Traitement de l ’hépatite B

(1)

Traitement de l ’hépatite B

Marc BOURLIERE

Olivier NOUEL

21-22 Mars 2009

(2)

èmesJournées de

Formation Continue

27

JFHOD 2009

19-22 mars 2009

Palais des congrès PARIS

Docteur Marc BOURLIERE Docteur Olivier NOUEL

Hépatite B : comment traiter ?

• Connaître les recommandations récentes de l’utilisation des anti-viraux

(3)

• Aucun conflit d’intérêts

èmesJournées de

Formation Continue

27

JFHOD 2009

19-22 mars 2009

Conflits d’intérêts Dr NOUEL

(4)

• Laboratoires ROCHE

• Laboratoires SCHERING PLOUGH

• Laboratoires BOEHRINGER

• Laboratoires BMS

• Laboratoires GILEAD

• Laboratoires TIBOTEC

èmesJournées de

Formation Continue

27

JFHOD 2009

19-22 mars 2009

Conflits d’intérêts Dr BOURLIERE

(5)

Indication des traitements

Identique pour AgHBe positif et AgHBe négatif

• ADN VHB > 2000 UI/ml (environ 10 000 copies/ml) et /ou

• ALAT > LSN

Et

• Nécro-inflammation active modérée à sévère ou fibrose

(ex A2 ou F2 au score METAVIR)

Biopsie hépatique fortement recommandée (ou marqueurs non invasifs quand validés)

Recommandation EASL 2009

(6)

Les moyens thérapeutiques

• Interféron(s)/ Pegylé(s)

• Lamivudine

• Adéfovir

• Entecavir

• Tenofovir

• Telbivudine

(7)

Observation 1

• Mr C , 22 ans , Italien , 78 kg 1,76 m

• Hépatite B découverte devant une asthénie ,

• 1 frère porteur inactif VHB,

• ASAT : 3xN , ALAT : 4xN , GGT : 1,2xN, PAL : nle

• Bili T : 17 mol/l , Plaquette : 210.000, TP 100%

• Ag HBs + , Ag HBe + , Ac anti delta -, Ac anti VHC -,

• ADN VHB : 3,5 x 10⁷ cp/ml

• PBH : A2 F1

• Traitement d’emblé ou surveillance ?

(8)

Traitement VHB naïfs

• Traitement court (interféron)

– Si pas de cirrhose décompensée – ALAT > 3 x N

– ADN VHB < 10⁸ log UI/ml

• Traitement long (analogues)

– Privilégier efficacité virologique sérologique histologique – Bon profil de résistance

• Souhait du patient et évaluation de sa compliance

(9)

Traitement VHB naïfs

(10)

Observation 1

• Après 4 mois de surveillance :

• ASAT : 2xN , ALAT: 3,5xN, GGT: Nle, PAL : Nle

• Ag HBe +, ADN VHB : 2,5 x 10⁷ cp /ml

• Génotype A

• Traitement par Peg-IFN (Pegasys 180 µg/sem)

(11)

Observation 1

ADN VHB ( log 10 copies/ml ) ALAT ( IU/ml)

Ag HBe + + +

Ac anti HBe - - -

Pegasys 180 µg/sem

Après 6 mois de traitement : Tolérance médiocre

Diminution de plus de 2 log cp/ml de l’ADN VHB

Quelle est votre attitude :

1) Poursuite de l’interféron sur 1 an ? 2) Arrêt de l’interféron et substitution

par AN ?

3) Ajout d’un analogue ?

(12)

Définitions non réponse IFN

– IFN-Peg :

• Ag HBe+ : ADN VHB > 4 log cp/ml S24

• Ag HBe- : absence diminution >1log cp/ml S12

Titre Ag HBs à S12

Piratvisuh T et al. EASL 2006 Farci P et al. EASL 2005

Marcellin P et al. AASLD 2008

(13)

Cinétique ADN VHB sous pégasys et séroconversion HBe

EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49

Cinétique de l’ADN VHB sous Pegasys en monothérapie En fonction de la séroconversion HBe et HBs

2,30 log₁₀ cp/ml

Séroconversion HBe et HBs à S72

(n = 8)

-3,8 log₁₀ cp/ml

-5,84 log₁₀ cp/ml

10 000 cp/ml

Pas de séroconversion HBe à S72

(n = 184)

Séroconversion HBe à S72

(n = 87) 12

10

8

6

4

2

0 ADN VHB moyen (log10 cp/ml)

0 12 24 36 48 60 72

Semaine

Traitement Suivi

33 % 29 % 38 %

Période de Survenue séroconversion HBe

(14)

Le titre de l’AgHBs à S12 prédit la réponse virologique sous PEG-IFNα-2a chez les sujets AgHBe-

• Étude rétrospective, 156 patients

AASLD 2008 – Marcellin P, Clichy, Abstract 919 actualisé

% de malades avec réponse

59

39

7 39

31

23

0 10 20 30 40 50 60 70

ADN VHB

< 10 000 c/ml

ADN VHB

< 400 c/ml AgHBs Disparition

6 mois post-traitement 4 ans post-traitement

AgHBs < 1 500 UI/ml à S12 AgHBs > 1 500 UI/ml à S12

34

9

2 12

8 4

0 10 20 30 40 50 60 70

ADN VHB

< 10 000 c/ml

ADN VHB

< 400 c/ml AgHBs Disparition

(15)

Résultats à 1 an, des thérapies actuelles population AgHBe+

Charge virale indetectable

24%

39%

21%

67% 60%

74%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF

Normalisation ALAT (AgHB e+)

39%

66%

48%

68%

77%

69%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Seroconversion HBe

30%

22% 24% 22% 26%

21%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

(16)

ETV¹ LdT² LAM^1,2 PEG IFN³ ADV⁴

Patients (%)

années

Résultats à 1, 2, 3 ans ADN VHB indétectable chez les patients AgHBe positifs

LIN^† technique (copies/ml)

ETV 300 Cobas Amplicor^® HBV PCR LdT 300 Cobas Amplicor^® HBV PCR LVD 300 Cobas Amplicor^® HBV PCR Peg IFN 400 Cobas Amplicor^® HBV PCR ADV 400 Cobas Taqman^® HBV PCR CLV 300 Cobas Amplicor^® HBV PCR TDF 400 Cobas Taqman^® HBV PCR

†limite de détection

1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1001-10.

2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88. Liaw YF et al. Gastroenterology 2009: 136:486-495.

3. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26):2682-95.

4. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348(9):808-16

5: Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A. J Hepatol 2008; 48; S32

67%

80%

82%

60%

56%

36%

40%

14%

21%

40%

39% 68%

48%

25%

TDF⁵ 76%

80%

(17)

Séroconversion HBe

chez patients Ag HBe positifs

Patients (%)

années

21% 23% 18%

22%

31% 30%

39%

32%

25% 26%

23% 28%

12%

29%

43%

21%

TDF⁵

2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88. Liaw YF. et al. Gastroenterology 2009; 136: 486-495.

4. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348(9):808-16 5: Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A.

(18)

Négativation AgHBs

chez patients AgHBe positifs

ETV¹ LAM¹ LdT² PEG-IFN³ ADV⁴ TDF⁴

Négativation

AgHBs à 1an 2% <1% <1% 3% 0% 3%

2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88.

4: Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A.

(19)

Résistance VHB (Ag HBe+)

ETV⁴

LAM¹ ADV² LdT³ CLV⁶

Patients (%)

années

FTC⁵ 23

46 55

71 65

0 0

3 3

25

<1 0,7 13

1. Lok A. Gastroenterology 2003. 2. Marcellin P, et al. J Hepatol 2005;42 (suppl2):31-32.

3. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl):222A. Liaw YF et al. Gastroenterology 2009; 136: 485-496 4. Colonno R et al. Hepatology 2006; 44 (suppl): 229A.EASL 2007

5. Shiffman ML et al. Hepatology 2004; 40(suppl):172A. 6. Chung YH. Hepatology 2006; 44 (suppl):698A.

7. Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A.

0,7

TDF⁷ 0

(20)

Traitement VHB naïfs

• Souhait du patient et sa compliance

• Bithérapie d’emblée ?

Entécavir

Telbivudine

ou

Ténofovir

(21)

Entecavir 1mg/j

Observation 1

ADN VHB ( log 10 copies/ml ) ALAT ( IU/ml)

Ag HBe + + + + + + +

Ac anti HBe - - - - - - -

Pegasys 180 µg /sem

(22)

Observation 2

• Femme 30 ans

• ADN VHB : 10

⁵

UI/ml

• Virus mutant

• Transa : 1,3N

• PBH A1F2

• Jamais traité

(23)

Traitement VHB naïfs

(24)

Patients (%)

années

Résultats à 1-5 ans ADN VHB indétectable chez les patients AgHBe négatif

LIN^† technique (copies/ml)

ETV 300 Cobas Amplicor^® HBV PCR LdT 300 Cobas Amplicor^® HBV PCR LVD 300 Cobas Amplicor^® HBV PCR Peg IFN 400 Cobas Amplicor^® HBV PCR ADV 400 Amplicor^® HBV DNA PCR CLV 300 Cobas Amplicor® HBV PCR TDF 400 Amplicor® HBV DNA PCR

†limite de détection

90%

94%

88%

82%

72%

19%

51%

71%

79%

65%

63%

48%

TDF⁵ 39%

67%

93%

1. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011–1020. Shouval. D et al. J Hepatol 2006; 44(suppl): S21.

2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88. Liaw YF et al. Gastroenterology 2009; 136: 485-496.

3. Marcellin P et al . N Engl J Med 2004; 351: 1206-17.

4. Hadziyannis S, et al. Gastroenterology. 2006;31:1743-1751 5. Marcellin P et al. Hepatology 2007; 46 (suppl1)290A.

(25)

Résistance VHB (Ag HBe-)

ETV⁴

LAM¹ ADV² LdT³ CLV⁶

Patients (%)

années

FTC⁵ 15

22 45

55 60

0 3

0 0

11

2 10,8

<1 0,7

13

1. Di Marco V et al. Hepatology 2004; 40:883-891. 2. Hadziyannis S, et al. J Hepatol 2006;44 (suppl2):S184.

3. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl):222A . Liaw YF et al. Gastroenterology 2009; 136: 485-496.

4. Colonno R et al. Hepatology 2006; 44 (suppl): 229A.

5. Shiffman ML et al. Hepatology 2004; 40(suppl):172A. 6. Chung YH. Hepatology 2006; 44 (suppl):698A.

7. Marcellin P et al. Hepatology 2007; 46 (suppl1)290A.

18 29

0,7

0

TDF⁷

(26)

Traitement VHB naïfs

Entécavir

Telbivudine

ou

Ténofovir

(27)

Nécessité d’un traitement au long cours pour une majorité de patients

Traitement court (12 mois)

Durée intermédiaire de traitement

(3-5 ans)

Traitement au long cours

(>5 ans) AgHBe+, ALAT>4X LSN

ADN VHB < 10⁹ cp/ml Génotype A

AgHBe+, ALAT<2X LSN AgHBe–

Cirrhotiques Résistant / non répondeurs IFN

(28)

Observation 3

• Mr R, 35 ans, Ag HBs + , Ag HBe + , ADN VHB 6 log UI/ml, PBH : A2F4

• Traitement en 2003 par Lamivudine

• ADN VHB indétectable à M12 ,

• Séroconversion HBe à M24, poursuite du traitement

• 2007 : ADN VHB 3 log UI/ml, mutation M204V + L180M

• Que proposez vous ? – 1. Switch adéfovir – 2. Ajout adéfovir – 3. Ajout Ténofovir – 4. Switch Entecavir

(29)

Données de résistances croisées pour les principaux mutants du VHB résistants

Les profils de substitution des acides aminés sont présentés colonne de gauche, et le degré de sensibilité est indiqué pour chaque produit : S (sensible), I (intermédiaire/sensibilité réduite), R (résistant)

Mutant du VHB Degré de sensibilité

Lamivudine Telbivudine Entécavir Adéfovir Ténofovir

Type sauvage S S S S S

M204I R R I/R S S

L180M + M204V R R I S S

A181T/V I S S R S

N236T S S S R I

L180M + M204V/I ± I169T ± V173L ±

M250V R R R S S

L180M + M204V/I ± T184G ± S202I/G R R R S S

(30)

Lampertico et al Hepatology 2005 & Gastroenterology 2007;

Colonno et al AASLD 2007; Lacombe et al AIDS 2006

Données de résistance chez patients

LAM-R

(31)

mois

68 9 7 4 2 1 0

71 % 78 %

p<0,0001

95 48 33 27 24 16 7

386 296 206 148 122 93 35

ADN VHB <5 log ADN VHB 5-6 log

99 %

ADN VHB >6 log

Lampertico P, et coll. 42^ème EASL, 2007; Barcelone, Espagne; Poster N°502.

Probabilité cumulée sur 3 ans de réponse virologique (< 3 Log) en fonction de la virémie à l’inclusion ADV+LAM vs. ADV chez des patients LAM-R AgHBe-

Patients encore à risque

(32)

Observation 3

• Ajout Ténofovir

• M3 : ADN VHB indétectable

• Suivi tous les 3 mois depuis avec les mêmes

résultats

(33)

Observation 4

• Mme C 40 ans , Ag HBs +, Ac anti HBe + , ALAT: 2xN, ADN VHB : 6 log UI/ml , PBH A1F2,

• Adéfovir 10 mg/j

• M3 : ALAT: 1,5xN, ADN VHB 5 log UI/ML

• M6 : ALAT: 1,4xN, ADN VHB 3,5 log UI/ml

(sans mutation de résistance identifiée)

(34)

Quelle est votre attitude ?

• Poursuite adéfovir ?

• Ajout Lamivudine ?

• Ajout Entécavir ?

• Substitution Entécavir ?

• Substitution Ténofovir ou Truvada ?

• Substitution ou ajout Peg-IFN ?

(35)

Réponse suboptimale

• Analogues : Adéfovir

– ADN VHB > 1000 cp/ml (172 UI/ml ) à 24 semaines de traitement

– ADN VHB détectable ( > 400 cp/ml ) après 48 semaines de traitement

• En l’absence de mutation de résistance

Berg T et al J Hepatol 2008 ; 48 (suppl 2): S34

Marcellin P et al. J Hepatol 2008; 48 (suppl2): S26

(36)

Prévenir la résistance : intérêt du suivi de la charge virale sous traitement

26%

67%

4%

0 20 40 60 80 100

< 3 log 3 - 6 log > 6 log ADN VHB à S48 n = 114 patients AgHBe-

% Resistance

Adéfovir

Incidence de la résistance à l’ADV à S96 en fonction de la charge virale à S48

Locarnini et al. J Hepatol 2005; 42 (suppl. 2) : 17. Oral 36 EASL 2005

30% des patients avaient un ADN VHB >10³ copies/ml à S48

(37)

Evolution de la charge virale chez LAM-R sous 20mg Adéfovir+LAM

Hezode C et al. JHepatol 2007;46: 791-796

(38)

ADV + LAM vs LAM

chez les patients HBe+

• 115 patients Ag HBe+ , LAM+ADV vs LAM

• Résultats à 2 ans

LAM LAM + ADV p

ALAT nle 34% 45% ns

ADN VHB <10⁴cp/ml 25% 43% ns

ADN VHB < 200 cp/ml 14% 26% ns

Perte Ag HBe 24% 19% ns

Séroconversion HBe 20% 13% ns

Mutation M204V/I 43% 15% 0;01

Sung JJY, et al . J Hepatol 2008; 48: 728-735

(39)

TDF ou TDF/FTC chez répondeurs suboptimaux sous ADV

HBV DNA < 400 copies/mL (69 IU/mL)

Percentage (%)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Weeks on Study

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

53

TDF N= 53 53 53 53 53 53 53 53 53 53 53 53 53 53

52

FTC/TDF N= 52 52 52 52 52 52 52 52 50 50 50 52 52 52

81%

P=0.988 ITT: NC=F

TDF TDF/FTC

Berg T et al J Hepatol 2008 ; 48 (suppl 2): S34

(40)

40

Efficacité et tolérance du ténofovir chez les patients AgHBe- : Résultats à 2 ans (Etude 102)

• % de malades ayant un ADN VHB < 400 copies/ml (ITT)

TDF-TDF ADV- TDF

n = n =

250 125

245 125

243 124

248 120

247 123

242 123

243 122

234 122 8 16 24

0 20 40 60 100

80

%

32 40 48 56 64 72 80 88 96 0

Semaines

Double aveugle Ouverte

91 % 89 %

p = 0,672

18 % ATCD traitement par LAM

93 % 96 %

AASLD 2008 – Marcellin P, Clichy, Abstract 146 actualisé

(41)

ADV (10 mg) ETV (1.0 mg)

HBV DNA (log 10 copies/mL)

Week (relative to ETV-901 start date)

300 copies/mL

Sherman M et al, EASL-AASLD-APASL-ALEH-IASL Conference: Hepatitis B & C Virus Resistance to Antiviral Therapies, Paris, France, February 14-16, 2008.

0 2 4 6 8 10 12 14

-80 -60 -40 -20 0 20 40 60

ETV chez ADV NR ou Résistant

(42)

Peg-IFN ( pegasys®)

chez patients non répondeurs aux AN

• 40 patients (29 Ag HBe+, 11Ag HBe -)

Réponse au traitement Ag HBe + Ag HBe - Fin de traitement

ADN VHB < 10.000 cp/ml ADN VHB < 400 cp/ml

12/29 (41%) 7/29 (24%)

10/11 (91%) 9/11 (82%)

55%

40%

24 semaines post traitement ADN VHB < 10.000 cp/ml ADN VHB < 400 cp/ml

8/29 (28%) 5/29 (17%)

6/11 (54%) 4/11 (36%)

35%

23%

Ag HBs - : 2 patients (5%)

Réponse à S24 prédit au mieux la réponse

Chan HL et al. Antiivir Ther 2008; 13: 555-562

(43)

Réponse suboptimale à ADV

• Poursuite adéfovir ?

• Ajout Lamivudine ?

• Ajout Entécavir ?

• Substitution Entécavir ?

• Substitution Ténofovir ou Truvada ?

• Substitution ou ajout Peg-IFN ?

(44)

Observation 4

• Ajout entécavir 1 mg /j

• M9 ADN VHB indétectable, ALAT nle

• Depuis le bilan reste identique surveillance

tous les 3 mois

(45)

Échec thérapeutique et recommandations 1/3

• Non réponse primaire (12 sem)

– Adéfovir :

→ remplacer par Ténofovir ou Entécavir

– Lamivudine, Telbivudine, Entécavir ou Ténofovir :

→vérifier l’observance

→chez les patients observants, rechercher des mutations du VHB conférant une résistance

(46)

Échec thérapeutique et recommandations 2/3

• Réponse virologique partielle (24 sem ou 48 sem) →Vérifier l’observance

– Lamivudine, Adéfovir ou Telbivudine (24 sem)

→Remplacer par Ténofovir ou Entécavir Ou →Ajouter (A1)

Ténofovir à Lamivudine Entécavir à Adéfovir Ténofovir à Telbivudine

– Ténofovir ou Entécavir (48 sem)

• Ajout de l’autre antiviral afin de prévenir une résistance (C1)

(47)

Suivi du traitement

• Par interféron alpha pégylé

– NFS complète et ALAT : suivi mensuel

– ADN VHB sérique : à mesurer aux semaines 12 et 24 afin de vérifier la réponse primaire

• Par NUC

– ADN VHB : à mesurer à la semaine 12 afin de

déterminer la réponse virologique puis toutes les 12 semaines

– Dans l’idéal, une réduction de l’ADN VHB à un taux indétectable devrait être obtenue afin d’éviter une résistance

(48)

Suivi du traitement (suite)

• Rein

– Les NUC sont éliminés par voie rénale, et des ajustements posologiques adéquats sont donc recommandés chez les patients dont la clairance de la créatinine est réduite

– De rares cas d’insuffisance rénale ont été décrits chez des patients infectés par le VIH traités par anti-VHB ou chez des patients recevant des médicaments néphrotoxiques en

association au Ténofovir ou à l’Adéfovir ; une surveillance adéquate des anomalies rénales et des adaptations

posologiques appropriées sont nécessaires

(49)

Suivi du traitement (suite)

• Os :

– De rares cas de diminution de la densité minérale osseuse ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH et traités par Ténofovir

• Carcinogenèse :

– Suivi à long terme en cours chez des patients traités par Entécavir

• Myopathie :

– De rares cas ont été rapportés chez des patients atteints d’hépatite B chronique traités par Telbivudine

• Neuropathie périphérique :

– Observée chez des patients traités par Interféron pégylé et Telbivudine; cette association doit être évitée

(50)

Observation 5

• Homme 37 ans

• HBV DNA élevé

• Virus sauvage

• Transa>2N

• PBH A1F4 (CHILD B)

• Jamais traité

(51)

Lamivudine (n=221)

Durée après randomisation (mois)

0 5 10 15 20 25

0 6 12 18 24 30 36

Complication de la cirrhose à VHB Sous Lamivudine

Patients avec progression de la maladie (%)

Placebo (n=215)

5%

21

%

Liaw et al. N Engl J Med 2004

(52)

Virus sauvage (n=221)

Mutants YMDD (n=209) (49%)

Mois

0 5 10 15 20 25

0 6 12 18 24 30 36

Conséquence de la résistance sur les complications de la cirrhose à VHB

Patients avec progression de la maladie (%)

Placebo (n=215)

5%

13%

21

%

Liaw et al. N Engl J Med 2004

(53)

Le traitement antiviral B réduit le risque de CHC

• Le traitement antiviral du VHB par IFN ou analogue réduit significativement le risque de CHC

EASL 2008 – Sung – Chine, Abstract 409 actualisé

Nombre de CHC RR IC 95 % p

IFN PBO

Population totale 59/1292 131/1450 0,66 0,48-0,89 0,006

Cirrhotique 28/241 102/475 0,51 0,35-0,74 0,001

Analogues PBO

Population totale 31/1125 117/898 0,22 0,09-0,53 0,0008

Cirrhotique 17/436 71/317 0,17 0,04-0,79 0,02

Non cirrhotique 9/488 31/386 0,21 0,10-0,47 0,0001

Sans résistance 9/313 31/410 0,36 0,17-0,77 0,009

AgHBe+ 9/445 34/344 0,20 0,09-0,45 < 0,0001

Méta-analyse de 12 études IFN et 4 études d’analogues

(54)

La cirrhose est elle réversible ?

Oui chez les patients ayant un ADN VHB indétectable et une cirrhose “récente”

• 3 ans de traitement par lamivudine – 11 patients avec cirrhose (F4)

– 8 amélioration : F3 (5 pts), F1 (2 pts), F0 (1 pt)

• 4.5 ans de traitement par adéfovir – 7 patients avec cirrhose

– 5 amélioration : F3 (1 pts), F2 (4 pts)

Dienstag JL et al. Gastroenterology 2003; 124: 105-117

Hadziyannis S et al. Hepatology 2005; 42 (Suppl. 1): 745A (abstract LB14)

(55)

Cirrhose compensée et décompensée

Compensée Décompensée

Traiter

• Traitement préférentiel

• Ténofovir DF*

• Entécavir*

• L’instauration d’une association thérapeutique peut être

discutée^#

• ADN VHB détectable S48 ajouter un analogue sans résistance croisée

Traiter ADN VHB

détectable

*Pas de données dans la cirrhose décompensée

#Recommandé par certains experts

Candidat pour transplantation

Pas

d’interféron

(56)

Observation 6

• Homme 45 ans

• histologie A2F2

• Traité depuis 3 ans par LAM+ADE

• Charge virale faible en augmentation

• Transa normale

(57)

Échappement virologique

– Un échappement virologique chez un patient observant est lié à une résistance virale

– La résistance doit être identifiée dès que possible avant un

échappement clinique (augmentation d’ALAT) au moyen d’une surveillance de l’ADN VHB

– Le traitement doit être adapté dès la remontée de la charge virale.

(58)

600 500 200 150 100 50 0

8 7 6 5 4 3

0 6 12 18 24 30 36

antiviral

Mois 42

PCR assay

M M V

M M/V

V L

M V

L/M M V

M M/V

V L

M V

M V V Codon 180

Codon 204 Codon 207

M V V

ALT (U/L) ADN VHB log copies/mL

Echappement clinique

Définition clinique de la résistance

Si Ahmed et al. Hepatology 2000;32:1078–88

Echappement virologique Résistance

génotypique

(59)

Données de résistances croisées pour les principaux mutants du VHB résistants

Les profils de substitution des acides aminés sont présentés colonne de gauche, et le degré de sensibilité est indiqué pour chaque produit : S (sensible), I (intermédiaire/sensibilité réduite), R (résistant)

Mutant du VHB Degré de sensibilité

Lamivudine Telbivudine Entécavir Adéfovir Ténofovir

Type sauvage S S S S S

M204I R R I/R S S

L180M + M204V R R I S S

A181T/V I S S R S

N236T S S S R I

L180M + M204V/I ± I169T ± V173L ±

M250V R R R S S

L180M + M204V/I ± T184G ± S202I/G R R R S S

(60)

Résistance du VHB aux antiviraux : Recommandations de traitement

Résistance Traitement de sauvetage

Lamivudine-R ajouter Ténofovir

Adéfovir-R

→Remplacer par Ténofovir et ajouter :

- Lamivudine, Entécavir ou Telbivudine si N236T - Entécavir si A181T/V

→ Remplacer par Ténofovir/Emtricitabine

Telbivudine-R ajouter Ténofovir Entécavir-R ajouter Ténofovir Ténofovir-R

(non observé à ce jour)

ajout Entécavir, Telbivudine, Lamivudine ou Emtricitabine

(61)

Observation 7

• Homme 45 ans

• histologie A2F2

• Traité depuis 5 ans par ENTECAVIR

• Charge virale faible

• Transa normales

(62)

Échec thérapeutique et recommandations

• Réponse virologique partielle (24 sem ou 48 sem)

→Vérifier l’observance

(63)

Résistance du VHB aux antiviraux : Recommandations de traitement

Adéfovir-R

(64)

Observation 8

• Homme 45 ans

• histologie A2F2

• Traité depuis 2 ans par TENOFOVIR

• Charge virale faible

• Transa normales

(65)

Échec thérapeutique et recommandations

• Réponse virologique partielle (24 sem ou 48 sem)

→Vérifier l’observance

(66)

Résistance du VHB aux antiviraux : Recommandations de traitement

Adéfovir-R

(67)

Observation 9

• Etudiant en médecine ,Veut être chirurgien

• Transa X3N

• Charge virale modérée

• A2F2

(68)

Traitement VHB naïfs

• Souhait du patient et évaluation de sa compliance Préparation internat !!!

Pas bonne idée

Entécavir

Telbivudine

ou

Ténofovir

(69)

Observation 10

• Etudiant en médecine ,Veut être chirurgien

• Transa normales

• Charge virale Faible (3log)

• A0F0

(70)

Portage inactif VHB

• Surveillance ADN VHB , Tansaminases

• Traitement si ADN VHB > 2000 UI/ml

• Telbivudine , entécavir, ténofovir

(71)

Observation 11

• Etudiant en médecine ,Veut être chirurgien

• Transa normales

• Charge virale très élevée

• A0F0

Très mauvaise idée

Il faut plutôt l’orienter vers une spécialité

sans actes invasifs : psychiatrie, physiologie,

génétique …..

(72)

Traitement VHB naïfs

Entécavir

Telbivudine

ou

Ténofovir

(73)

Observation 12

• Femme enceinte (16 semaines)

• Transa X 3

• Charge virale forte

(74)

La Lamivudine pendant la grossesse diminue le risque de transmission verticale du VHB

• Le risque de transmission verticale est corrélé à la virémie maternelle

• 8 femmes avec ADN VHB élevé traitées par 150mg LAM pendant dernier mois de la grossesse ; 24

enfants comme contrôle historique; tous les enfants recevant Ig anti HBs et vaccination

• Groupe LAM : 1 (12.5%) Ag HBs+ à 12 mois vs groupe contrôle : 7 (28%)

van Zonneveld M. J Viral Hepatitis 2003;10:294-7

(75)

ERC Lamivudine pendant la grossesse

(Xu Hepatology 2004;40:272A)

114 femmes enceinte avec AND VHB > 1000 Meq/ml Traitement

(sem 32) Lamivudine N= 68

Placebo N=46 AND VHB <

1000 Meq/ml 98% 31%

Enfants Ag HBs+

18% 39%

Enfants

Ac anti-HBs +

84% 61%

(76)

Pas de complication de la grossesse avec la lamivudine

Avortement

(%) Prématurité

(%) Hypoxie néonatale

(%)

Mort foetale

(%)

Anomalie congénitale

(%)

Lam 0/38 0/38 0/38 0/38 0/38

Contrôle 16.7 (1/6)

43 (37/86)

15.6 (14/89)

4.5 (4/89)

10 (1/10)

Su GG, World J Gastroenterol, 2004;10:910-2

(77)

Ig anti HBs pendant la grossesse diminue la transmission verticale

Etude Design Statut HBe traitement (début 3^rd trimestre)

Devenir NN

Devenir 6-12 mois

Li, 2004 57 Ig anti HBS 55 contrôle

Mixte 200 U IM

mois 10.5%vs 27.3%

Xu, 2006 28 Ig anti HBs 24 contrôle

Positif 200 U IV mois

ADN VHB + 25% vs 83%

Yuan,

2006 117 Ig antiHBs 133 contrôle

Positif 400 U IM mois

Ag HBs 22.9% vs 20%

Ag HBs 11% vs 12.8%

Xiao,

2007 317 Ig antiHBs 152 contrôle

Mixte 200 U IM mois

Ag HBs 15.8% vs 38.7%

Ag HBs 7.4% vs 22.6%

(78)

Ig anti HBs vs lamivudine pendant la grossesse pour diminuer la transmission

verticale VHB

• 56 Femmes Ig anti HBs toutes les 4 semaines à partir de la semaine 28

• 43 Femmes Lam 100 mg/j à partir de la semaine 28

• 52 femmes sans traitement

• Nouveau Nés testés avant immunoprophylaxie

• ADN VHB chez Nouveau nés:

Ig anti HBs 16.1%, Lam 16.3%, contrôle 32.7%

Li XM. World J Gastroenterol 2003;9:1501-3

(79)

Populations particulières

• Femme enceinte

– Lamivudine, adéfovir et entécavir sont listés dans la catégorie C de la classification de la FDA relative à la grossesse

– Ténofovir et telbivudine sont listés en catégorie B

– Il existe un ensemble considérable de données sur la

sécurité d’emploi chez des femmes enceintes infectées par le VIH ayant reçu ténofovir et/ou lamivudine ou emtricitabine

(80)

Classification de la FDA sur les risques pour le foetus

A Des études adéquates, contrôlées, conduites chez la femme enceinte n’ont pas démontré de risque accru pour le fœtus.

B Des études menées chez l’animal n’ont pas démontré de risque pour le fœtus, mais des études adéquates, contrôlées n’ont pas été conduites chez la femme enceinte.

ou Des études menées chez l’animal ont montré un risque pour le fœtus mais il n’a pas été confirmé dans des études adéquates, contrôlées, conduites chez la femme enceinte.

C Des études menées chez l’animal ont montré un risque pour le fœtus, mais des études adéquates, contrôlées n’ont pas été conduites chez la femme enceinte.

ou Absence d’étude menée chez l’animal et d’étude adéquate, contrôlée, conduite chez la femme enceinte.

D Des études adéquates, contrôlées ou observationnelles, conduites chez la femme enceinte, ont montré un risque pour le fœtus. Cependant, les bénéfices du traitement peuvent l’emporter sur les risques.

X Des études adéquates, contrôlées ou observationnelles, menées chez l’animal ou chez la femme enceinte, ont montré un risque important. L’utilisation de ces traitements est contre-indiqué chez la femme enceinte ou avec un désir de grossesse.

(81)

Observation 13

• H,45 ans

• Maladie de Crohn CTC résistante.

• Indication d ’infliximab

• AgHBs positif,Charge virale non détectable

(82)

Réactivation VHB

• Chez les patients VHB qui nécessitent un traitement immunosuppresseur , la réactivation est fréquente

–

14 to 50%

• Mortalité élevée: 3.7 à 60%

• Pendant ou après trt immunosuppresseur :

–

Greffe de moelle

–

Chimiothérapies hémopathies

–

Chimio ( néo pancréas , seins),

–

Forte dose de corticostéroïde ou azathioprine

–

Infliximab

1. Hoofnagle J, et al. Ann Intern Med. 1982;96:447-49. 2. Scullard GH, et al. Gastroenterol. 1981;81:987-91. 3. Steinberg JL, et al. J Med Virol. 2000;60:249-55. 4. Pariente EA, et al. Dig Dis Sci. 1988;33:1185-91. 5. Oksuzoglu B, et al. Jpn J Clin Oncol. 2002;32:543-45. 6. Hammond A, et al. Dtsch Med Wochenschr. 1999;124:687-90

(83)

Populations particulières

• Traitement pré-emptif

(avant immunosuppresseurs ou chimiothérapie)

– screening de tout patient candidat à un traitement pré-emptif

– AgHBs+ : dosage ADN VHB et traitement par NUC

• Si charge virale peu élevée: Lamivudine

• Si charge virale élevée: Ténofovir ou entécavir

(84)

Strategie actuelle:

Thérapie combinée “à la demande"

Drogue A

Drogue A + Drogue B

Mois de thérapie

1. Commencer avec une drogue de haut potentiel et faible taux de résistance 2. Ajouter une drogue avec un profil différent de résistance

Suppression à long-terme de la charge virale, ou risque de sélection de

mutants MDR ?

2 3 4 5 6 7 8

M0 M3 M6 M9 M12 M15 M18 M21 M24

ADN VHB serum (Log10 copies/mL)

Suppression à long-terme de la charge virale, ou risque de sélection de mutants MDR ?

(85)

Les monothérapie séquentielles, risque de multi résistance

Villet et al. J Hepatol 2007

(86)

Rationnel pour une combinaison "de-novo "

Drug A

Drug B Wild type

Drug B resistant mutant

Drug A resistant mutant

Une combinaison avec des molécules sans résistances croisées

Wild type

Low risk of

selection of MDR

Clavel et al NEJM 2004;350:1023-35 ; Zoulim Antiviral Res 2004;64: 1-15

(87)

Patients VHB naïfs de traitement

• ANRS HB 05 ………..0/150

Pré inclusion J0 S 96 S 120

Ténofovir (300 mg/j) Ténofovir (300 mg/j)

Clévudine (30 mg/j) Placebo Clévudine

Placebo Ténofovir Clévudine (30 mg/j)

Suivi

Suivi