20
groupe ustékinumab et aucun dans le groupe placebo. L’ustéki- numab a été détecté dans le lait des guenons qui allaitaient.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Les patients ne doivent pas recevoir de vaccins vivants atténués pendant le traitement d’us- tékinumab. Les cytokines proinflammatoires peuvent modifier la for- mation des isoenzymes du cytochrome P450. La mise en route d’un traitement d’ustékinumab peut normaliser la formation des isoen- zymes du cytochrome P450 et par conséquent modifier le métabo- lisme des substrats du CYP ; un ajustement posologique des substrats possédant un indice thérapeutique étroit, comme la warfarine (Cou- madine – F ; Marevan – B ; non commercialisé – F) ou la ciclosporine (Neoral et autres – F ; Sandimmun Neoral et autre – CH ; Neoral San- dimmun et autres – B) peut être nécessaire. L’ustékinumab peut dimi- nuer l’effet protecteur de l’immunothérapie allergénique.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Le dosage d’ustékinumab re- commandé pour l’induction d’une rémission d’une maladie de Crohn est de 260 mg chez les patients de ≤55 kg, 390 mg entre 56 et 85 kg, et 520 mg lorsque le poids est supérieur à 85 kg. La dose d’induction doit être administrée sous forme d’une perfusion IV unique pendant au moins une heure. La dose d’entretien recommandée est de 90 mg en injections sous-cutanées toutes les 8 semaines. Le Stelara est dis- ponible pour les perfusions IV en flacons à dose unique contenant 130 mg/26 ml. Il est aussi disponible pour les injections SC en serin- gues préremplies à dose unique contenant 90 mg/ml et en flacons à dose unique et seringues préremplies contenant 45 mg/0,5 ml.
Les patients peuvent s’injecter eux-même le médicament avec les se- ringues après avoir reçu une formation adéquate.
CONCLUSION – L’ustékinumab, un antagoniste des interleukines 12 et 23, est efficace pour le traitement de la maladie de Crohn mo- dérément à gravement évolutive chez les adultes n’ayant pas ré- pondu de manière adéquate aux traitements standards, y compris les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF) ou qui ne les supportent pas. Reste à le comparer aux autres agents biologiques utilisés pour traiter la maladie de Crohn.
Références
1. Médicaments pour traiter le psoriasis. Med Lett Drugs Ther, édition fran- çaise 2015;37:95.
2. Drugs for psoriatic arthritis. Med Lett Drugs Ther 2015;57:e88.
3. Médicaments pour traiter les maladies inflammatoires de l’intestin. Med Lett Drugs Ther, édition française 2014;36:79.
4. Védolizumab pour le traitement des maladies inflammatoires de l’intestin.
Med Lett Drugs Ther, édition française 2014;36:100.
5. Strober W, et al. Proinflammatory cytokines underlying the inflammation of Crohn’s disease. Curr Opin Gastroenterol 2010;26:310.
6. Feagan B, et al. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2016;375:1946.
7. Papp KA, et al. Long-term safety of ustekinumab in patients with mode- rate-to-severe psoriasis: final results from 5 years of follow-up. Br J Derma- tol 2013;168:844.
Ténofovir alafénamide pour traiter l’hépatite B
La FDA des Etats-Unis a approuvé le ténofovir alafénamide (Vemlidy – USA ; non commercialisé en spécialités monocompo- sées – F, CH, B) pour le traitement des infections chroniques par le virus de l’hépatite B (VHB) chez les adultes avec une atteinte hépa- tique compensée. C’est la première préparation monocomposée contenant du ténofovir alafénamide (TAF), un promédicament de l’inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse ténofovir, à de- venir disponible ; de nombreux produits combinés contenant du TAF sont approuvés pour le traitement de l’infection par le VIH-1. Le fu- marate de ténofovir disoproxil (FTD ; Viread – F, CH, B), un autre pro- médicament du ténofovir, est utilisé depuis de nombreuses années pour traiter l’infection chronique par le VHB ; une formulation géné- rique de FTD est attendue pour le mois de décembre 2017.
TRAITEMENT STANDARD – Le but du traitement de l’infection chronique par le VHB est de réduire le risque de cirrhose, d’insuffi- sance hépatique et de carcinome hépatocellulaire. Un traitement ef- ficace peut diminuer la charge virale et promouvoir la séroconversion contre l’antigène-e du VHB (disparition de l’HBeAg avec développe- ment d’anticorps HBe) ; la négativation de l’antigène de surface du VHB (HBsAg) est rare. L’interféron alpha-2a pégylé (PEG-IFN : Pe- gasys – F, CH, B), l’entécavir (Baraclude – F, CH, B) et le ténofovir sont considérés comme les options préférées pour le traitement ini- tial de l’infection chronique par le VHB chez les adultes jamais traités. Le PEG-IFN s’injecte une fois par semaine pendant 48 se- maines, mais il peut provoquer des effets indésirables difficilement supportables, a de nombreuses contre-indications et est coûteux.
L’entécavir et le ténofovir sont associés à des taux de résistance plus faibles que les autres analogues nucléotidiques/nucléosidiques et sont davantage susceptibles d’induire une suppression virologique.
Ces médicaments peuvent devoir être pris indéfiniment.1-3
TAF vs FTD – L’exposition systémique au ténofovir peut induire une néphrotoxicité et diminuer la densité minérale osseuse (DMO).4 Le TAF est distribué efficacement aux hépatocytes5 et, contrairement au FTD qui est extensivement converti en ténofovir dans le plasma, l’activation du TAF se produit essentiellement dans les cellules. Dans une analyse pharmacocinétique, l’administration de 25 mg de TAF une fois par jour a produit des taux circulants de ténofovir 86 % infé- rieurs et les concentrations intracellulaires de ténofovir étaient 7 fois plus élevées que celles atteintes avec 300 mg de FTD une fois par jour.6
ESSAIS CLINIQUES – L’homologation du TAF pour le traitement de l’infection chronique par le VHB était basée sur les résultats de deux études de non-infériorité en double aveugle, l’une portant sur 425 pa- tients avec une infection sans HBeAg et l’autre chez 873 patients avec
une infection associée à la présence d’HBeAg. Dans les deux études, les patients ont été randomisés pour recevoir 25 mg de TAF ou 300 mg de FTD une fois par jour. Le critère de jugement primaire était le taux de suppression virologique (ADN du VHB < 29 UI/ml) à la se- maine 48 ; les modifications par rapport au départ des taux de créati- nine sérique et de la DMO au niveau des hanches et des vertèbres à la semaine 48 étaient des critères de jugement secondaires.7,8 Le FTD et le TAF ont produit des taux de suppression virologique si- milaires dans les deux études. Comparés aux patients recevant le FTD, ceux qui prenaient le TAF ont présenté des diminutions signifi- cativement plus faibles de la DMO au niveau des hanches et des ver- tèbres dans les deux études, et l’augmentation de la créatinine sérique a été significativement plus faible dans l’étude avec les pa- tients HBeAg positifs (voir tableau ci-après). Dans une analyse groupée des deux études, la diminution médiane du TFGe a été de 1,2 ml/min avec le TAF et de 5,4 ml/min avec le FTD.
EFFETS INDÉSIRABLES – Dans les deux études en double aveugle, les effets indésirables les plus fréquents du TAF et du FTD ont été des céphalées, des douleurs abdominales, une fatigue, une toux, des nausées et des douleurs dorsales. Les patients prenant le TAF étaient davantage susceptibles que ceux du groupe FTD de pré- senter une glycosurie (5 vs 1 %) et un taux de cholestérol-LDL
> 4,9 mmol/l (> 190 mg/dl) (4 vs 1 %). Sept sujets traités avec le TAF ont développé une élévation symptomatique des transaminases.
Des acidoses lactiques mortelles associées à des hépatomégalies et stéatoses sévères ont été rapportées avec les analogues nucléoti- diques, y compris le FTD, Une exacerbation aiguë de l’infection par le VHB peut se produire si le ténofovir est arrêté ; les patients doivent être surveillés pendant plusieurs mois au minimum après l’interrup- tion du traitement.
GROSSESSE ET LACTATION – Le TAF n’a pas été étudié chez les femmes enceintes ou qui allaitent. Des doses suprathérapeutiques de TAF chez des animaux en gestation n’ont pas eu d’effet négatif sur le développement. Dans une étude chez 50 femmes africaines prenant 300 mg/jour de FTD et leurs nouveau-nés allaités, les taux plasmatiques de ténofovir étaient indétectables chez 94 % des en- fants et sans signification clinique chez les autres.9
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Comme le FTD, le TAF est un substrat des transporteurs de médicaments glycoprotéine-P (P-gp) et protéine de résistance du cancer du sein (BRCP : breast cancer resistance protein) ; les inducteurs et les inhibiteurs de ces transporteurs peuvent modifier l’exposition au TAF.8 Dans des études pharmacocinétiques résumées sur la notice insérée dans l’emballage, l’exposition au TAF a été inférieure de 55 % lors de la coadministration de carbamazépine (Tégrétol et autres – F, CH ; Tegretol et autres – B), un inducteur de la P-gp, et supérieure de 165 % avec l’administration de cobicistat (Tybost – USA ; non com- mercialisé – F, CH, B), un inhibiteur de la P-gp.
21 Résultats des études cliniques sur Vemlidy à 48 semaines
Statut HBeAg Bras de traitement Taux de suppression
virologique1 Variation de
la créatinine sérique Variation de la DMO
de la hanche Variation de la DMO vertébrale Négatif
(n = 425) 2 TAF 25 mg/j
FTD 300 mg/j 94 %
93 % +1 µmol/l
+2 µmol/l –0,29 % *
–2,16 % –0,88 % *
–2,51 % Positif
(n = 873) 3 TAF 25 mg/j
FTD 300 mg/j 64 %
37 % +1 µmol/l *
+3 µmol/l –0,10 % *
–1,72 % –0,42 % *
–2,29 %
* p < 0,05 vs TDF
DMO = densité minérale osseuse ; HBeAg = antigène-e de l’hépatite B ; TAF = ténofovir alafénamide ; FTD = fumarate de ténofovir disoproxil
1. Défini comme une charge virale de VHB < 29 UI/ml à la semaine 48 (critère de jugement primaire). Le TAF s’est montré non inférieur au FTD dans les deux études.
2. Buti M, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016 ;1 :196.
3. Chan HLY, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016 ;1 :185.
Quelques médicaments pour traiter l’infection chronique par le virus de l’hépatite B
Médicaments Formes galéniques et dosages Posologie adulte habituelle
France
€
Coût 1 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Analogues nucléosidiques/nucléotidiques
Adéfovir dipivoxil
Hepsera – F, CH, B Comprimés pelliculés à 10 mg 10 mg 1 ×/jour PO 525.01 703.70
(639.73) 228.33 Emtricitabine
Emtriva – F, CH, B Gélules à 200 mg
Solution buvable à 10 mg/ml en flacon de 170 ml
200 mg 1 ×/jour PO ou
240 mg (24 ml) 1 ×/jour 159.86 286.35
(260.32) 205.13
Entécavir2
Baraclude – F, CH, B Comprimés pelliculés à 0,5 et 1 mg Solution buvable à 0,05 mg/ml en flacons de 210 ml
0,5 mg 1 ×/jour3
0,5 mg (10 ml) 1 ×/jour3 474.62 688.00
(625.46) 410.99
Lamivudine HBV4 Epivir-HBV – USA ; non commercialisé dans cette indication – F, CH, B
Comprimés à 100 mg
Solution orale à 25 mg/5 ml 100 mg 1 ×/jour – – –
Telbivudine Sebivo – F, CH ; non commercialisé – B
Comprimés pelliculés à 600 mg 600 mg 1 ×/jour 440.98 572.60
(520.52) –
Ténofovir alafénamide2 Vemlidy – USA ; non commercialisé en spécialité mono- composée – F, CH, B
Comprimés pelliculés à 25 mg 25 mg 1 ×/jour5 – – –
Fumarate de ténofovir disoproxil2
Viread – F, CH, B
F : comprimés pelliculés à 123, 163, 204 mg et 245 mg6
Granulés enrobés à 33 mg/g
CH, B : comprimés pelliculés à 245 mg6
245 mg 1 ×/jour6 295.02 550.10
(500.09) 293.75
Interféron
Peginterféron alpha-2a2,7
Pegasys – F, CH, B Solution injectable SC à 135 et 180 µg en seringues préremplies de 0,5 ml et en stylos préremplis de 0,5 ml
180 µg 1 ×/semaine SC
pendant 48 semaines 612.36
612.36
1113.25 (1012.05)
ND
830.98 826.86 Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.
ND = prix non disponible.
1. Coût pour 30 comprimés ou gélules ou pour 4 injections. Taux de change : 1 € = 1.10 CHF.
2. Option préférentielle pour le traitement initial des adultes avec une infection chronique par le VHB immunologiquement active.
3. Posologie pour les patients n’ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique/nucléotidique. L’entécavir n’est plus recommandé pour le trai- tement de patients avec une infection par le VHB résistant à la lamivudine. S’il est tout de même prescrit chez ces patients, la posologie doit être augmentée à 1 mg 1 ×/jour.
4. Ne peut pas être substitué par la lamivudine (Epivir et autres) dans les traitements contre le VIH. Une dose de 150 mg 2 ×/jour ou de 300 mg 1 ×/jour de lami- vudine doit être utilisée chez les patients présentant une co-infection VHB/VIH.
5. La posologie doit être augmentée à 50 mg 1 ×/jour chez les patients prenant aussi de la carbamazépine. La coadministration de Vemlidy avec d’autres inducteurs de la P-gp, y compris les antiépileptiques, les dérivés de la rifamycine et le millepertuis n’est pas recommandée.
6. Les dosages du Viread (fumarate de ténofovir disoproxil) sont exprimés en équivalent ténofovir disoproxil (300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil correspondent à 245 mg de ténofovir disoproxil).
7. Le peginterféron alpha-2a est contre-indiqué chez les patients avec une maladie auto-immune, une maladie psychiatrique ou une épilepsie non contrôlées, une maladie cardiaque sévère ou une cytopénie. Le peginterféron alpha-2a est davantage susceptible d’induire une séroconversion pour l’antigène-e du VHB chez les patients infectés par les génotypes A ou B que chez ceux infectés par d’autres génotypes.
22
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La coadministration de TAF ou de FTD avec des médicaments qui réduisent la fonction rénale ou entrent en compétition pour la sécré- tion tubulaire active, comme les médicaments contre l’herpès, les aminoglycosides ou les AINS à hautes doses, peut augmenter l’ex- position au ténofovir et par conséquent sa toxicité.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Le dosage recommandé du Vemlidy est de 25 mg une fois par jour avec des aliments. La dose doit être augmentée à 50 mg une fois par jour chez les patients pre- nant aussi de la carbamazépine. La coadministration de Vemlidy avec d’autres inducteurs de la P-gp,10 y compris les antiépileptiques, les dérivés de la rifamycine (p. ex. la rifampicine : Rimactan et autres – F, CH ; Rifadine – B) et le millepertuis (Mildac 600 mg et autres – F ; Hyperiplant 600 mg et autres – CH Hyperiplants 300 mg et autres – B), n’est pas recommandée.
Les taux sériques de la créatinine et du phosphore, la clairance de la créatinine (ClCr) estimée, ainsi que la glycosurie et la protéinurie doivent être mesurés avant le traitement de TAF et périodiquement pendant celui-ci. L’utilisation du médicament n’est pas recom- mandée chez les patients avec une maladie rénale terminale (ClCr
< 15 ml/min) ou une atteinte hépatique décompensée (Child-Pugh B/C). Une infection par le VIH-1 doit être recherchée chez les patients avant de commencer le traitement de TAF ; ceux qui présentent une co-infection par le VHB et VIH-1 ne doivent par recevoir le TAF seul.
CONCLUSION – Le ténofovir alafénamide est un traitement de pre- mière ligne efficace de l’infection chronique par le virus de l’hépa- tite B chez les adultes avec une atteinte hépatique compensée. Dans des études à court terme, il s’est montré moins susceptible que le fumarate de disoproxil de diminuer la densité minérale osseuse.
Reste à savoir s’il est également moins susceptible d’altérer la fonc- tion rénale chez les patients avec une infection chronique par le virus de l’hépatite B.
Références
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8. Chan HLY, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroente- rol Hepatol 2016; 1:185.
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