérée dans l’em- ballage, portant sur 262 patients âgés de ≥ 3 ans avec une otite externe aiguë unilatérale ou bilatérale. Significativement plus de pa- tients ayant reçu le traitement actif ont obtenu une réponse clinique
Quelques préparations contenant une fluoroquinolones pour traiter l’otite externe aiguë
Médicaments Formes galéniques et dosages Posologie 1
France
€
Coût 2 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Ciprofloxacine 6 %
Otiprio3 – USA ; non commercialisé – F, CH, B Solution à 60 mg/ml en fiolines mono-
doses de 1 ml Dose unique de 0,2 ml dans
l’oreille atteinte – – –
Ciprofloxacine 0,3 %
Ciloxan – F, B ; non commercialisé – CH Solution à 3 mg/ml en flacons de 5 ml 4 gouttes 2 ×/jour dans l’oreille
atteinte pendant 7 jours 5.48 – 7.42
Ciprofloxacine 0,3 %/dexaméthasone 0,1 %
Cilodex4 – F ; non commercialisé – CH, B Suspension à 3 mg/1 mg par ml
en flacons compte-gouttes de 5 ml 4 gouttes 2 ×/jour dans l’oreille
atteinte pendant 7 jours 2.85 – –
Ciprofloxacine 0,2 %/hydrocortisone 1 %
Ciproxin HC5 – CH ; non commercialisé – F, B Suspension à 2 mg/10 mg par ml
en flacons de 10 ml 3 gouttes 2 ×/jour dans l’oreille
atteinte pendant 7 jours6 – 19.50
(16.96) –
Ofloxacine 0,3 % 7
Oflocet – F ; non commercialisé – CH, B Solution à 1,5 mg/0,5 ml en récipients
unidoses de 0,5 ml (boîtes de 20) 5 gouttes 1 ×/jour dans l’oreille
atteinte pendant 7 jours8 6.44 – –
Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations et posologies dis- ponibles en Europe francophone.
1. Posologie pour les enfants de ≥ 6 mois, sauf indication contraire.
2. Prix pour 30 jours de traitement à la posologie d’entretien la plus faible ou pour le flacon le plus petit. Taux de change : 1 € = 1.15 CHF.
3. Approuvé par la FDA pour le traitement des enfants de ≥ 6 mois présentant une otite moyenne bilatérale avec épanchement traitée par tubes de tympanos- tomie ou une otite externe aiguë due à Pseudomonas aeruginosa ou Staphylococcus aureus. La monographie précise que le médicament doit être administré par un professionnel de la santé.
4. Approuvé par la FDA pour le traitement des enfants de ≥ 6 mois présentant une otite moyenne aiguë avec tubes de tympanostomie due à S. aureus, Strep- tococcus pneumoniae, Heamophilus influenzae, Moraxella catarrhalis ou P. aeruginosa, ainsi que pour le traitement des enfants de ≥ 6 mois, des adultes et des personnes âgées avec une otite externe aiguë due à S. aureus ou P. aeruginosa.
5. Approuvée par la FDA pour le traitement de patients de ≥ 1 an avec une otite externe aiguë due à P. aeruginosa, S. aureus, ou Proteus mirabilis.
6. Posologie pour les patients de ≥ 1an.
7. Approuvé par la FDA pour le traitement des patients de ≥ 1 an présentant une otite moyenne avec tubes de tympanostomie due à S. aureus, S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis ou P. aeruginosa, le traitement des patients de ≥ 12 ans avec une otite moyenne suppurative chronique et perforation tympa- nique due à P. mirabilis, P. aeruginosa ou S. aureus, ainsi que pour le traitement des patients de ≥ 6 mois avec une otite externe due à Escherichia coli, P. aeru- ginosa ou S. aureus.
8. Posologie pour les enfants âgés de 6 mois à 12 ans. Pour les patients de ≥ 13 ans, la posologie est de 10 gouttes 1x/jour dans l’oreille atteinte pendant 7 jours.
