Professeur Bernard Masereel Anti-thrombotiquesAnti-hémorragiques

(1)

Mastère en Drug Design, Lille, le 4 mars 2011

Anti-thrombotiques Anti-hémorragiques

Professeur Bernard Masereel

Drug Design & Discovery Center

(2)

Principales causes de mortalité à travers le monde en 2004 révisées en octobre 2008

Maladies au niveau - vasculaire

- cardiaque Problème de santé publique mondiale

(3)

Déséquilibre de la balance hémostatique

Hypercoagulabilité

Thrombose Infarctus

AVC

Hypocoagulabilité

Hémorragie Hémophilie

…

(4)

Lésion de l'endothélium vasculaire

Développement de lésions athéromateuses et recrutement des plaquettes

Cause principale : formation d’un thrombus

(5)

Cause principale : formation d’un thrombus

ø 11 µm ø 7 µm

150.000 - 400.000/µL 5.000.000/µL

(6)

Déséquilibre de la balance hémostatique

Hypercoagulabilité

Thrombose Infractus

AVC

…

Hypocoagulabilité

Hémorragie Hémophilie

…

Anti-thrombotiques Anti-hémorragiques

(7)

Médicaments anti-thrombotiques

Anti-thrombotiques :

Anticoagulants

→ action répressive sur la cascade de la coagulation.

Antiagrégants

→ action sur les plaquettes sanguines.

Thrombolytiques

→ dissolution des thrombi.

(8)

Anti-thrombotiques

Bloquent la cascade de la coagulation

Dissolution du thrombus

Anticoagulants

Thrombolytiques

- héparine - LMWH

- inhibiteurs de thrombine - inhibiteurs du facteur Xa - protéine C

- antagonistes de la vitamine K

Agissent sur les plaquettes

Antiagrégants

- aspirine

- thiénopyridines - dipyridamole

- antagonistes G_IIb/IIIa

(9)

Les anticoagulants et la cascade

de la coagulation

(10)

Modèle classique de la cascade de la coagulation

(11)

Initiation

Cellule portant le facteur tissulaire

TF FVIIa TF

FVII FVII

TFFVIIa

TFFVIIa

FX

FXa

FIX FIXa

FVa

ProTHR

THR

Modèle cellulaire de la cascade de la coagulation

(12)

Amplification

Plaquette

FVa FV

FVIII

FVIIIa vWF

vWF

Initiation

TF FVIIa TF

FVII FVII

TFFVIIa

TFFVIIa

FX

FXa

FIX FIXa

FVa

ProTHR

THR

(13)

Amplification

Plaquette

FVa FV

FVIII

FVIIIa vWF

vWF

Initiation

TF FVIIa TF

FVII FVII

TFFVIIa

TFFVIIa

FX

FXa

FIX FIXa

FVa

ProTHR

THR

FIXa

Propagation

THR

Plaquette activée

FVIIIa FXIa

THR

ProTHR FXa

FX FVa

FXa

FIX

(14)

Régulation de la cascade de la coagulation

(15)

Héparine

Héparines de faible poids moléculaire Inhibiteurs de thrombine

Anti-FXa Anti-FVIIa

Anticoagulants

(16)

(17)

Découverte de l’héparine

1916 : - McLean observe l’effet anticoagulant d’extraits de foie de chien.

- Le sang de chat ne coagule pas avec la préparation.

1 UI = quantité minimale pour maintenir fluide, pendant 24 h à 0°C, 1 mL de sang de chat, soit environ 2 µg d’héparine pure

Essais cliniques : fièvres, hémorragies, thrombopénies,…

1935 : Jorpes (Stockholm) purifie l’héparine

W.H. Howell

(18)

Héparine

Structure :

glycosaminoglycan 750-1000 kDa structure protéique

associée à des poly-aminosaccharides sulfatés (10-15 x 200-300 aminosucres)

Localisation :

granules des mastocytes au niveau hépatique, pulmonaire et gastrique

Préparation :

extraction à partir de la muqueuse intestinale de

porc ou de poumons de bovidés ; hydrolyse enzymatique puis en milieu basique, MW ~ 15 kDa

O

NHCOCH₃ OH

CH₂OSO₃^-

O

OH OH

COO^-

O

NHSO₃^- OSO₃^-

CH₂OSO₃^-

O

OSO₃^- OH

COO^- O

O

NHSO₃^- OH

CH₂OSO₃^-

O

N-acetyl Glucuronic N-sulfated Iduronic N-sulfated

(19)

Héparine

FXa FIXa

FVIIa

AT-III AT-III

Héparine 1 : 1

O

NHCOCH₃ OH

CH₂OSO₃^-

O

OH OH

COO^-

O

NHSO₃^- OSO₃^-

CH₂OSO₃^-

O

OSO₃^- OH

COO^- O

O

NHSO₃^- OH

CH₂OSO₃^-

O

THR

(20)

AT-III / Héparine / thrombine

AT-III

Héparine

(21)

Héparine

Prothrombine Thrombine

FXIII FXIIIa Fibrinogène

Monomère de fibrine

FX FXa FX

FV FVa

FXII FXIIa

FXI FXIa

FIX FIXa

FVIIa/TF FVII

FVIIIa

PK HMWK

Ca²⁺

PL Ca²⁺

FVIII

PL Ca²⁺

TF

PL

Ca²⁺

AT-III

Héparine

1 : 1

(22)

Héparine non fractionnée (UFH)

- Fixation par un pentasaccharide. Dosage exprimé en UI.

- Injection sous-cutanée (sel calcique) ou intraveineuse (sel sodique).

U.H .

O

NHCOCH₃ OH

CH₂OSO₃^-

O

OH OH

COO^-

O

NHSO₃^- OSO₃^-

CH₂OSO₃^-

O

OSO₃^- OH

COO^- O

O

NHSO₃^- OH

CH₂OSO₃^-

O

N-acetyl glucosamine

6-O-sulfate

Glucuronic acid

N-sulfated glucosamine 3,6-O-sulfate

Iduronic acid 2-O-sulfate

N-sulfated glucosamine

6-O-sulfate

(23)

Héparine non fractionnée

Indications :

- traitement et prévention secondaire de l’embolie pulmonaire - traitement et prévention secondaire de la thrombose veineuse profonde (DVT)

- prévention de la thrombose veineuse profonde lors d’une

intervention chirurgicale à risque

(24)

Héparine

Effets indésirables :

-

hémorragies → anti-dote : protamine (10 mg/1000 UI) - HIT (1-5%) - modérée : < 100 - 150.10⁶ PLT/mL

- sévère : < 20.10⁶ PLT/mL - hyperkaliémie

- hypersensibilité (réactions allergiques)

- ostéoporose en cas de traitement prolongé (> 3 mois)

Contre-indications :

- risque hémorragique

- antécédents de thrombopénie de type II (HIT)

(25)

Suivi du patient :

Suivi du PT (Prothrombin time)

Suivi de l’aPTT (activated Partial Thromboplastin Time) Suivi du taux de plaquettes

Suivi de la kaliémie (en cas d’insuffisance rénale)

(26)

PT & aPTT :

(27)

Inconvénients de l’héparine

N’agissent qu’en présence de AT-III Risque de HIT

Fixation aux protéines plasmatiques

→ nombreuses interactions pharmacocinétiques Faible sélectivité

Suivi des paramètres de coagulation

(28)

Héparines de faible poids moléculaire

(LMWH)

UFH LMWH

(15 kDa) (4,3 - 6,5 kDa)

(29)

Avantages des LMWH

Plus longue demi-vie Meilleure biodisponibilité

Administration s.c.

Spécificité FX

_a

accrue

Moindre fixation aux protéines plasmatiques

Moins de HIT

(30)

Spécificité FXa des LMWH

(31)

Quelques LMWH…

DCI Trade name MW (kDa)

FXa/THR ratio

dalteparine Fragmin 6,0 2,8

enoxaparine Clexane 4,5 3,8

nadroparine Fraxiparine 4,3 4,3

tinzaparine Innohep 6,5 1,6

heparine 15 1,0

(32)

Les inhibiteurs

de thrombine

(33)

La thrombine

La thrombine …

… agit comme une protéase à sérine

→ activation du fibrinogène

…est un ligand des récepteur PAR

_1-4

→ proaggrégant plaquettaire

(34)

(35)

Modèle classique de la cascade de la coagulation

(36)

Mécanisme d’action de la thrombine

Action protéolytique :

→ Active la transformation du fibrinogène en fibrine Agoniste des récepteurs PAR :

→ Favorise l’adhésion plaquettaire à l’endothélium

→ Active les plaquettes

(37)

La thrombine

1 Arg

284 Thr 579

285

FXa

Prothrombine (FII)

Thrombine (FIIa)

Arg 320

Ile 321

285 320 321 579

Chaîne légère

Chaîne lourde FXa

36 AA 259 AA

Site actif

(38)

La thrombine : site actif

Domaine catalytique : Protéase à sérine : Ser₁₉₅

Triade catalytique : Ser₁₉₅ – His₅₇ – Asp₁₀₂ Spécificité trypsique : Asp₁₈₉

NH

HN

NH

HN

NH O

O

P₃

P₂

P₁

P'₁

P'₂

P'₃

Liaison scissile

S'₁

S'₂

S'₃

S₁ S₂

S₃

N-terminal C-terminal

(39)

La thrombine : site actif

(40)

N C ₁ O R₂ R

H H

2

N C

CH O

O

N

H C CH₂

C N H O

H H N

Asp- 102

His-57 Ser-195

Gly- 193

O O

N N H₂C

H

CH₂ C N O

H H N C

O R₁

Asp- C

His-57 Ser-195

Gly- 193

CH₂ O

O

N N H2C

H

CH₂ C N H O

H H N

C O

R₁ R₂ N

C H

Asp- 102

His-57 Ser-195

Gly- 193

O O

N N H₂C

H

CH₂ C N H O

H H N

C O R₁ R₂ N

Asp- C

His-57 Ser-195

Gly- + 193

Mécanisme des protéases à sérine : acylation

(41)

2 2

CH O

O

N N H C

H

CH C N H O

H H N

Asp- C

His-57 Ser-195

Gly- 193

CH₂ O

O

N N H₂C

H

CH₂ C N O

H

N H C

O R₁

Asp- C

102

His-57 Ser-195

Gly-

H 193

HO

CH₂ O

O

N N H₂C

H

CH₂ C N H O

H H N

C O R₁ C H

Asp- 102

His-57 Ser-195

Gly- + 193

O

Asp-

O O

N N H₂C

H

CH₂ C N H O

H H N

C O

R1

C H

His-57 Ser-195

Gly- 193

O

Mécanisme des protéases à sérine : acylation

(42)

Le site actif de la thrombine

Domaine de reconnaissance :

N H

O H O

H

NH

O O NH

O

NH N O

O

Tyr60A

Trp60D

Poche D (S3)

Poche P (S2)

Trp215

Gly219

Poche S (S1)

Asp189

Ser195 His57 Asp102

(43)

(44)

Mécanisme d’action de la thrombine

Action protéolytique :

→ Active la transformation du fibrinogène en fibrine Agoniste des récepteurs PAR :

→ Favorise l’adhésion plaquettaire à l’endothélium

→ Active les plaquettes

(45)

La thrombine

Plaquettes (PAR1, PAR4)

+

Agrégation plaquettaire Cellules endothéliales

(PAR1, PAR2, PAR4) +

Adhésion plaquettaire

(46)

La thrombine

Cellules endothéliales (PAR1, PAR2, PAR4)

+

Adhésion plaquettaire Libération IL-6, IL-8, PAF

(47)

Inhibiteurs de thrombine : Hirudine et dérivés

En 1884, Haycraft isole de la sangsue médicinale (Hirudo medicinalis), un ver annelidé, un polypeptide anticoagulant de 65 acides aminés : l’hirudine.

C’est un inhibiteur direct et spécifique de la thrombine (Ki = 10^-12 M).

46-48

1 VVYTDCTESG QNLCLCEGSN VCGQGNKCIL GSDGEKNQCV TGEGTPKPQS HNDGDFEEIP EEYLQ

Asp-189

Bachmann, 1998 ^SO³^H

(48)

Inhibition de la thrombine par l’hirudine

Asp-189

Bachmann, 1998

(49)

VVYTDCTESG QNLCLCEGSN VCGQGNKCIL GSDGEKNQCV TGEGTPKPQS HNDGDFEEIP EEYLQ

Désirudine (ou 63-désulfohirudine) (Revasc^®)

LTYTDCTESG QNLCLCEGSN VCGQGNKCIL GSDGEKNQCV TGEGTPKPQS HNDGDFEEIP EEYLQ

Lépirudine (Refludan^®)

NDGDFEEIP EEYL

Hirugen

avec SO₃H sur Y11

Site de

spécificité primaire

Exosite de liaison anionique

Site de liaison apolaire

THROMBINE

63

(50)

Inhibiteurs de thrombine :

Hirudine et dérivés

(51)

Inhibiteurs de thrombine : Hirudine et dérivés

- Pas d’antidote disponible

- Anticoagulation en cas d’intervention coronaire percutanée.

- Anticoagulation en cas de thrombo-embolie et de thrombopénie induite par l'héparine

- Réservé à l’usage hospitalier

- Alternative à l’héparine en cas de HIT ou d’intolérance

U.H.

(52)

N O N

H₂

O NH

O

Cl

NH

NH₂+ N

H₂ N

O N

H₂

O NH

O

NH

NH₂+ N

H₂ H

PPACK D-Phe-Pro-Arg-H

Inhibiteurs covalents

peptidiques de la thrombine

HO-Ser₁₉₅

His₅₇ Trp₂₁₅

S3 Trp₆₀

S2

= FPR

(53)

Inhibiteurs covalents

peptidiques de la thrombine

N O N

H

O NH

O H

NH

NH₂+ N

H₂ CH₃

N O NH₃+

O NH

O

NH

NH₂+ N

H₂ H

efegatran D-Phe-Pro-Arg-H

HO-Ser₁₉₅ Trp₂₁₅

S3 Trp₆₀

S2

(54)

N H N

H₂ NH₂+ B NH

OH OH

O N

N H

O

S-18326

Inhibiteurs covalents

peptidiques de la thrombine

N O N

H

O

NH B

NH

NH₂+ N

H₂ OH

C

H₃ O

OH

Ac-Phe-Pro-Arg-B(OH)2

HO-Ser₁₉₅

DuP 714 IC₅₀ = 0.55 nM

IC₅₀ = 0.50 nM FIIa/FI = 21.1 Trp₂₁₅

S3 Trp₆₀

S2

(55)

NH

N

N H N

H₂ NH₂+ NH

S O

O OH O

CH₃ C

H₃

O

argatroban

Inhibiteurs non-covalents de la thrombine

N O N

H₂

O NH

O

NH

NH₂+ N

H₂ H

D-Phe-Pro-Arg-H

K = 38 nM Novastan^®

(56)

Inhibiteurs non-covalents de la thrombine

N NH

O N

H

OH O

O

N

H₂ NH₂+

mélagatran

N NH

O N

H

O O

O

N H CH₃

NH OH

ximélagatran

Exanta^®

Trp₂₁₅ S3

Trp₆₀ S2

Asp₁₈₉ S1 Pro-drogue orale

Retrait le 15 février 2006 : toxicité hépatique !

Ki = 2 nM

(57)

Inhibiteurs non-covalents de la thrombine

Trp₂₁₅ S3

Trp₆₀ S2

Asp₁₈₉ S1

NH

NH NH₂+ N

N N N

O

CH₃ O

C₂H₅O

O O

CH₃

NH

H₂N NH₂+ N

N N N

O

CH₃ O

HO

dabigatran etexilate

Métabolisation plasmatique et hépatique

Ki = 4.5 nM

(58)

Les inhibiteurs

du facteur Xa

(59)

(60)

Les inhibiteurs du facteur Xa Heparin-like

&

synthétiques

(61)

Le facteur Xa

139 aa 254 aa

1 139 143194 195 448

132 302

Sites de clivage du FVIIa/TF

tripeptide et peptide d'activation excisés

1 139 195 448

132 302

Zymogène (FX)

Facteur Xa

Chaîne légère Chaîne lourde

Thrombine (FIIa)

285 579

293 439

320 321

(62)

Les inhibiteurs du facteur Xa

- Les inhibiteurs indirects :

- fondaparinux - idraparinux…

- Les inhibiteurs directs :

- rivaroxaban

- argatroban

(63)

Le fondaparinux (Arixtra ^® ) : un anti-facteur Xa indirect

O

NHCOCH₃ OH

CH₂OSO₃^-

O

OH OH

COO^-

O

NHSO₃^- OSO₃^-

CH₂OSO₃^-

O

OSO₃^- OH

COO^- O

O

NHSO₃^- OH

CH₂OSO₃^-

O

OH

NHSO₃^- OH

CH₂OSO₃^-

O

H N

OH OH

COO^-

O

NHSO₃^- OSO₃^-

CH₂OSO₃^-

O

OSO₃^- OH

COO^- O

O

OCH₃ NHSO₃^- OH

CH₂OSO₃^-

FXa

AT-III AT-III

fondaparinux

X 300

U.H .

(64)

Le fondaparinux (Arixtra ^® ) : un anti-facteur Xa

U.H .

- Indication : prévention des évènements thrombo- emboliques veineux en chirurgie orthopédique des membres inférieurs.

- Administration sous-cutanée

- Biodisponibilité s.c. : 100%. C

_Max

: après 2 heures - T

_1/2

= 17,2 h → administration o.d.

- Non métabolisé

- Ne se lie pas au F

_IV

plaquettaire → pas de HIT

(65)

Le facteur Xa : site actif

NH

HN

NH

HN

NH O

O

P₃

P₂

P₁

P'₁

P'₂

P'₃

Liaison S'₁

S'₂

S'₃

S₁ S₂

S₃

(66)

Le facteur Xa

NH

Trp₂₁₅

O O^-

Anionic pocket

S1 Phe₁₇₄

Hydrophobic pocket

Lys₂₂₃

+H₃N Lys₂₂₅

NH₃⁺

Arg₂₂₂

HN HN

NH₂⁺ _Cationic

pocket S2

Tyr₉₉

HO _S3

S4

Domaine de reconnaissance

(67)

Inhibiteurs covalents de FXa

HN S O₂

-O O N H

O H

N O

O

HN

H₂N NH₂+ N

CH₃

H₃C Cl

S4

His₅₇

dEGRck

Dansyl-Glu-Gly-Arg chloromethyl ketone

S3

(68)

Inhibiteurs non-covalents de FXa

Asp₁₈₉ S1 Arg -Lys

S4

Dx-9065a

S3

H₂N NH₂+ -O O

N O H₃C

NH

FXa : Ki = 41 nM THR : Ki > 2000 µM

(69)

Inhibiteurs non-covalents de FXa

Asp₁₈₉ S4

BAY 59-7939, rivaroxaban, Xarelto

^®

S3

S

Cl NH

N O O N

O

FXa : Ki = 0.4 nM THR : Ki > 4 µM

Tyr₂₂₈

Gly₂₁₉ Tyr₉₉

Trp₂₁₅

S1

(70)

Inhibiteurs non-covalents de FXa

rivaroxaban, Xarelto

^®

FXa : Ki = 0.4 nM THR : Ki > 8 µM

(71)

Rivaroxaban, Xarelto

^®

- Indication : prévention des évènements thrombo- emboliques veineux en chirurgie orthopédique des membres inférieurs.

- Administration orale

- Biodisponibilité orale : 80-100%. C

_Max

: après 2-4 heures - T

_1/2

= 7-11 h → administration 10 mg od

- Métabolisé par CYP3A4 et CYP 2J2

- Ne se lie pas au F

_IV

plaquettaire → pas de HIT

(72)

Inhibition du complexe TF/FVIIa

(73)

Initiation

TF FVIIa TF

FVII FVII

TFFVIIa

TFFVIIa

FX

FXa

FIX FIXa

FVa

ProTHR

THR

Inhibition du complexe TF/FVIIa

(74)

TF/FVIIa

(75)

Heavy chain of FVIIa

Domaine catalytique : Protéase à sérine : Ser₁₉₅ Triade catalytique :

Ser₁₉₅- His₅₇- Asp₁₀₂ Spécificité trypsique : Asp₁₈₉

(76)

Heavy chain of FVIIa

Séquence 96-99 : THR : WREL FXa : KETY FIXa : AAIY FVIIa : PGTT

(77)

Inhibiteurs naturels du TF et du TF/FVIIa

AP-1 : A monoclonal antibody which prevents the binding of FVII or FVIIa with rabbit TF

XK-1 : The FXa light chain linked to the first Kunitz inhibitor domain of TFPI

FVIIai / FFR-rFVIIai / ASIS : A human recombinant FVIIa in which the active site is covalently blocked by D-Phe-L-Phe-L-Arg-chloromethylketone (DFFRCMK)

hTFAA : A soluble human recombinant TF corresponding to the extracellular domain of TF (sTF = residues 1→219) where two lysine residues were substituted by alanines (K165A:K166A). This complex hTFAA/sTF prevents FX activation

(78)

NAPc2 :(Nematod Anticoagulant Protein c2), a 85-amino acid protein (9.5 kDa) originally isolated from the canine hookworm Ancylostoma caninum. The human recombinant form (rNAPc2) binds to the exosite of FXa. Then, the binary complex rNAPc2/FXa binds to the TF/FVIIa complex, and forms an inactive quaternary inhibitory complex (Ki = 10 pM).

Half-life : > 50 hours Subcutaneous bioavailability : 90%

N

HN O

N NH₂ H₂N

O HN O

OSO₃ HO

HO

H

H Dysinosin A is a new marine natural

product isolated from a sponge of the family Dysideidae found near North Queensland in Australia.

FVIIa : Ki = 108 nM THR : Ki = 452 nM

Inhibiteurs naturels

du TF et du TF/FVIIa

(79)

Inhibiteur synthétique de TF/FVIIa : PHA-927

N

N Cl

O N

H N

O H

NH₂ NH₂⁺ H₂N

COO^- Asp₆₀

Tyr₉₄

Thr₉₈

Lys_60A S2 pocket Gly₉₇

S2 pocket

Ser₁₉₀ Gly₂₁₆

S3 pocket

IC

₅₀

FVIIa = 0.016 µM

FXa > 100 µM

THR > 100 µM

(80)

PHA-927

Bioorg Med Chem Lett, 2003, 13, 2319-2325

N N Cl

O NH

NH O

NH₂ NH₂⁺ H₂N

COO^-

Asp₁₈₉ S1 pocket Asp₆₀

Tyr₉₄

Thr₉₈

Lys_60A S2 pocket Gly₉₇

S2 pocket

Ser₁₉₀

Gly₂₁₉ Gly₂₁₆

S3 pocket

(81)

PHA-927 : un anti-TF/FVIIa

- Administration iv

- A 400 µg/kg/min, prévient complètement la thrombose induite électriquement chez le singe (

Macaca fascicularis

).

- Pas d’augmentation du temps de saignement.

- Pas d’hémorragie.

- Associé à ASA (1-10 mg/kg, iv), pas de modification

des paramètres de coagulation par comparaison à

l’ASA seul.

(82)

₁₉₅

(83)

Les anti-vitamines K

1920 : maladie du bétail dans l’Alberta

apathie, tuméfactions sous-cutanées, muqueuses pâles, saignements au niveau des narines, des urines, des selles, du lait,… → décès

1921 : Schofield, vétérinaire, confirme le caractère hémorragique

Usage du Mélillot dans le foin → hémorragies à J+15 → décès entre J+30 et J+50

(84)

Les anti-vitamines K

1939 : Link isole la 4-OH-dicoumarine ou dicoumarol

→ très mauvaise résorption, abandon de l’usage thérapeutique

1945 : Link utilise le dicoumarol comme raticide

O O

OH

dicoumarol

OH

O

(85)

1948 : Link synthétise des molécules telles la warfarine

( = Wisconsin Alumni Research Foundation-arine)

1951 : Tentative de suicide → échec → usage thérapeutique 1953 : Premiers essais cliniques

1954 : Commercialisation

Les anti-vitamines K

OH

CH₃

OH OH O

(86)

Les anti-vitamines K

Préviennent l’activation de :

la thrombine (THR ou FII)

des facteurs VII, IX, X

des protéines C et S

(87)

(88)

Action des anti-vitamines K

CH CH₂ CH₂ COO^-

NH O

CH CH₂ CH COO^-

NH O

-OOC

prothrombine (FII) pré-prothrombine

OH

OH R CH₃

O

O R CH₃

O vitamine K

hydroquinone

O O

OH

NO₂

CH₃ O

O O

OH

warfarine (Marevan°)

CH₃ O

O O

OH

phenprocoumone (Marcoumar°)

CH₃

O O

OH OH

O T _1/2 : 8 h

T _1/2 : 20-60 h T _1/2 : 140-160 h

O O

OH

4-hydroxy-coumarine O

O

CH₃ R

vitamine K

R

(92)

Longue demi-vie :

acenocoumarol : T

_½

= 8 h

warfarine : T

_½

= 20-60 h phenprocoumone : T

_½

= 140-160 h

Demi-vie des protéases : THR (FII) T½ = 50 h

FVII T½ = 6 h

FIX T½ = 24 h

FX T½ = 36 h

Prot C T½ = 8 h Prot S T½ = 30 h Initiation du traitement par l’héparine

Les anti-vitamines K :

4-OH-coumarines

(93)

Indications :

Prévention + traitement des affections thromboemboliques - thrombose veineuse profonde

- embolie pulmonaire

- en présence de prothèse valvulaire

Les anti-vitamines K :

4-OH-coumarines

(94)

Contre-indications :

- situation avec risque hémorragique

- femme enceinte ( tératogène + risque hémorragique )

Les anti-vitamines K :

4-OH-coumarines

(95)

Effets indésirables :

- hémorragies

→ antidote : vitamine K per os

→ concentré de facteurs II, VII, IX, X en i.v.

- réactions d’hypersensibilité

Les anti-vitamines K :

4-OH-coumarines

(96)

Suivi du patient :

- paramètres de coagulation (INR)

Les anti-vitamines K :

4-OH-coumarines

(97)