Cancers gastriques : quelle hétérogénéité ?

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DOSSIER

Actualités aux 27^es JFCD

Cancers gastriques : quelle hétérogénéité ?

Gastric cancers: how are they heterogeneous?

A. Lièvre*

* Service des maladies de l’appareil digestif, CHU Pontchaillou, Rennes ; université de Rennes-I.

T

rès longtemps, les cancers gastriques n’ont formé qu’une seule entité, les adéno- carcinomes, au sein de laquelle la seule hétérogénéité reconnue concernait le grade tumoral de différenciation (G1 : bien différencié, G2 : moyennement différencié, G3 : peu différencié).

Cette hétérogénéité anatomopathologique n’avait aucun impact sur le traitement de ces cancers. Par la suite, au fil du temps et grâce à l’amélioration de l’analyse anatomopathologique et des techniques de biologie moléculaire, plusieurs étapes ont été franchies. Celles-ci ont permis de mieux appré- hender l’hétérogénéité anatomopathologique et moléculaire des cancers gastriques afin d’identifier différents sous-groupes de tumeurs en fonction de leur pronostic, mais aussi dans le but de proposer un traitement adapté selon le profil tumoral.

Hétérogénéité histologique : la classification de Lauren

Une première étape dans la distinction d’une hétéro- généité tumorale des adénocarcinomes gastriques a été franchie en 1965 avec la classification histologique de Lauren, distinguant les adénocarcinomes de type intestinal, de loin les plus fréquents, et les adénocarcinomes de type diffus (1). Cette classification est fondée sur les caractéristiques des cellules tumorales et leur comportement. Le type intestinal est caractérisé par des cellules tumorales bien différenciées, se développant lentement et ayant tendance à former des glandes (architecture glan- dulaire). Ce type est observé le plus souvent chez les personnes âgées. Le type diffus est, quant à lui, caractérisé par la présence d’un contingent majo- ritaire (> 50 %) de cellules tumorales isolées peu différenciées correspondant à des cellules muco- sécrétantes “en bague à chaton”, indépendantes les unes des autres, qui ont un comportement plus agressif et ont tendance à se propager dans toute la

paroi de l’estomac plutôt que de former des glandes.

Cette infiltration profonde diffuse dans la paroi est également associée à une diffusion métastatique à distance plus fréquente. Comparativement au type intestinal, le type diffus touche des patients plus jeunes. Enfin, le type mixte comporte des caractéris- tiques des 2 types, intestinal et diffus.

Cette première hétérogénéité observée dans les cancers gastriques introduit la notion de pronostics différents selon les types de cancer définis par cette classification (2) et, plus récemment, la notion d’une chimiosensibilité peut-être différente suggérée par plusieurs études (3).

Néanmoins, et jusqu’à ce jour, cette classification histologique n’a pas eu de réel impact sur la prise en charge des adénocarcinomes gastriques, qu’ils soient localisés ou métastatiques, ces derniers rele- vant d’une chimiothérapie conventionnelle à base de fluoropyrimidine et d’un sel de platine associé ou non à une anthracycline, avec des résultats en termes de survie globale (SG) médiane n’excédant pas 11 mois (4). L’introduction plus récente d’autres cytotoxiques, comme la capécitabine, l’oxali platine, l’irinotécan ou les taxanes, n’a pas modifié le pronostic sombre des cancers gastriques (5-7).

Hétérogénéité prémoléculaire : l’ère de HER2

À l’instar de ce qui est observé dans les cancers du sein, il a été montré, à la fin des années 2000, qu’il existait un sous-groupe d’adénocarcinomes gastriques caractérisé par une amplification du gène ERBB2, identifiable par technique d’hybridation in situ FISH (Fluorescent In Situ Hybridization) ou CISH (Chromogenic In Situ Hybridization) et responsable d’une surexpression de la protéine correspondante HER2 qu’il est possible d’identifier en immuno- histochimie (IHC) [8]. Cette amplification d’ERBB2 ou la surexpression de la protéine HER2 sont obser-

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Résumé

vées dans 10 à 15 % des cancers gastriques. Elles sont plus fréquemment retrouvées dans les cancers de la jonction œsogastrique que dans les cancers du corps gastrique et dans les cancers de type intestinal que dans ceux de type diffus (9). Contrairement au cancer du sein, dans le cancer de l’estomac, le marquage de HER2 est hétérogène, et il peut être incomplet, se limitant simplement à la membrane basolatérale de la cellule tumorale.

Plusieurs études ont montré que les tumeurs surexprimant HER2 étaient de plus mauvais pronostic, mais surtout qu’elles étaient particulièrement sensibles au traitement par l’anticorps anti-HER2 trastuzumab. L’essai de phase III international ToGA a, en effet, montré le bénéfice de l’ajout du trastuzumab à une chimiothérapie à base de cisplatine et fluoropyrimidine dans les cancers gastriques ou œsogastriques avancés surexprimant HER2 (IHC 3+ ou FISH+) en termes de SG, de survie sans progression (SSP) et de réponse tumorale (10). Ce bénéfice était particulièrement marqué dans le sous- groupe de patients ayant une tumeur IHC 2+/FISH+

ou IHC 3+ (SG médiane : 16,0 versus 11,8 mois ; HR = 0,65 ; IC₉₅ : 0,51-0,83), sous-groupe reconnu pour l’indication de cette thérapie ciblée, qui a donc été la première à avoir ainsi obtenu une autorisa- tion de mise sur le marché (AMM) dans les cancers gastriques avancés en première ligne thérapeutique en association à une chimiothérapie à base de cisplatine et de fluoro pyrimidine.

La reconnaissance de cette hétérogénéité vis-à-vis du statut de HER2 a donc un impact majeur sur le plan thérapeutique en ouvrant la voie à un traitement personnalisé reposant sur l’analyse immuno- histochimique, aidée, en cas d’expression 2+, d’une analyse complémentaire par hybridation fluores- cente in situ (FISH ou CISH) [figure, p. 18].

Hétérogénéité moléculaire

Grâce au développement de nouveaux outils d’analyse moléculaire “haut débit”, permettant une analyse exhaustive au niveau de l’ADN (séquen- çage panexomique, analyse du nombre de copies de gènes par puces, méthylation de l’ADN par puces), de l’ARN (séquençage de l’ARNm et des micro-ARN)

et au niveau protéique (puces protéiques en phase reverse), une meilleure caractérisation des altéra- tions moléculaires liées à la tumeur est désormais possible.

Dans le cadre d’un gigantesque projet de caracté- risation moléculaire des tumeurs, appelé le TCGA (The Cancer Genome Atlas) [http://cancergenome.

nih.gov/], réalisé sous l’égide du National Cancer Institute et du National Human Genome Research Institute du NIH (National Institutes of Health) aux États-Unis, un travail de caractérisation moléculaire approfondie des cancers gastriques, utilisant ces nouveaux outils d’analyse moléculaire, a récemment été effectué et publié (11).

Dans ce travail ont été analysés 295 tumeurs gastriques non prétraitées de stade I à IV (I :10,8 % ; II : 39,3 % ; III : 37,6 % ; IV : 6,8 %) ainsi que les tissus sains correspondants. Cela a permis l’identification de 4 sous-types moléculaires de cancer gastrique :

➤ les cancers EBV (Epstein-Barr virus) : 8,8% ;

➤ les cancers MSI (Microsatellite Instability) : 21,7 % ;

➤ les cancers à génome stable : 19,7 % ;

➤ les cancers avec instabilité chromosomique : 49,8 %.

Caractéristiques des sous- types moléculaires des cancers gastriques (tableau, p. 18)

Sous-type EBV

Les cancers EBV, en plus d’une infection par le virus d’Epstein-Barr, sont caractérisés par une hyperméthylation importante de l’ADN au niveau de promoteurs de certains gènes, en particulier du gène CDKN2A (Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor 2A) codant pour la protéine régulatrice du cycle cellu- laire p16. Ils sont également fréquemment porteurs d’une mutation de PIK3CA et d’une amplification des gènes ERBB2, JAK2 et des gènes de PD-L1 et PD-L2 impliqués dans l’immunité antitumorale. L’analyse transcriptomique a révélé parallèlement une surexpression de l’ARNm de JAK2, de PD-L1 et de PD-L2 induite par cette amplification.

Longtemps, les cancers gastriques ont été considérés comme une maladie unique, l’adénocarcinome. Un premier niveau d’hétérogénéité de ces cancers a été mis en évidence avec la classification histologique de Lauren.

Bien qu’ayant une valeur pronostique et peut-être un impact sur la chimiosensibilité, cette classification n’a pas d’influence sur la prise en charge des patients à l’heure actuelle. Il y a quelques années, l’identification d’un sous-groupe de cancers gastriques surexprimant HER2, de mauvais pronostic mais surtout sensible à l’anticorps anti-HER2 trastuzumab, a permis de franchir une étape dans la personnalisation du traitement de ce cancer. Plus récemment, le développement de nouveaux outils d’analyse moléculaire “haut débit” a permis d’établir une classification moléculaire des cancers gastriques comprenant 4 sous-types : les tumeurs positives pour le virus Epstein-Barr ; avec instabilité des microsatellites ; à génome stable ; et avec instabilité chromosomique. L’impact pronostique et thérapeutique de cette classification reste à démontrer, mais elle ouvre une voie vers une nouvelle approche pour le développement des thérapies ciblées.

Mots-clés

Cancer gastrique HER2

Mutations EBV

Instabilité des microsatellites Instabilité génétique

Summary

For a long time, gastric cancers were considered as a single disease, the adenocarcinoma.

A first level of the recognition of gastric cancers’ heterogeneity was the histological Lauren classification, first described in 1965. Although it has an impact on prognosis and perhaps on the response to some cyto- toxics, this classification has not currently a significant usefulness in the management of gastric cancer patients. Some years ago, the identification of a sub-group of gastric cancers surexpressing HER2, associated with a poor prognosis and especially to a high sensitivity to the anti-HER2 antibody trastuzumab, has allowed a first step toward a personalized treatment of gastric cancer. More recently, the development of new tools of high throughput molecular analysis has allowed the establi- shment of a molecular classification dividing gastric cancer into 4 sub-types: tumours positive for Epstein-Barr virus, microsatellite unstable tumours, genomically stable tumours and tumours with chromosomal instability.

The impact of this classification on prognosis and therapeutics remains to be demonstrated but it opens the way to a new approach for the development of targeted therapies.