Article pp.53-69 du Vol.24 n°1 (2004)

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FOCUS : Neurobiologique du comportement alimentaire

Apprentissages alimentaires : mécanismes neurobiologiques impliqués dans le développement de l’aversion gustative chez le rat

G. Ferreira¹

SUMMARY

During feeding, the subject learns to associate the sensory characteristics of the food, particularly the taste, with the post-ingestive consequences. When ingestion of new food leads to an important energy intake, subsequently the intake of that food is enhanced. The contrary applies: if the consumption generates a visceral malaise, the subject will avoid further consumption of that food. This form of associative learning from the food cues to the benefi- cial or deleterious digestive consequences influences therefore the regula- tion of feeding behaviour. In these types of learning, food aversion has been extensively studied in mammals. This article addresses taste aversion learning and analyses the importance of certain forebrain structures in such phe- nomena. Firstly described are the behavioural characteristics involved in the acquisition of taste aversion. Secondly presented are the recent evidences obtained in rodents that acetylcholine activity in insular cortex is involved in taste memory encoding. Then we stress the importance of glutamate in basolateral amygdala during gastric malaise processing. Finally we deal with the importance of the interaction between the two structures during the association between taste and gastric malaise.

Keywords

learning, memory, taste, amygdala, insular cortex.

RÉSUMÉ

Lorsqu’un animal s’alimente, les caractéristiques sensorielles de l’aliment, en particulier le goût, sont associées aux conséquences post-ingestives.

Ainsi quand l’ingestion d’un nouvel aliment est suivie d’un apport énergéti- que important, cela engendre ultérieurement une augmentation de la prise

1. Équipe Comportement, UMR 6175 INRA-CNRS-Université de Tours-Haras nationaux, 37380 Nouzilly, France.

Correspondance : ferreira@tours.inra.fr ; tél. : + 33 (0) 2 47 42 79 74 ; fax : + 33 (0) 2 47 42 77 43.

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de cet aliment. À l’inverse, si la consommation est suivie d’un malaise gastro-intestinal, l’individu évite de le consommer à nouveau. Ces apprentissages associatifs entre les caractéristiques sensorielles de l’aliment et les conséquences bénéfiques ou délétères de son ingestion participent donc à la régulation des choix alimentaires. Ces apprentissages alimentaires ont été assez largement étudiés chez les mammifères, en particulier le développe- ment des aversions alimentaires. Cet article traite des aversions de type gustatif et examine l’importance de certaines structures nerveuses du télencéphale dans ces phénomènes. Dans un premier temps les caractéristi- ques comportementales concernant l’acquisition des aversions gustatives sont décrites. Ensuite, certaines données récentes obtenues chez les rongeurs sont présentées concernant l’implication de l’innervation cholinergique du cortex insulaire dans la mémorisation des informations gustatives ainsi que le rôle joué par le glutamate au sein de l’amygdale dans le traitement du message viscéral. Enfin, l’importance des interactions entre ces deux structures lors de l’association du goût au malaise gastrique est égale- ment abordée.

Mots clés

mémoire, goût, malaise gastrique, amygdale, cortex insulaire.

Abréviations

Am : Amygdale ; AmB : amygdale basolatérale ; CI : cortex insulaire ; LiCl : chlorure de lithium ; PBN : noyau parabrachial ; NTS : noyau du tractus solitaire.

1 – INTRODUCTION

Le comportement alimentaire pourrait se définir de manière simple comme la recherche de nourriture et de boisson pour satisfaire ses besoins métaboli- ques. Ceci implique donc d’éviter les aliments toxiques et de préférer les aliments riches en énergie. Cette régulation des choix alimentaires, présents chez l’ensemble des mammifères y compris l’Homme, nécessite des capacités d’apprentissage et de mémorisation (pour revue : BERNSTEIN, 1999 ; HOUPT, 2000 ; SCLAFANI, 2001a,b ; WELZL et al., 2001). Lorsque la prise d’un aliment est suivie d’un malaise gastrique, le sujet apprend à éviter de consommer à nouveau cet aliment, ou un autre aliment présentant des caractéristiques sensorielles similaires. Au contraire, si la consommation d’un nouvel aliment engendre un apport énergétique important, cela provoquera une stimulation de la prise alimentaire lorsque le sujet se retrouvera en présence de cet aliment.

Ceci implique donc de mémoriser les caractéristiques sensorielles propres à l’aliment ingéré, de prendre en compte les conséquences post-ingestives (ou gastro-intestinales) et enfin d’associer ces caractéristiques sensorielles aux conséquences post-ingestives. Les caractéristiques de l’aliment sont principalement le goût, l’odeur, l’apparence et la texture. Mais les composantes olfacto-

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gustatives semblent primordiales. Compte tenu de l’importance des informations gustatives, nous présenterons ici des résultats concernant un modèle très étudié d’apprentissage alimentaire : l’aversion gustative conditionnée égale- ment appelée aversion gustative apprise ou mémoire gustative aversive. Dans un premier temps, nous décrirons les caractéristiques comportementales de cet apprentissage alimentaire. Nous aborderons ensuite les structures cérébrales impliquées dans l’aversion gustative conditionnée en soulignant les résultats que nous avons récemment obtenus chez les rongeurs.

2 – CARACTÉRISTIQUES COMPORTEMENTALES DE LA MÉMOIRE GUSTATIVE AVERSIVE

Les aversions alimentaires sont présentes chez un très grand nombre d’espèces animales allant des invertébrés jusqu’à l’Homme (pour revue : BERNSTEIN, 1999). Ces aversions ont été reproduites en laboratoire sur différents modèles animaux, essentiellement des rongeurs, en utilisant des aliments soli- des ou des boissons identifiables par un goût (la majorité des travaux publiés a utilisé des boissons sucrées ou salées). D’un point de vue expérimental, il suffit d’habituer un animal à recevoir de l’eau pendant un temps donné chaque jour.

Lorsque cette consommation d’eau est stable, l’animal reçoit alors dans l’eau un nouveau goût, sucré par exemple (par ajout de saccharine dans l’eau). Lors- que cette ingestion est suivie d’un malaise gastrique, provoqué par une injection intrapéritonéale de chlorure de lithium (LiCl), l’animal développe une aversion à ce goût sucré. Cela se traduit par une faible consommation (voire une absence de consommation) du goût sucré lorsqu’il est à nouveau présenté quelques jours ou quelques semaines après (figure 1). L’application d’un choc électrique sur les pattes de l’animal suite à l’ingestion d’un nouvel aliment n’engendre pas d’aversion alimentaire (ou très difficilement après de nombreuses associations entre le goût et le choc ; GARCIA et al., 1968). La prise en compte de l’effet aversif (et donc son association au goût de l’aliment préala- blement ingéré) tient donc à la capacité de cet effet à induire spécifiquement des troubles intestinaux, et non des effets aversifs quelconques. L’association entre stimulations gustatives et viscérales est donc privilégiée.

L’aversion alimentaire (ou gustative) est un apprentissage particulier par sa rapidité de mise en évidence (une seule association entre le goût et le malaise gastrique suffit à induire une aversion) et ses effets durables (certaines aversions perdurent toute une vie). Elle présente par ailleurs trois caractéristiques importantes : la nouveauté du goût, l’intensité du malaise gastrique et le délai entre l’ingestion et le malaise. La nouveauté de l’aliment, et particulièrement de son goût, favorise le développement des aversions. Lorsque la première pré- sentation d’un aliment est suivie d’un malaise gastrique, le sujet considérera l’aliment comme toxique. Toutefois, lorsqu’un aliment est présenté plusieurs fois et qu’il n’est suivi d’aucune conséquence négative, il sera très difficile d’obtenir une aversion lorsqu’on associera la consommation de cet aliment familier à une intoxication. Ce phénomène dit d’inhibition latente (LUBOW, 1989) traduit le fait que le sujet a préalablement appris que l’aliment était sans danger

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et qu’il sera alors plus difficile de le considérer comme toxique. L’intensité de l’aversion dépend également de l’intensité des troubles intestinaux : une faible intoxication conduit à une aversion moins importante qu’une forte intoxication (HOUPT et BERLIN, 1999 ; MIRANDA et al., 2002). Enfin, une caractéristique remar- quable de cet apprentissage aversif est qu’il supporte un délai important entre la consommation du nouvel aliment et l’apparition des symptômes du malaise gastrique. Dans des conditions normales, ce délai représente la séparation tem- porelle existant entre l’ingestion (moment où les caractéristiques gustatives de l’aliment sont perçues) et la digestion (après laquelle le caractère toxique ou nutritif de l’aliment est perçu), délai qui peut aller jusqu’à plusieurs heures.

Ainsi, il est possible d’induire des aversions avec des délais très importants entre l’ingestion et le malaise de deux à six heures (GARCIA et HOLDER, 1985).

Toutefois l’amplitude de l’aversion est fonction du délai : un malaise arrivant dans l’heure qui suit l’ingestion provoque une aversion plus importante qu’un malaise similaire apparaissant quatre heures après l’ingestion. De plus, au-delà d’une certaine période après l’ingestion (en général après 7 ou 8 heures), l’apparition d’un malaise ne provoque plus d’aversion.

Figure 1

Le développement d’une aversion gustative.

(A) L’acquisition d’une aversion est la conséquence d'une association entre la mémoire du nouveau goût et l’apparition ultérieure à l’ingestion

d’un malaise gastrique. (B) Lorsque le goût est à nouveau présenté il y a une inhibition de la prise alimentaire, représenté graphiquement par une consommation d'environ 35 % de la consommation habituelle (goût aversif).

Si l’ingestion d’un nouveau goût n’est suivi d’aucune conséquence négative (pas de malaise gastrique) ou si une des étapes de l’acquisition de l’aversion

est perturbée, cela se traduira par une absence d’aversion pour ce goût qui sera ingéré au niveau habituelle de consommation (goût non aversif).

Mémoire gustative

% de la consommation basale d’eau

Association goût-malaise Acquisition

Traitement du malaise gastrique

Test Malaise gastrique

Goût aversif

Goût non aversif

*

0 25 50 75 100 125

A B

Boisson sucrée Boisson sucrée

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Ce délai séparant la consommation d’un aliment des troubles gastriques permet de distinguer plusieurs étapes successives : tout d'abord la mémorisa- tion des caractéristiques sensorielles du nouvel aliment (gustatives en l’occur- rence), ensuite le traitement du message viscéral (le malaise gastrique), et enfin l'association des deux qui assigne à l'aliment une valeur négative (figure 1).

L'échec d'une de ces étapes empêche le développement normal de l'aversion.

Dans la suite de cet article, nous aborderons les structures cérébrales impli- quées dans l’aversion gustative, et plus précisément dans chacune des diffé- rentes étapes précitées.

3 – STRUCTURES CÉRÉBRALES IMPLIQUÉES DANS LA MÉMOIRE GUSTATIVE AVERSIVE

Chez le rat, les données anatomiques et électrophysiologiques ont permis de définir assez précisément les différentes structures cérébrales activées par les informations gustatives et viscérales (pour revues : BERMUDEZ-RATTONI et YAMAMOTO, 1998 ; LAMPRECHT et DUDAI, 2000 ; figure 2). Les informations cap- tées par les récepteurs gustatifs de la langue sont transmises au système ner- veux central via trois nerfs crâniens (VII, IX et X). Ces informations activent tout d’abord le tronc cérébral et plus particulièrement la région rostrale du noyau du tractus solitaire (NTS) puis la partie médiane du noyau parabrachial (PBN).

Ensuite le message gustatif rejoint le cortex insulaire (CI) et les différents noyaux de l’amygdale (Am), directement ou via un relais thalamique, le noyau ventro-postéro-médian (figure 2). Les informations viscérales provenant d’un malaise gastrique activent le nerf vague (voie nerveuse) et l’area postrema (voie sanguine) qui stimulent respectivement la région caudale et médiane du NTS puis la partie latérale du PBN. Ensuite, le NTS et le PBN se projettent directement sur différents noyaux de l’Am (figure 2). De plus l’Am et le CI ont d’importantes connexions réciproques dont nous montrerons un peu plus loin l’importance.

D’un point de vue fonctionnel, de nombreuses études ont souligné l’importance au niveau du tronc cérébral du NTS et du PBN et au niveau du télencéphale de l’Am et du CI dans les aversions gustatives (pour revue : BER- MUDEZ-RATTONI et YAMAMOTO, 1998). Ces études ont essentiellement utilisé des approches lésionnelles ne permettant ni de préciser dans quelles étapes de l’acquisition de l’aversion gustative sont impliquées les structures, ni d’identifier les neurotransmetteurs mis en jeu. De plus, GRILL et NORGREN (1978) ont montré que les rats décérébrés au niveau supracolliculaire (isolant ainsi le tronc céré- bral de toutes connexions télencéphaliques) ne développent pas d’aversion gustative. Les structures du tronc cérébral ne suffisent donc pas à cet apprentissage aversif, soulignant ainsi l’importance des structures télencéphaliques.

Aussi nos travaux se sont focalisés sur les structures du télencéphale et principalement sur le CI et l’Am. Des approches de microdialyse intracérébrale et de neuropharmacologie, plutôt que lésionnelles, ont été entreprises afin de préci- ser au sein de ces structures l’implication de certains neurotransmetteurs dans les différentes étapes de l’acquisition d’une aversion gustative.

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Figure 2

Schéma simplifié des principales projections et structures cérébrales impliquées dans l’aversion gustative.

Chez le rat, le message gustatif et le message viscéral activent différentes parties du noyau du tractus solitaire (NTS) qui projettent sur différentes parties du noyau parabrachial (PBN). Ensuite le message gustatif rejoint le cortex insulaire

directement ou via un relais thalamique. Les informations gustatives rejoignent également l’amygdale via le thalamus ou le cortex insulaire.

L’amygdale reçoit également les informations viscérales en provenance du NTS et du PBN. De plus l’amygdale et le cortex insulaire sont en contact permanent

grâce à d’importantes connexions réciproques.

4 – MÉMOIRE GUSTATIVE – IMPORTANCE DES AFFÉRENCES CHOLINERGIQUES DU CORTEX INSULAIRE

Au début des années 1980, des études ont mis en évidence l’importance du CI (structure du cortex temporal située à la jonction de l’artère cérébrale médiane et du sulcus rhinal) dans le traitement et la mémorisation des informations gustatives (pour revue : BRAUNet al., 1982). Elles ont par ailleurs montré que cette structure n’est pas impliquée dans les réponses gustatives innées aux différents goûts, c'est-à-dire les préférences pour les goûts sucrés et salés et les aversions spontanées pour les goûts amers et acides (BRAUN et al., 1982).

Ces résultats suggèrent une importance spécifique du CI dans les réponses gustatives apprises et non dans la détection des différents goûts. Ces travaux n’ont toutefois pas permis d’identifier les neurotransmetteurs impliqués. L’acé- tylcholine représente un bon candidat compte tenu de l’importance de l’innervation cholinergique corticale dans les processus mnésiques (pour revue : EVERITT et ROBBINS, 1997 ; WENK, 1997 ; WOOLF, 1996). L’innervation

Message viscéral Message

gustatif PBN

NTS Thalamus

Cortex insulaire

Amygdale

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cholinergique corticale provient du noyau basal de Meynert chez l’Homme, aussi appelé noyau basal magnocellulaire chez les autres mammifères (MESU- LAM et al., 1986). Le CI reçoit une des plus importantes innervations cholinergiques du noyau basal magnocellulaire (MESULAM et al., 1986). En retour, le noyau basal magnocellulaire reçoit des projections de peu de régions corticales, dont le CI (MESULAM et MUFSON, 1984). Cet ensemble de données laissait donc à penser que les afférences cholinergiques du CI pourraient être impliqués dans la mémorisation gustative.

La première approche consistait à quantifier la libération d’acétylcholine au sein du CI, en utilisant la microdialyse intracérébrale, pendant la consommation de différentes solutions sucrées ou non, nouvelles ou familières. On remarque une augmentation de la libération d’acétylcholine dans le CI quand un nouveau goût est consommé (une solution sucrée par exemple) par rapport à la consommation d’une substance familière telle que l’eau (MIRANDA et al., 2000 ; figure 3).

De plus, cette activation n’est plus présente dès la seconde présentation de la solution sucrée (figure 3), suggérant que cette libération d’acétylcholine signale la nouveauté du stimulus gustatif. Quant au malaise gastrique, induit par l’injection de LiCl, il n’engendre aucune libération d’acétylcholine au niveau du CI (MIRANDA et BERMUDEZ-RATTONI, 1999).

Figure 3

Activation spécifique des afférences cholinergiques du cortex insulaire suite à l’ingestion d’un goût nouveau.

Une augmentation de la libération d’acétylcholine est présente

lors de la première présentation d’un nouveau goût sucré, la saccharine (Sac-1).

Dès la seconde présentation du goût sucré (Sac-2) la libération d’acétylcholine est similaire à celle provoquée par la boisson régulière, l’eau (Eau).

* : différent des 2 autres groupes (p < 0.05). Adapté de MIRANDA et al. (2000).

Eau Eau

0 5 10 15

0 2 4 6 8

Sac-1 Sac-2 Sac-1

*

Sac-2

Consommation (ml) Libération d’acétylcholine (pmol/30µl)

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En parallèle, le rôle fonctionnel de cette libération d’acétylcholine dans le CI lors de l’acquisition de l’aversion gustative a été évalué. Pour cela il s’agissait de bloquer localement au sein du CI et de manière transitoire un type de récep- teurs cholinergiques, les récepteurs muscariniques, et d’en évaluer les effets sur l’acquisition de l’aversion gustative. Lorsque le blocage intervient avant la consommation d’une solution sucrée nouvelle, aucune aversion ne se forme pour cette solution, alors que si ce traitement pharmacologique est réalisé lors de l’acquisition juste après l’ingestion de la solution sucrée (et avant le malaise gastrique) la mémoire gustative aversive est intacte (pour revue : MIRANDA et al., 2003a ; figure 4). Ces résultats indiquent que l’activation des récepteurs cholinergiques muscariniques du CI est indispensable à la mémorisation des informations gustatives mais qu’elle n’intervient pas dans le traitement du malaise gastrique ni dans l’association du goût au malaise. Ce traitement n’a par ailleurs pas d’effet sur la détection gustative puisque le blocage des récepteurs juste avant le test de rappel quelques jours après l’acquisition ne perturbe pas l’aversion. Nous avons montré récemment que le blocage des récepteurs cholinergiques du CI avant la présentation de la nouvelle solution sucrée (lors de l’acquisition) empêche aussi bien la mémoire à court terme que la mémoire à long terme de l’aversion gustative (FERREIRAet al., 2002 ; figure 4), démontrant l’importance de ces récepteurs dans l’encodage, c’est-à-dire la mise en mémoire initiale, d’une information gustative.

Figure 4

Effets de l’injection d’un antagoniste des récepteurs cholinergiques muscariniques dans le cortex insulaire sur la mémoire gustative aversive à court terme et à long terme. Les animaux reçoivent une injection témoin (0,5 µl de solution saline)

ou d’un antagoniste des récepteurs cholinergiques muscariniques

(Scop, 30 µg dilué dans 0,5 µl de solution saline) dans le cortex insulaire 20 minutes avant ou juste après la présentation d'une solution sucrée nouvelle.

Quinze minutes après l’ingestion de la solution sucrée une injection intrapéritonéale de chlorure de lithium (LiCI 125 mg/kg) est réalisée afin d'induire un malaise gastrique chez tous les animaux. Les tests sont réalisés en présentant à nouveau

la solution sucrée 4 heures (test de mémoire à court terme, A) et 3 jours (test de mémoire à long terme, B) après l'injection de chlorure de lithium.

** : différent des autres groupes (p < 0.01). Adapté de FERREIRA et al. (2002).

**

20 40 60 80 100 120

A B

**

0 0

15 30 45 60 75

Mémoire à court terme (4 heures après l’injection de LiCI)

Mémoire à long terme (3 jours après l’injection de LiCI)

Témoin

% de la consommation basale d’eau % de la consommation basale d’eau

Avant le nouveau goût

Après le nouveau goût

Après le nouveau goût Avant

le nouveau goût

Scop Témoin Scop Témoin Scop Témoin Scop

LiCI Forte dose

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5 – TRAITEMENT DU MALAISE GASTRIQUE – IMPORTANCE DU SYSTÈME GLUTAMATERGIQUE DE L’AMYGDALE BASOLATÉRALE

Lors de l’acquisition de l’aversion gustative, après avoir mémorisé les carac- téristiques gustatives de l’aliment le sujet doit ensuite traiter et intégrer le message viscéral (le malaise gastrique). Les résultats anatomiques préalablement présentés indiquent que le malaise gastrique active principalement, en dehors du tronc cérébral, l’Am et plus spécifiquement le noyau central et le complexe basolatéral de l’Am (AmB, pour revue : LAMPRECHT et DUDAI, 2000). Si une certaine controverse existe encore sur la réelle implication de l’Am centrale, des résultats récents indiquent que l’AmB joue un rôle prépondérant dans l’aversion gustative (KOH et al., 2002 ; MIRANDA et al., 2003b ; MORRIS et al., 1999 ; YASOSHIMA et al., 2000 ; voir aussi BAHAR et al., 2003 pour l’implication de l’amygdale centrale). En particulier l’inactivation réversible de l’AmB après la consommation d’un goût nouveau et avant l’intoxication perturbe l’acquisition de l’aversion gustative suggérant un rôle fonctionnel de cette structure dans les étapes qui suivent la mémorisation gustative (GALLO et al., 1992 ; MIRANDA et al., 2003b ; YASOSHIMA et al., 2000). Néanmoins, il reste à déterminer dans quel processus intervient précisément l’AmB lors de l’acquisition de l’aversion gustative et à identifier certains des neurotransmetteurs impliqués. Nous avons entrepris d’évaluer le rôle du glutamate de l’AmB dans l’intégration du malaise gastrique.

En effet, les afférences de l’AmB provenant du thalamus et du PBN et convoyant le message viscéral sont glutamatergiques et l’injection d’antagoniste des récepteurs glutamatergiques dans l’AmB bloque l’acquisition de l’aversion gustative (YASOSHIMA et al., 2000).

Comme précédemment deux approches ont été envisagées, l’une utilisant la microdialyse intracérébrale afin de quantifier la libération de glutamate au sein de l’AmB suite à différentes stimulations, l’autre évaluant les effets d’une injection de glutamate dans l’AmB sur l’intensité du malaise gastrique et l’acquisition de l’aversion gustative. Dans la première approche, nous avons mis en évidence que l’injection intrapéritonéale d’une dose de LiCl induisant une forte aversion gustative (125 mg/kg ; figure 6) engendre une augmentation de la libération de glutamate au sein de l’AmB (MIRANDA et al., 2002 ; figure 5).

L’injection d’une plus faible dose de LiCl, provoquant une faible aversion (25 mg/kg ; figure 6), n’induit pas de libération spécifique de glutamate (figure 5). La consommation d’une nouvelle solution sucrée n’engendre aucune libération de glutamate au niveau de l’AmB (MIRANDA et al., 2002). Ces résultats indiquent donc qu’au niveau de l’AmB, le malaise gastrique induit une libération de glutamate dépendante de son intensité.

Nous avons alors étudié la possibilité de faciliter le traitement des informations viscérales en augmentant l’activation glutamatergique au sein de l’AmB.

L’hypothèse était qu’une faible aversion gustative, induite par l’association d’un nouveau goût à un faible malaise gastrique, serait potentialisée par l’injection de glutamate au niveau de l’AmB juste avant le malaise. Nous avons ainsi montré que l'injection intra-amygdalienne de glutamate trente minutes après la présen- tation d'un nouveau goût et juste avant le faible malaise gastrique engendre une forte aversion en augmentant l'intensité du malaise (MIRANDA et al., 2002 ; figure 6). Une injection similaire de glutamate deux heures après celle du LiCl

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n’a aucun effet. Ceci indique que le glutamate intervient spécifiquement lorsque l’information concernant le malaise gastrique arrive au niveau de l’AmB, impli- quant cette structure dans la signalisation et l’intégration du malaise gastrique (figure 6).

Figure 5

Activation spécifique du glutamate dans l’amygdale basolatérale suite au malaise gastrique provoqué par l’injection intrapéritonéale de chlorure de lithium.

Une augmentation de la libération de glutamate est présente après l’injection d’une forte dose de chlorure de lithium (LiCI 125 mg/kg)

mais pas d’une dose similaire de chlorure de sodium (NaCl ; ne provoquant pas de malaise gastrique) ou d’une faible dose de chlorure de lithium (LiCI 25 mg/kg).

* : différent du niveau de base (p < 0.05). Adapté de MIRANDA et al. (2002).

injection i.p.

*

500

400

300 200

100

0

Niveau

de base F-4 F-5 F-6 F-7 F-8 F-9

NaCl

LiCl 125 mg/kg LiCl 25 mg/kg

% de libération de glutamate/niveau de base

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Figure 6

Effets de l’injection de glutamate dans l’amygdale basolatérale juste avant un faible malaise gastrique sur l’acquisition de l’aversion gustative.

Les animaux reçoivent une injection témoin (0,5 µl de solution saline) ou de glutamate (1 ou 2 µg dilué dans 0,5 µl de solution saline) dans l’amygdale

basolatérale. L’injection de 2 µg de glutamate (Glut-2µg) 30 minutes après la consommation d’une nouvelle solution sucrée et juste avant un faible malaise

gastrique (LiCI 25 mg/kg) augmente l’intensité de l’aversion gustative.

Une dose plus faible de glutamate (Glut-1 µg) ou une dose similaire mais injectée 2 heures après l’induction du faible malaise (Glut-2µg 2h) n'ont aucun effet.

* : différent du groupe Témoin LiCI Forte dose (p < 0.05).

Adapté de MIRANDA et al. (2002).

6 – ASSOCIATION DU GOÛT AU MALAISE GASTRIQUE – IMPORTANCE DES INTERACTIONS ENTRE L’AMYGDALE BASOLATÉRALE ET LE CORTEX INSULAIRE

Une fois que le sujet a mémorisé les caractéristiques gustatives de l’aliment et intégré le malaise gastrique, l'étape suivante consiste à associer le goût au malaise pour lui donner une valeur aversive. Étant donné l’importance du CI dans la mémoire gustative et de l’AmB dans le traitement du malaise gastrique, nous avons tenté de caractériser l'importance des interactions entre ces deux structures dans l'association du goût au malaise.

Témoin LiCl Forte dose Consommation de saccharine

(% de l’acquisition)

LiCl Faible dose

Témoin Glut-1µg Glut-2µg Glut-2µg 2h

* *

0 20 40 60 80 100

(12)

Figure 7

Schéma simplifié du cerveau de rat montrant les structures et voies impliquées dans l’aversion gustative.

Afin d’évaluer l’importance des projections glutamatergiques de l’amygdale basolatérale sur le cortex insulaire pendant l’association du goût au malaise gastrique, des injections de glutamate (dans l’amygdale) et d’un antagoniste glutamatergique (AP5, dans le cortex insulaire) ont été réalisées

à différents temps de l’acquisition de l’aversion gustative.

Schéma adapté de YAMAMOTO et al. (1998).

L’AmB envoie d’importantes projections glutamatergiques sur le CI (ESCO- BAR et al., 2002). L’idée sous-jacente était que ces projections pourraient être impliqués après le traitement du malaise gastrique par l’AmB lors de l’association du nouveau goût au malaise. Pour tester cette hypothèse, nous avons uti- lisé les résultats concernant la facilitation de l'aversion gustative induite par la stimulation du système glutamatergique de l’AmB lors d'un faible malaise gastrique (MIRANDA et al., 2002 ; figure 6), couplé au blocage ultérieur de certains récepteurs glutamatergiques du CI (figure 7). Si ces projections glutamatergiques entre l’AmB et le CI sont importantes lors de l’association du goût au malaise, le blocage de leur activité après le traitement du malaise gastrique devrait annuler l’effet facilitateur de l’injection de glutamate dans l’AmB. Nous avons à nouveau montré que, après la présentation du goût, l’injection de glutamate dans l’AmB juste avant le faible malaise facilite l’aversion (figure 8).

Cependant, si certains récepteurs glutamatergiques du CI sont bloqués dans l’heure qui suit l’injection de glutamate et le faible malaise gastrique, l’effet facilitateur du glutamate est complètement annulé (FERREIRA et al., 2003 ; figure 8).

Ces résultats indiquent que l’activation des projections glutamatergiques de l’AmB vers le CI intervient après le traitement du malaise gastrique par l’AmB lors de l'association du nouveau goût au malaise gastrique.

PBN

NTS Amygdale

basolatérale thalamus Antagoniste

glutamatergique (AP5)

Cortex insulaire

projections glutamatergiques

glutamate

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Figure 8

Effets de l’interaction entre l’amygdale basolatérale et le cortex insulaire lors de l’association du goût au malaise sur l’acquisition de l’aversion gustative.

Les animaux reçoivent une injection de solution saline (Saline, 0,5 µl) ou de glutamate (Glut, 2 µg dilué dans 0,5 µl de solution saline) dans l’amygdale basolatérale 30 minutes après la consommation d’un nouveau goût et juste avant un faible malaise gastrique (LiCI 25 mg/kg). Ils reçoivent également une injection

de solution saline (0,5 µl) ou d'un antagoniste des récepteurs glutamatergiques (AP5, 5 µg dilué dans 0,5 µl de solution saline) dans le cortex insulaire

une heure après l'induction du faible malaise gastrique.

Comme précédemment (figure 6), l’injection de glutamate dans l’amygdale augmente l’aversion gustative. Le blocage ultérieur des récepteurs glutamatergiques

du cortex insulaire ne perturbe pas la faible aversion mais annule la facilitation induite par le glutamate.

* : différent du groupe recevant les injections de solution saline (p < 0.05).

# : différent du groupe recevant l’injection de glutamate dans l’amygdale et de solution saline dans le cortex (p < 0,05). Adapté de FERREIRA et al. (2003).

7 – CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES

Les résultats présentés ici ont mis en évidence tout d’abord l’importance des afférences cholinergiques du CI dans la mémorisation des informations gustatives, ensuite l’implication du glutamate de l’AmB dans le traitement et la

Glut AP5 Saline

AP5 Glut

Saline

*

Saline Saline

Amygdale : cortex :

Consommation de saccharine (% de l’acquisition)

0 20 40 60 80

100

#

LiCl Faible dose

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signalisation du malaise gastrique et enfin le rôle prépondérant des interactions glutamatergiques entre le CI et l’AmB dans le phénomène d’association du goût au malaise (figure 9). Cependant nos résultats ne rendent compte que d’une partie des phénomènes intervenant lors de l’acquisition de l’aversion gustative.

Figure 9

Schéma récapitulatif simplifié des fonctions jouées par le cortex insulaire, par l’amygdale basolatérale et par leurs interactions lors de l’acquisition d’une aversion gustative. Les interactions ne se limitent pas à ces deux aires cérébrales et d’autres structures comme le noyau parabrachial (PBN) font partie intégrante du réseau neuronal impliqué dans l’acquisition de l’aversion gustative.

Des données récentes montrent que d’autres neurotransmetteurs tels que la dopamine ou la noradrénaline interviennent lors de l’acquisition de l’aversion gustative (BERMAN et al., 2000 ; CAULLIEZ et al., 1996 ; FENU et al., 2001).

D’autres structures sont également importantes dans cet apprentissage comme le PBN, qui est impliqué dans l’association du goût au malaise (IVANOVA et BURES, 1990), ou encore l’hypothalamus latéral (CAULLIEZ et al., 1996 ; FENU et al., 2001) le noyau accumbens (FENU et al., 2001) et le cortex perirhinal (TASSONI

et al., 2000). L’ensemble des résultats présentés ici indique donc que, dans cet apprentissage alimentaire aversif, l’AmB et le CI sont des structures essentielles appartenant à un réseau neuronal beaucoup plus complexe faisant intervenir un nombre important de structures et de neurotransmetteurs.

Il reste maintenant à élucider l’ensemble des interactions existant entre les différentes structures de ce réseau. Il sera alors intéressant d’évaluer si les structures impliquées dans le développement des aversions interviennent égale- ment dans celui des préférences alimentaires. La caractérisation des circuits neuronaux sous-tendant ces apprentissages associatifs (entre les caractéristi- ques sensorielles de l’aliment et les conséquences délétères ou bénéfiques de son ingestion) reste une étape cruciale pour la compréhension des phénomènes régulant les choix alimentaires, en particulier ceux intervenant dans certains troubles du comportement chez l’homme. En effet, le développement de

PBN Cortex

insulaire

Amygdale

Traitement du malaise gastrique Mémoire

gustative

Association goût-malaise

(15)

préférences exagérées pour des aliments (essentiellement sucrés ou gras) serait un des facteurs contribuant à l’obésité (BIRCH, 1998 ; RISSANEN et al., 2002 ; SCLAFANI, 2001a). Par ailleurs, différentes études ont impliqué la formation d’aversions alimentaires dans les anorexies consécutives à certains cancers ou à leurs traitements (pour revue : BERNSTEIN, 1999). Une meilleure connais- sance comportementale et pharmacologique de ces conduites alimentaires sur des modèles animaux proche de l’homme laisse donc envisager des solutions thérapeutiques.

REMERCIEMENTS

Merci à F. Lévy et Y. Tillet pour leurs commentaires et à G. Vénier and C. Dawson pour la mise en forme du manuscrit. Les travaux présentés dans ce manuscrit sont le résultat d’une collaboration franco-mexicaine avec M.I. Miranda, R. Gutierrez, V. De la Cruz, C.J. Rodriguez-Ortiz, L. Atuyah et F. Bermudez-Rattoni du Departamento de Neurociencias, Instituto de Fisiologia Cellular, UNAM, México D.F. Cette collaboration a fait l’objet de différents sou- tiens financiers (français : INRA MRI/AR 2003 ; mexicain : CONACYT MRI 35806-N et 31842-N DGAPA-IN215001).

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