28 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 1 - janvier 2016
DOSSIER
Avancées thérapeutiques et évolution des méthodologies en oncologie-hématologie
A. Schmitt
Apport de la modélisation pharmacocinétique/
pharmacodynamique
en oncologie dans les essais de phase I
Benefit of pharmacokinetic/pharmacodynamic modelling in oncology phase I clinical trials
Q. Chalret du Rieu1, A. Schmitt2
1 Laboratoire de pharmacologie, EA4553, institut Claudius-Regaud, IUCT-Oncopole, Toulouse.
2 Service de pharmacie, EA4184, centre Georges-François-Leclerc, Dijon.
L
es agents cytotoxiques, les thérapies ciblées, les médicaments antiangiogéniques ou encore leurs associations marquent une évolution dans la prise en charge thérapeutique des patients atteints de pathologie maligne. Parallèlement, du fait de l’arrivée des thérapies ciblées, la conduite du développement clinique de candidats médicaments, mais également les recommandations des autorités de santé évoluent.Vers une transition
dans la conduite des essais de phase I en oncologie
Les essais cliniques de phase I sont des études explo- ratoires, ayant pour objectifs l’évaluation de la tolé- rance, la sécurité, la pharmacocinétique (PK) et, si possible, la pharmacodynamie (PD) du produit à l’étude. En oncologie, ces essais précoces se diffé- rencient des autres aires thérapeutiques car ils sont le plus souvent menés non chez des volontaires sains, mais chez des patients en situation de rechute et/ou réfractaires à l’ensemble des thérapies stan- dard disponibles (1). Le but ultime de ces études consiste à déterminer un schéma d’administration ainsi qu’une dose optimale à recommander pour les futures études de phase II (Recommended Phase II Dose [RP2D]). Pour cela, des cohortes de patients sont incluses et traitées à des doses croissantes jusqu’à atteindre un critère d’arrêt préalablement déter- miné dans le protocole d’étude (2). Pour la plupart des thérapies cytotoxiques, les relations doses (ou
concentrations)-toxicité et doses-efficacité évoluent de façon conjointe, conduisant à l’adage more is better. La toxicité est donc utilisée comme critère de substitution à l’efficacité pour la recherche de la dose maximale tolérée (DMT) et de la RP2D ; dose administrée la plus haute, associée à un pourcen- tage de toxicité considéré comme acceptable (de 20 à 33 % classiquement) durant le premier cycle d’administration du produit (en général, 15, 21 ou 28 jours). Cependant, l’essor des médicaments non cytotoxiques, tels que les thérapies moléculaires dites ciblées, bouleverse la conduite de ces essais précoces. En effet, pour certaines thérapies ciblées, l’utilisation de la toxicité comme marqueur inter- médiaire d’efficacité s’avère inappropriée (3, 4) : soit du fait de difficultés à atteindre la DMT (large fenêtre thérapeutique), soit à la suite de la démonstration qu’un bénéfice clinique, par modulation de la cible thérapeutique, peut être observé à des doses infé- rieures à celles induisant une toxicité significative, ou encore du fait de l’apparition de toxicités tardives (au-delà du premier cycle) [5, 6]. Il est toutefois à noter que, quel(s) que soi(en)t le(s) produit(s) à l’étude, l’évaluation de la toxicité lors de ces essais précoces reste primordiale, par le caractère nova- teur de la stratégie thérapeutique évaluée, mais ne doit pas obligatoirement être une fin en soi dans la détermination de la RP2D. Pour les thérapies ciblées, la recherche d’une dose biologiquement active est, par conséquent, à privilégier, en complément des objectifs classiques d’une étude de phase I. D’autres critères d’évaluation ont donc été proposés, tels que
© La Lettre du Pharmacologue 2015;
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La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 1 - janvier 2016 | 29 l’inhibition de la cible thérapeutique au sein de la
tumeur (ou dans un tissu sain de substitution), des critères PK (c’est-à-dire atteinte d’un niveau d’expo- sition plasmatique significatif) ou encore l’utilisation d’imagerie fonctionnelle (3, 6). Cependant, le recours à de tels critères s’avère complexe et peu entre- pris en pratique car il nécessite la validation, lors d’études précliniques, de la cible thérapeutique, du mécanisme d’action du produit à l’étude ou encore de biomarqueurs d’activité, etc. (6, 7).
Le rationnel des designs de phase I ne doit donc plus seulement se fonder sur l’évaluation des relations exposition-toxicité, mais également sur les relations exposition-efficacité, et, ce, afin de maximiser les chances de réussite du produit à l’étude en phase tardive de développement clinique. Aujourd’hui, lors des essais de phase I, notamment avec l’essor des thérapies ciblées, un accent trop important est mis sur le report des toxicités du produit investigué, au détriment de l’évaluation de sa pharmacodynamie.
Cette problématique sera encore plus prégnante avec le développement d’associations de thérapies ciblées.
Principaux schémas de phase I
Malgré la démonstration de ses nombreuses faiblesses, la détermination de la DMT reste encore l’objectif principal de nombreux essais de phase I.
Le schéma traditionnel d’escalade de dose dit “3+3”
est aujourd’hui le plus largement utilisé, sûrement en raison de sa simplicité d’implémentation (aucune connaissance statistique n’est nécessaire). La déci- sion de poursuivre ou non l’escalade de dose, et, par conséquent, la détermination de la DMT, sera prise grâce à l’information (toxicité) obtenue chez 3, voire 6 patients, inclus au palier de dose juste précédent.
Statistiquement, le faible nombre de patients inclus à chaque palier de dose conduit à la détermination d’une DMT imprécise, omettant l’information glanée chez tous les patients préalablement inclus. De plus, dans le cas de figure où la DMT se révèle éloignée de la dose de départ, ce schéma aboutit à des essais longs où de nombreux patients sont traités à des doses infrathérapeutiques. Pour pallier ces inconvénients, de nombreuses méthodes alternatives, adaptatives, fondées sur des modèles statistiques ont été propo-
sées (8). Actuellement, le schéma dit de Continual Reassessment Method (CRM) est le plus fréquemment employé, dans lequel une réestimation continue de la relation dose-toxicité (ou efficacité) est effectuée.
Un modèle mathématique décrivant cette relation est établi a priori, puis actualisé à la fin de chaque palier de dose grâce à l’expérience de toxicité (ou efficacité) de tous les patients inclus dans l’essai.
Le futur palier de dose à administrer sera dès lors déterminé a posteriori, grâce au modèle actualisé ; dose associée à une probabilité de réponse la plus vraisemblablement proche d’un seuil prédéfini. Cette méthode permet notamment une détermination plus précise de la DMT, une diminution de la durée de l’essai ainsi que le traitement de moins de patients à des doses infrathérapeutiques. De nombreux schémas alternatifs ont été proposés, mais peu sont actuelle- ment implémentés en pratique. Ce sont, par exemple, des méthodes adaptatives avec contrôle du surdo- sage (Bayesian Logistic Regression Model [BLRM] - Escalation With Overdose Control [EWOC]), prenant en considération la probabilité que la future dose à administrer excède la DMT ; des méthodes calculant les probabilités d’efficacité et de toxicité de façon conjointe ou distincte (EffTox) ; d’autres prenant en considération les toxicités cumulatives ou retardées en intégrant le temps de suivi (Time to Event Continual Reassessment Method [TITE-CRM]).
Même si, malheureusement, le schéma traditionnel
“3+3” est encore le plus fréquemment employé en phase I, l’essor des thérapies ciblées, mais également les recommandations des autorités de santé ont conduit à une augmentation de l’implémentation des schémas adaptatifs lors des essais de phase I (9).
Développement clinique traditionnel versus
développement clinique fondé sur des modèles
Malgré le nombre toujours croissant de molécules entrant en phase de développement clinique, une augmentation du nombre d’échecs en phase II ou III, mais également un accroissement de la durée et du coût de développement des médicaments anti- cancéreux ont été constatés (10). En effet, particuliè-
» L’arrivée des thérapies ciblées a transformé le paradigme de la recherche de la dose maximale tolérée en phase I. Pour ces médicaments, la définition d’une dose biologiquement active devrait plus justement être ambitionnée.
» Des méthodes alternatives (fondées sur une approche statistique) de conduite des essais de phase I, autres que le traditionnel schéma “3+3”, permettent une détermination plus fiable et plus précise de la dose maximale tolérée.
» L’utilisation d’outils de modélisation et de simulation tout au long du développement d’un candidat médicament permet, via un continuum de cycles d’apprentissage et de confirmation, une optimisation de son développement.
Mots-clés
Essai clinique Phase I Oncologie Méthodologie Modélisation PKPD
Highlights
»The emergence of targeted molecular therapy modified the quest of the maximum tole
rated dose in phase I clinical trials. For these new drugs, the proper definition of a biolog
ically active dose should be further investigated.
»Alternative phase I designs (based on statistical approach), different from the classical
“3+3”, allow a more reliable and accurate definition of the maximum tolerated dose.
»The implementation of modeling and simulation tools throughout the clinical deve
lopment of an investigational new drug, through a continuum of learning and confirming cycles, leads to the optimization of this development.
Keywords Clinical trial Phase I Oncology Methodology PKPD Modeling
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Apport de la modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique en oncologie dans les essais de phase I
DOSSIER
Avancées thérapeutiques et évolution des méthodologies en oncologie-hématologie
rement en oncologie, un fort taux d’attrition est noté en phase III. Les résultats encourageants observés lors des essais de phase précoce (c’est-à-dire de phase I) ne semblent pas prédictifs du taux de succès dans les phases tardives.
Par conséquent, en complément du développement clinique traditionnel divisé en plusieurs phases distinctes, certaines personnes proposent d’y associer une approche plus globale et continue, dite de déve- loppement de médicaments, fondée sur des modèles (Model-based drug development ou Model informed drug discovery & development) [11]. Ce dernier a été défini par la Food and Drug Administration (FDA) comme “le développement et l’application de modèles d’efficacité ou de toxicités médicamenteuses aux données précliniques et cliniques afin d’améliorer le développement médicamenteux et la prise de déci- sion”. Initialement introduit par L.B. Sheiner et al.
en 1997, ce paradigme redéfinit le développement clinique comme une succession de 2 cycles distincts (phases I/IIa et IIb/III), chacun comprenant une phase d’apprentissage (learning) et de confirmation (confir- ming) [12]. De nos jours, ce concept est plutôt associé à un continuum de cycles de learning/confirming tout au long du développement du candidat médicament.
De surcroît, afin d’augmenter la quantité et la qualité des informations collectées lors des études de phase précoce, les recommandations de l’Agence euro- péenne du médicament préconisent en particulier l’utilisation d’approches de pharmacologie quanti- tative, dont la pharmacométrie avec des approches PK-PD, afin de mieux caractériser les relations entre la PK d’un produit (concentration, exposition) et son efficacité et/ou ses toxicités (1).
Apport des approches
de pharmacologie quantitative : exemple de l’abexinostat
La pharmacométrie a été définie par L. Aarons et al. (13) comme “la science de développer et d’appliquer des modèles mathématiques et méthodes statistiques pour caractériser, comprendre et prédire le comportement PK et/ou PD d’une molé- cule dans le temps, tout en quantifiant l’incertitude associée”. Le recours à de telles approches peut être d’une grande aide tout au long du développe- ment clinique en oncologie. Les autorités de santé l’ont bien compris et travaillent étroitement avec les industriels pour mettre au point des “normes”
permettant d’encadrer l’utilisation de cette nouvelle approche (10).
Afin d’illustrer l’intérêt de ces approches, nous allons présenter l’exemple d’un candidat médicament, l’abexinostat, actuellement en phase II de dévelop- pement clinique (14). Consécutivement à plusieurs études cliniques de phase I, un modèle PK-PD de thrombopénies, considérées comme étant les prin- cipales toxicités limitant les doses d’abexinostat, a pu être établi chez des patients atteints de tumeurs solides. Ce modèle, semi-physiologique, mimant la mégacaryocytopoïèse, a permis ainsi d’estimer tant des paramètres physiologiques que des paramètres relatifs au médicament administré, tels que la sensibi- lité individuelle des patients à l’effet thrombopéniant de l’abexinostat. Après des évaluations avancées de ses caractéristiques descriptives et prédictives, ce modèle a pu être considéré comme un outil fiable et utile pour guider la suite du développement clinique.
En effet, la détermination de la DMT s’est avérée très dépendante du schéma d’administration utilisé : une variation de ce dernier pouvant mener à une pertur- bation du profil de sécurité. Des études in vitro et in vivo ayant démontré que l’augmentation des doses d’abexinostat administrées conduisait à une meil- leure efficacité du traitement, la détermination d’un schéma d’administration optimal (augmentation des doses administrées pour un pourcentage de toxicités similaire) s’est donc révélée d’une grande valeur. De plus, la multiplication des essais (tests de multiples schémas d’administration, par exemple) n’étant ni éthique ni économiquement envisageable, la réali- sation de nombreuses simulations grâce au modèle PK-PD préalablement établi a été d’un grand béné- fice. Dès lors, un schéma d’administration optimal en termes de toxicités (c’est-à-dire nadirs plaquettaires les plus élevés), parmi ceux simulés, a pu être proposé.
Afin de confirmer cette hypothèse de learning établie par modélisation & simulation (M&S), un amende- ment à un protocole d’étude clinique a été adopté, conduisant à traiter de nouveaux patients selon ce nouveau schéma. L’escalade de dose a conduit à la détermination d’un schéma thérapeutique permettant l’obtention d’une DMT, et, donc, d’une RP2D plus importantes en termes de dose-intensité (confirming).
Cet exemple, démontrant une implémentation en temps réel du paradigme learning/confirming, n’est qu’une illustration de l’utilité des approches de M&S lors du développement clinique, en particulier précoce. En effet, ces modèles présentent une grande flexibilité, permettant de s’adapter aux nombreuses interrogations actuelles relatives à la conduite de ces essais dans le cadre des thérapies non cytotoxiques ou encore d’association médicamenteuse. L’intégra- tion de l’ensemble des informations recueillies chez
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et évolution des méthodologies en oncologie-hématologie
les patients (survenue ou non de toxicités sur une période ne se cantonnant plus qu’au premier cycle de traitement, par exemple) mais aussi des données précliniques permet d’affi ner la connaissance et la compréhension de la relation exposition/réponse chez ces patients. La survenue d’une toxicité (quel qu’en soit le grade), mais également son évolution au cours du temps (moment de survenue, délai, etc.) peuvent ainsi être prédites par l’utilisation d’un modèle PK-PD.
Dans le cadre d’essais d’associations, une potentielle interaction PK ou PD peut être caractérisée grâce à de tels modèles. La construction d’un modèle PK-PD décrivant la relation exposition/toxicité, tel que précédemment présenté, permet ainsi d’appré- hender la part relative de chaque molécule asso- ciée à l’effet toxique. L’inclusion dans le modèle de caractéristiques propres aux individus (covariables démographiques, morphologiques, génétiques, physiopathologiques, association médicamenteuse, etc.) permet l’identifi cation de sources de variabi- lité infl uençant la réponse, et, donc, impactant la sécurité et l’effi cacité d’un produit expérimental ; la coadministration de médicaments conduisant, par exemple, à l’identifi cation de sous-groupes de patients à risque de sur- ou de sous-dosage médi- camenteux.
Tel que nous l’évoquions préalablement, pour certaines molécules, la détermination d’une dose à recommander fondée sur des critères d’effi cacité et non de toxicité se révèle plus judicieuse. Il est tout à fait possible d’imaginer la modélisation de la relation entre l’exposition d’un produit et l’évolution au cours du temps d’un biomarqueur d’activité. D’une manière plus générale, l’optimisation de schémas d’essais ulté- rieurs ou la simulation d’essais cliniques peut faire partie intégrante du développement clinique, grâce
aux approches de M&S, préalablement à la conduite d’un essai confi rmatoire en situation de “vraie vie”.
Conclusion
L’intérêt du recours tant à des méthodes adapta- tives dans la conduite des essais cliniques de phase précoce (CRM, par exemple) qu’à l’établissement de modèles statistiques permettant de décrire la rela- tion exposition/réponse (toxicité et/ou effi cacité) est donc une réalité qui n’est plus à confi rmer. En effet, ces modèles permettent, en intégrant notamment l’ensemble des informations collectées lors d’études préalables (analyses combinées), de simuler les réponses attendues d’essais à venir. Au terme de ces essais, une analyse regroupant l’ensemble des données PK et PD obtenues dans toutes les études achevées conduit à une caractérisation optimale de la relation PK-PD du candidat médicament. Le développement clinique doit donc être assimilé à un exercice continu de construction de modèles statistiques, constam- ment actualisés au fur et à mesure de la disposition de nouvelles données. En oncologie particulièrement, le recours à de tels modèles a prouvé son utilité lors de la prise de décisions relatives à la poursuite du déve- loppement clinique ou à l’optimisation de schémas d’essais ultérieurs (schémas plus informatifs) [15].
Cependant, même si l’essor des approches de pharma- cologie quantitative est mis en évidence, notamment par l’augmentation des documents offi ciels recom- mandant leur utilisation (10), une mécompréhension de l’utilité des approches de M&S et les diffi cultés de standardisation (langages, méthodologies, rapports d’études, méthodes d’évaluation, etc.) seraient prin- cipalement responsables des diffi cultés liées à leur
adoption défi nitive (10, 11). ■
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Références bibliograp hiques
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Décrypter et partager les avancées en oncologie
201 6
29 30 JUIN 1
ERJUILLET
e Congrès est ouvert aux oncologues, chercheurs et per- sonnels de santé impliqués dans la prise en charge du Cancer. Le Congrès se veut résolument pédagogique avec un décryptage des actualités pratiques de l’année, des nou- velles AMM en Oncologie et des sessions de cas cliniques sous forme de RCP. Le programme du Congrès permettra également aux professions paramédicales (Infirmières, ARC etc…) de se former et aux chercheurs de compléter leurs no- tions cliniques.
Le Congrès débutera le mercredi 29 Juin en soirée avec une présentation courte de 18 AMM octroyées en 2015. Les 3 AMM les plus innovantes seront présentées de manière détaillée le jeudi 30 juin au matin. Les sessions de l’après-mi- di seront consacrées (i) à l’immunothérapie des mélanomes, des cancers bronchiques et des cancers du rein sous forme de RCP; (ii) à la prise en charge des cancers du sein localisés ; (iii) aux méthodologies innovantes dans le développement et le suivi des médicaments anticancéreux. L’après-midi sera clôturé par une conférence plénière sur le coût actuel et fu- tur des thérapeutiques en Cancérologie. Après un cocktail organisé dans l’exposition en début de soirée, une session débat résumera les avancées de l’année dans 4 localisations
Le vendredi 1er juillet, la session plénière du matin sera consacrée aux métastases, des bases de leur développe- ment aux généralités sur leur prise en charge. L’après-midi se tiendront en parallèle (i) une session sous forme de RCP dédiée à la prise en charge en particulier locorégionale des métastases hépatiques, osseuses et cérébrales (ii) une ses- sion sur les enjeux des médicaments par voie orale et (iii) sur le rôle du microenvironnement tumoral.
Un appel à communications sera ouvert à tous à par- tir du 23 novembre. Les communications sélectionnées seront intégrées dans les sessions ou affichées pendant le congrès.
On l’aura compris, il s’agit pour le Congrès de la SFC de ré- pondre aux besoins des praticiens et paramédicaux en les aidant à décrypter l’actualité souvent dense de l’Oncologie et en permettant aux chercheurs de pouvoir se former à la transversalité et aux aspects cliniques.
Vous trouverez le programme et toutes les informations pratiques sur le site internet du Congrès :
www.congres-sfcancer.com
Merci à la Lettre du Cancérologue d’accueillir cette présenta- tion préliminaire. Nous vous donnons rendez-vous au mois
La Société Française du Cancer, associée à UNICANCER, la FHF, ainsi qu’aux groupes coopérateurs, sociétés savantes et associations de jeunes praticiens en Oncologie sont heureux d’annoncer la tenue du 3e Congrès de la SFC du 29 juin (soir) au 1er juillet 2016.
C
www.congres-sfcancer.fr
PALAIS DES CONGRÈS PARIS
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DOSSIER
Avancées thérapeutiques
et évolution des méthodologies en oncologie-hématologie
Apport de la modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique en oncologie dans les essais de phase I
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Références bibliographiques (suite de la p. 31)
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