K. Skala G. Zufferey J. Robert-Yap P. Morel
B. Roche
introductionL’information et les campagnes antisida ont permis de faire re- culer l’épidémie. L’avènement des traitements anti-VIH font que la prise de précaution dans la population à risque décroît.1,2 L’espérance de vie des patients VIH+ se rapproche de la moyenne de la population générale,3 ainsi d’autres maladies et infections sexuellement transmissibles reprennent de l’im- portance.
Dans ce contexte, les infections à HPV sont particulièrement sous-estimées.4 La transmission est effective dans 66% des rapports sexuels. L’infection est latente, pendant une durée moyenne d’environ trois mois avec une variation importante.5 Ces infections peuvent se développer en lésions souvent con- sidérées comme bénignes. Selon le type du virus, elles ont un réel potentiel malin méconnu par une grande partie de la po- pulation.6 La majorité de la population ne connaît pas le lien entre l’infection à HPV et le cancer du col, malgré l’existence du dépistage systématique.7 Les cam- pagnes d’information sont indispensables.8 Il y a une évidence que les lésions du cervix et de la région anale dues au HPV ont une étiologie et un devenir simi- laires.9
Les vaccins contre le HPV offrent une nouvelle arme thérapeutique10 contre ce virus responsable de plus de 6% de toutes les tumeurs malignes. Plus de cent types de HPV sont connus à ce jour. Selon le type, le virus a un tropisme pour cer- taines régions du corps et un pouvoir oncogène plus ou moins important. Le HPV 2 est responsable des verrues vulgaires de la peau, les HPV 6 et 11 sont responsa- bles des condylomes acuminés (figures 1 et 2) avec un pouvoir oncogène faible.
Les HPV 16 et 18 sont des types à haut risque, les plus fréquemment impliqués dans les carcinomes anogénitaux. Une infection n’étant pas exclusive, le patient peut être porteur de plusieurs types de HPV et développer une néoplasie à cause d’une infection concomitante d’un type de virus oncogène.
La prise en charge des lésions liées au HPV en proctologie existe depuis de nombreuses années. La nécessité d’un dépistage systématique et de traitements standardisés est plus récente. Leur application rigoureuse et systématique devrait permettre la prévention de bon nombre de carcinomes anaux.11
The advantage of a specialized HPV clinic within the Department of proctology The «Human Papilloma Virus» (HPV) is the cause of carcinoma of the cervix. With 275 000 deaths per year worldwide, this virus is the direct cause of the most common carcinoma in women. If these figures demonstrate that it is a true scourge, then the fact is that routine screening for the precancerous lesion linked to HPV infection has managed to significantly lower the mortality rate in countries where this has been introduced. The frequency of the anal carcinoma has grown in recent years, particularly in HIV+ patients participating in anal sex. Systematic screening and early vac- cination should be able to stem this worrying development in the same way that screening for carcinoma of the cervix has in women.
Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 1348-53
Le «Papilloma virus» (HPV) est l’agent causal incontesté du carcinome du col de l’utérus. Il est responsable de 275 000 décès/an dans le monde. Le dépistage systématique a réussi à abaisser le taux de mortalité de manière significative dans les pays où le dépistage des précancéroses liées à l’infection HPV a été introduit. Parallèlement, l’incidence du carcinome anal croît de manière inquiétante ces dernières années, par
ticulièrement chez les patients VIH+. Un dépistage systémati
que et une vaccination précoce devraient pouvoir enrayer cette évolution au même titre que le dépistage systématique et ré
gulier du carcinome du col de l’utérus a pu le faire chez la femme.
Intérêt d’une consultation HPV
spécialisée dans le cadre d’une unité de proctologie
perspective
Drs Karel Skala, Guillaume Zufferey, Joan Robert-Yap et Bruno Roche Unité de proctologie
Pr Philippe Morel
Service de chirurgie viscérale Département de chirurgie et de transplantation HUG, 1211 Genève 14 Karel.Skala@hcuge.ch Guillaume.Zufferey@hcuge.ch Joan.Robert@hcuge.ch Bruno.Roche@chuge.ch Philippe.Morel@hcuge.ch
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22 juin 20111349
épidémiologieUne méta-analyse12,13 montre clairement que la préva- lence dans la population mondiale de l’infection HPV au niveau du cervix avec cytologie normale est estimée à 11,7%.
La répartition est inégale selon les pays, entre 1,7% et 33,4%.
La prévalence de cette même infection au niveau de la ré- gion anale chez l’homme est de 16,3%.14 Il existe une im- portante différence entre les hommes ayant des rapports hétérosexuels (12,2%) et homosexuels (47,2%).
Les facteurs de risque de l’infection HPV, chez la femme ou chez l’homme, sont : le jeune âge, le nombre de parte- naires sexuels, une séropositivité VIH et l’activité sexuelle anale.15 Le déficit en CD4 n’est pas un facteur de risque pour l’infection elle-même mais pour la transformation ma- ligne.16
lésionsmalignesinsitudel
’
anusHistologiquement, les lésions sont classées par analo- gie aux lésions du cervix CIN I-III (Cervical intraepithelial neo- plasia) en AIN I-III (Anal intraepithelial neoplasia). La cytologie issue du brossage est classée en LSIL/HSIL (Low/high grade squamous intraepithelial lesion), selon tableau 1.
Le dépistage doit se concentrer sur les lésions à haut risque car leur traitement prévient, comme dans les dys- plasies du cervix, la survenue de carcinome.17 La vitesse de l’évolution d’un stade à l’autre est encore insuffisamment étudiée,18 néanmoins nous pouvons, par comparaison avec les lésions cervicales, tirer les conclusions suivantes :
• L’évolution d’un stade précoce AIN I à AIN II n’est pas systématique et une régression des lésions AIN I est pos- sible.
• L’évolution des stades avancés AIN II/III (figures 3 et 4) vers un carcinome est probable mais cette évolution s’étend sur plusieurs dizaines d‘années.
• Un déficit en CD4 rend la progression plus probable et plus rapide.19-21
carcinomeanal
De même que l’HPV est l’agent causal de pratiquement 100% des carcinomes du col, le carcinome anal (figure 5) est causé par l’infection HPV dans 90% de cas.22,23 Il est localisé le plus fréquemment au niveau de la zone de transition (c’est-à-dire transition entre l’épithélium digestif cylindri- que simple et l’anoderme de type épidermoïde). La jonc- tion correspond anatomiquement à la ligne dentelée. Em- bryologiquement cela correspond, comme au niveau du cervix, à la transition endoderme-ectoderme.
Cliniquement, ces lésions peuvent être confondues avec un AIN III (figure 4) ou des condylomes lichénifiés (figure 2).
Leur présence doit être systématiquement soupçonnée et une biopsie effectuée.
Figure 1. Condylomes acuminés
Figure 3. Lésions AIN de stade II AIN : anal intraepithelial neoplasia.
Figure 2. Condylomes acuminés lichénifiés
CIN AIN Partie de l’épithélium atteint SIL I I Un tiers de l’épaisseur de l’épithélium LSIL II II Deux tiers de l’épaisseur de l’épithélium HSIL III III Trois tiers de l’épaisseur de l’épithélium HSIL CIN : cervical intraepithelial neoplasia ; AIN : anal intraepithelial neoplasia ; SIL : squamous intraepithelial lesion ; LSIL : low grade squamous intraepi- thelial lesion ; HSIL : high grade squamous intraepithelial lesion.
Tableau 1. Classification des dysplasies cervicales et anales
Figure 4. Lésions AIN de stade III AIN : anal intraepithelial neoplasia.
Le traitement du carcinome épidermoïde 24-26 de l’anus est la radio-chimiothérapie. Les lésions de petite taille de la marge anale (carcinome in situ) peuvent être excisées, si elles peuvent l’être in toto. La chirurgie (amputation du rec- tum) n’est réservée en principe qu’aux récidives ou aux traitements palliatifs.
dépistageetsuivi
La prévention du carcinome du col de l’utérus passe par le dépistage systématique. Par analogie, ce dépistage en proctologie doit devenir une règle surtout chez les patients à risque. La vitesse de progression des lésions AIN vers le carcinome est encore inconnue.27 Ceci rend la mise en place de recommandations particulièrement difficile.
Ce dépistage au niveau de la région anale est composé de :11,28,29
• Une anamnèse complète incluant les habitudes sexuelles.
• Une inspection de toute la région ano-génitale incluant la verge chez l’homme. Chez la femme, un examen gynéco- logique doit être exigé.
• Un examen clinique soigneux, incluant un examen proc- tologique complet et une recherche d’adénopathie de la région inguinale.
• Un dépistage systématique des autres infections sexuel- lement transmissibles (IST) est obligatoire chez les patients à risque (VIH+, multiples partenaires, rapports anaux).
• Les lésions LSIL/HSIL seront recherchées à l’aide d’un brossage pour cytologie «Pap test anal».30,31
• Pour les patients VIH+, une anuscopie à haute résolution (HRA) est nécessaire car la spécificité de la cytologie est in- suffisante.31,32
• Des biopsies, en cas de doute sur la nature des lésions.
• L’utilité de la typisation du virus est débattue, elle permet probablement de régler la fréquence des contrôles.
La fréquence des contrôles doit être adaptée en fonction des facteurs de risque : partenaires multiples, séropositivité VIH, rapports anaux et abus de drogue.
Le schéma de prise en charge dans notre Unité de proc- tologie des Hôpitaux universitaires de Genève (HUG) est résumé dans la figure 6.
traitement
Plusieurs armes thérapeutiques sont à disposition du clinicien. En l’absence d’un consensus de la littérature, nous avons adopté une attitude qui est résumée dans la figure 7.
Dans le cas de lésions non suspectes, nous initions un traitement conservateur (tableau 2).33 Nous débutons une application locale de podophylline 20% tous les sept à dix jours, à trois reprises. La disparition complète des lésions survient dans environ un tiers des cas. En cas d’échec, nous débutons un traitement d’imiquimod (Aldara), le taux de succès est à nouveau d’environ un tiers. Pour le tiers res- tant, nous procédons à l’excision chirurgicale des lésions Figure 5. Carcinome épidermoïde
Figure 6. Cycle du dépistage et du suivi
HPV : Papilloma virus ; IST : infections sexuellement transmissibles ; MSM : men who have sex with men ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine.
VIH+, MSM, drogues, partenaires++
Patient à faible risque
HPV oncogène (16, 18)
HPV oncogène (16, 18) HPV non oncogène
(6, 11)
HPV non oncogène (6, 11)
Eradication des lésions Patient à risque
Contrôle clinique
Dépistage : IST
1-2 sem.
VIH- : 12 mois VIH- : STOP VIH+ : 3 mois VIH- : 6 mois VIH+ : 6 mois VIH- : 12 mois
en anesthésie locale selon la technique de Thompson (en anesthésie locale, superficielle n’emportant que l’épiderme, aux ciseaux). Le but est d’obtenir dans tous les cas une éra- dication complète des lésions. Ce résultat obtenu, nous demandons au patient d’appliquer une fois par semaine de la pommade 5-Fluorouracile pendant trois mois.
vaccins
Deux vaccins contre le HPV sont disponibles. Ils sont di- rigés contre la protéine L1 de la capside du virus. Un vaccin est bivalent contre les HPV oncogènes les plus fréquents (types 16 et 18), l’autre vaccin (Gardasil) est quadrivalent contre les HPV les plus fréquents (types 6, 11, 16 et 18).
Depuis l’apparition sur le marché de ces vaccins, beau- coup d’études ont évalué l’aspect économique de la vacci- nation à grande échelle.34 Le modèle retenu dans la majo- rité des pays est la vaccination des jeunes filles avant leur activité sexuelle. Il est fondamental de constater que ces décisions ont été prises sur des bases économiques. Cer- tains modèles récents trouvent un intérêt thérapeutique à vacciner aussi les garçons.35,36 Compte tenu de l’évolution (une vingtaine d’années) de la maladie vers le carcinome, les résultats seront longs à obtenir.
En prenant les condylomes acuminés, dont l’apparition est bien plus rapide, comme marqueurs du risque de car- cinome du cervix ou de l’anus, il est possible de démontrer l’impact des vaccins.10,37,38 Sur la base de ces études et dans l’attente d’un vaccin thérapeutique,39 il paraît tout à fait judicieux de discuter de cas en cas la vaccination des personnes quels que soient leur sexe 40,41 ou leur âge.42 Le risque lié au vaccin est faible 43,44 et le bénéfice potentiel-
lement important. Il paraît tout à fait justifié de proposer le vaccin quadrivalent aux populations à risque,45,46 d’autant plus que dans ces populations le taux de réinfection est probablement très élevé.
conclusion
L’infection HPV est extrêmement fréquente. Elle touche la majorité des personnes sexuellement actives. En procto- logie, le HPV est la cause des condylomes, lésions bénignes mais très invalidantes. Il est à l’origine de 90% des carci- nomes épidermoïdes de l’anus. Un dépistage systématique des populations à risque avec recherche des dysplasies devrait permettre une baisse significative de l’incidence des carcinomes de l’anus, comme c’est le cas avec le dépis- tage du carcinome du cervix. Le traitement conservateur ou chirurgical permet, dans la majorité des cas, de faire disparaître les lésions liées au HPV. Pour les patients à risque, les récidives ou réinfections sont malheureusement fréquentes.
Les vaccins à disposition donnent un espoir de voir cette infection diminuer dans la population jeune. Une vaccina- tion des personnes à risque infectées peut être bénéfique.
Pour des raisons économiques, cette vaccination doit être discutée de cas en cas.
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22 juin 2011 Figure 7. Schéma de traitementAIN : anal intraepithelial neoplasia ; RO : résection complète ; SCC : squa- mous-cell carcinoma ; Rx-CTx : radio-chimiothérapie ; AAP : amputation abdomino-périnéale.
AIN I + II Podophylline Imiquimod Excision
Imiquimod AIN III
SCC RX – CTx
Excision (RO)
Chirurgie (AAP)
3x 6 sem.
Principes actifs Provenances Type d’agents Mécanismes d’action
Podophylline Podophyllotoxine Antimitotique Bloque le cycle cellulaire en métaphase R mort de la cellule (Podophyllum peltatum)
Imiquimod Molécule de synthèse Activation récepteur (TLR7) Induction de cytokines
5-Fluorouracile Pyrimidine antimétabolite Interfère avec synthèse ADN Bloque la méthylation de l’acide déoxyuridylic R mort de la cellule Tableau 2. Agents de traitement conservateur
Implications pratiques
Les médecins de premier recours ainsi que les médecins spé- cialistes en charge de patients à risque doivent connaître les points suivants :
Doivent être adressés systématiquement à une consultation spécialisée en vue d’un dépistage des lésions anales :
• les patients à risque (VIH+, partenaires multiples, patients avec rapports anaux, abus de drogue)
• les patients présentant des lésions orales ou ano-génitales liées au Papilloma virus (HPV)
• les patientes avec des dysplasies du col CIN II-III (Cervical intraepithelial neoplasia)
Les patients porteurs de lésions AIN II-III (Anal intraepithelial neoplasia) doivent bénéficier d’une prise en charge spécialisée dans le but d’une éradication complète de la maladie Chez les patients à risque :
• le suivi spécialisé doit être rapproché
• les dysplasies sévères et le carcinome épidermoïde doivent être recherchés systématiquement
L’information à large échelle des patients et de la population est indispensable pour sensibiliser à la prévention et à la prise en charge des lésions anales, avant leur transformation maligne
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