Optimiser le traitement de l’Hépatite chronique B

(1)

Optimiser le traitement de l’Hépatite chronique B

JP BRONOWICKI O.NOUEL

(2)

CONFLITS D’INTÉRÊT

Journées Francophones d’Hépato-gastroentérologie et d’Oncologie Digestive 2012

• JP BRONOWICKI : BMS, Gilead, MSD, Roche,,

• Olivier NOUEL :aucun conflit d’intérêt

(3)

Objectifs

• Savoir identifier les patients à traiter et à ne pas traiter

• Savoir utiliser les antiviraux

• Connaître les modalités pratiques de surveillance

• Connaître les situations particulières de mise en route d’un traitement (traitement

préemptif, grossesse, profession)

(4)

OBSERVATION 1

(5)

Mr H.Alain 45 ans

• Découverte lors d’un examen

systématique d’une positivité de l’AgHBs

• Pas d’antécédent

• Pas de symptômes particuliers

• Examen clinique normal

(6)

Mr H.Alain 45 ans

• Ac anti HBc +

• Ac anti HBs-

• AgHBe-

• ALAT:3xN

• Charge virale 6 log

• Fibroscan: 7,9 Kpa

(7)

Est-ce que ces éléments sont suffisants pour débuter un

traitement ?

(8)

Bilan initial

• agHBe/ac antiHBe

• ADN VHB (LDD: 10-15 UI/ml)

• Co-infection VIH, VHC, VHD

• Comorbidités

• ALAT, ASAT, GGT, PAL, Bilirubine,

• albumine, Taux de

prothrombine (ou INR)

• NFS

• AFP

• Echographie abdominale

• Biopsie hépatique si

ALAT>N ou ADN>2000 UI/ml

• Tests non invasifs de fibrose

???

EASL 2009

(9)

Patients agHBs+ ne devant pas être traités

• Porteurs inactifs

– agHBe-

– ALAT normales

– ADN VHB <2000 UI/ml – Échographie normale

• Immunotolérants

– agHBe-

– ALAT normales

– ADN VHB >10⁷ UI/ml – Échographie normale

• Hépatite minime

– agHBe+/-

– ALAT < 2N et/ou

– ADN VHB > 2000 UI/ml – Activité < A2 et

fibrose < F2

EASL 2009

(10)

Surveillance du patient non traité

• 1^ère année

– ALAT/ 3 mois – ADN/ 3 mois

• Années suivantes

– ALAT/ 6 mois – ADN/ 6 mois

EASL 2009

(11)

Évolution spontanée des hépatites chroniques AgHBe(-)

Evolution biologique chez 164 patients non traités pendant 23 (12-36) mois (surveillance mensuelle)

Brunetto MR et al, J Hepatol 2002 0

100 200 300 400

73 patients ( 44,5 % )

59 patients ( 36,0 % )

A L A T

0 12 24

mois

32 patients ( 19,5 % )

0 100 200 300

400 Avec pics mais sans normalisation 0

100 200 300

400 Sans pics

Avec pics et normalisation

(12)

Fibroscan et VHB

Seuils selon la valeur de l’ALAT

ALT Sen Sp Sen Sp Sen Sp

< N 5.0 6.8 6.0 9.0 8.4 12.0

> N-5xN 5.0 9.0 7.5 12.0 8.4 13.4 F0 F3 F4

Chan H, J Viral Hepat 2009; 16: 36-44

(13)

18,2

7,2 F2

F3

8,1

F0F1 F2F3

10,5 F3F4

11

A adapter au taux de l’ALAT

Fibroscan et VHB

Seuils selon la valeur de l’ALAT

(14)

Porteurs Inactifs (n=201)

4.9 ± 1.5

0.16 ± 0.14

Témoins

(n=50)

4.8 ± 1.2

0.18 ± 0.22

p

NS

FibroScan et FibroTest

Porteurs inactifs vs témoins

FibroScan*

FibroTest*

* mediane

(15)

Porteurs Inactifs (n=201)

4.9 ± 1.5

0.16 ± 0.14

Témoins

(n=50)

4.8 ± 1.2

0.18 ± 0.22

p

NS

FibroScan et FibroTest

Porteurs inactifs vs témoins

FibroScan*

FibroTest*

* mediane

Porteurs inactifs Patients VHB actifs p 4,9 (IQR: 4,10 – 6,37) kPa 7,8 (IQR: 5,4 – 9) kPa 0,0001

Porteurs inactifs Patients VHB actifs p 0,215 (IQR: 0,11 – 0,38) 0,35 (IQR: 0,29 – 0,59) 0,0003

(16)

Indications du traitement

• ADN VHB> 2000 UI/ml (≈10000 copies/ml)

Et/ou

• ALAT>N

Et

• À la biopsie

– Activité ≥ A2 ou

– Fibrose ≥ F2

• Cirrhose → traitement quelque soit :

– la charge virale – les ALAT

(17)

Biopsie: A2F2

(18)

Quel traitement ?

(19)

Quel traitement?

• Peginterféron – AgHBe+

– ADN <7log₁₀/ml – ALAT >3N

– Activité ≥A2

(20)

Quel traitement?

Efficacité des traitements chez les AgHBe-

(21)

Quel traitement?

Entecavir ou tenofovir

Efficacité des traitements chez les AgHBe-

(22)

Comment surveiller le patient au

cours du traitement ?

(23)

Surveillance

• ADN à 3 mois puis tous les 3-6 mois

• AgHBs/6mois

• ALAT/3mois

• AgHBe (antiHBe)/3-6 mois

• Créatinine/3mois

• Phosphore (dès J0)

• Taux d’extraction du phosphore

• Bandelette urinaire – Glycosurie

– Protéinurie

• Densité osseuse/2 ans

(24)

Quand pourra-t-on arrêter les

analogues chez ce patient ?

(25)

Peut-on arrêter les traitements par analogues chez les patients VHB AgHBe négatif ?

• Cohorte rétrospective de 32 patients VHB, Ag HBe-, sous analogues depuis 46 mois (médiane) avec un ADN VHB indétectable

• Pas de lésion histologique sévère

 71,8 % des patients rechutent à l’arrêt du traitement

 28,2 % (9) des patients gardent un ADN VHB indétectable 24 mois après l’arrêt

Petersen J, AASLD 2011, Abs. 1417 actualisé

Taux ADN VHB après l’arrêt du traitement

0 20 40 60 80 100

0 32

ADN VHB détectable

ADN VHB < LID (< 300 c/ml)

%

3 29

6 17

9 16

12 15

18 10

Mois 24

9 100 % 73 % 65 % 55 % 67 % 70 % 78 %

27 % 35 % 45 % 33 % 30 % 22 %

n =

72

(26)

OBSERVATION 2

(27)

Mr T,45 ans

• Originaire de centrafrique

• AgHBs connu depuis 10 ans

• PBH (2002):A2F3

• Mis sous ZEFFIX

• Puis en 2005 sous ZEFFIX +HEPSERA

• Charge virale nulle

(28)

FAUT-IL CHANGER D’ANALOGUES ?

(29)

OBSERVATION 3

(30)

Mr H . Paul

• Porteur inactif du VHB

• Transaminases normales

• Charge virale:1254UI/ml

• PBH (2001) A1F1

• Suivi depuis 10 ans/Tout est stable

(31)

Mr H.Paul

• Découverte d’un lymphome de Haut grade

• Une chimiothérapie est indiquée

(32)

Doit-on faire un traitement pré-emptif ?

(33)

• ↑ ADN du VHB > 1 log₁₀ UI/ml

• ↑ ALAT > 3 x valeurs basales

Qu’est-ce que la réactivation ?

Hoofnagle J. Hepatology 2009; 49:S156-S165

(34)

Qu’est ce que la réactivation ?

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

1 2 3 4 5 6 7 8 9

semaines

ADN-VHB / Prednisolone

0 50 100 150 200 250 300 350

ALAT

Prednisolone (mg/j) ADN-VHB (×1000 pg/mL) ALAT (UI/L)

Liaw YK. J Gastroenterol Hepatol 1998

(35)

35

Qui cela concerne-t-il ?

•Hépatite B chronique :

Ag HBs +, Ac anti-HBc +, Ac anti-HBe +/-,ADN+/-

•Hépatite B occulte : Ag HBs -, Ac anti-HBc+; ADN +

•Hépatite B guérie: Ag HBs-, Ac anti-HBc+;ADN-

•Hépatite B guérie : Ag HBs -, Ac HBc et Ac HBs + (rôle du ccc DNA)

Risque

(36)

Réactivation au cours des

chimiothérapies

(37)

Loomba et al. Ann Intern Med 2008 37

Fréquence au cours des chimiothérapies :

patients AgHBs +

Fréquence Extrêmes

Réactivations 37 %

(156 / 424) 24 – 88 %

Hépatites 33 %

(159 / 476) 24 – 88 % Décompensations

hépatiques

13 %

(21 / 162) 5 – 33 % Décès dus au foie 5 %

(27 / 494) 0 – 62 %

(38)

Yeo W et al, J Clin Oncol 2009 38

Rituximab et réactivation virale B

80 LNH Ag HBs -

46 anti-HBc + 34 anti-HBc -

21 R-CHOP 25 CHOP

5 hépatites par

réactivation (23,8 %)

→ 1 décès

4 hépatites :

• 1 tumorale

• 1 cardiaque

• 1 sepsis

• 1 toxique

16 R-CHOP 18 CHOP

4 hépatites :

• 1 cardiaque

• 1 sepsis

• 2 ? mais sans réactivation VHB

4 hépatites par infiltration

tumorale

FDR : sexe masculin, rituximab, anti-HBs-, niveau des LDH

(39)

Réactivation VHB post-traitement immunosuppresseur ou cytotoxique

• Etude prospective, non contrôlée, ADN VHB mesuré tous les 3 mois

Maladies

Patient s (n)

Traitement

Réactivatio n VHB

ADN VHB Réactivation Log (copies/ml)

Hépatite

Polyarthrite 65 Méthotrexate

Anti TNF 1 (2 %) 4,7 Oui

Lymphome

malin 17 Rituximab

CHOP 3 (18 %)

4,6 3,6 3,1

Oui Non Non

Leucémie 8

Transplantation cellules souches

2 (25 %) 4,1 6,6

Non Oui

Patients avec anti HBc+ sans AgHBs

Tamori A, AASLD 2011, Abs. 1110 actualisé 78

(40)

Réactivation au cours des maladies immuno-médiées

(MICI…)

(41)

• Azathioprine: ?

• Corticoïdes :

– hémato > maladie immuno-médiée – IV > per os

• Methotrexate

– Réactivation pendant et à l’arrêt du TTT – Certains cas fatals (hémato, rhumato)

Médicaments pouvant entrainer une réactivation

Chevaux JB. Gastroenterol Clin Biol 2009

(42)

15 cas de réactivation sous anti-TNF

5 formes sévères

2 décès malgré LAM 1 TH

1 agHBs-,antiHBc+

1 antiHBs+,antiHBc+

Shale MJ Aliment Pharmacol Ther 2010

6 cas sous anti-TNF TTT préventif par LAM

0 réactivation

Anti-TNF

Infliximab > Etanercept Adalimumab : 0

(43)

Autres pathologies digestives

(44)

Cancer colorectal traité

Pas de cas décrit dans la

littérature

(45)

Traitement Préventif

(46)

Lau GK et al. Gastroenterology 2003

100 mg lamivudine débutée 1 semaine avant chimio et arrêtée 6 semaines après chimio

0

53

0

47

0

7 0

10 20 30 40 50 60

%

Réactivation Hépatite B Décès

LAM

non LAM

N = 30

8/15 7/15

P=0,002

1/15

Ictère 2/7

Bénéfice du traitement préventif sur le risque

tumoral au cours des chimiothérapies

(47)

Martyak LA et al, Liver International 2007 47

Bénéfice du traitement pré-emptif au cours des chimiothérapies

RR (prophylaxie/contrôle) ^ARR

↓ de

l’incidence

↓ réactivation VHB -0,46 (-0,61 à -0,31) 87 %

↓ mortalité spécifique -0,03 (0,07 à 0,00) 70 %

↓ arrêts et retards de

la CT -0,33 (-0,33 à -0,15) 92 %

Mortalité globale NS

Méta-analyse : 11 études ; 220 traités et 400 contrôles

(48)

48

Recommandations EASL

Risque de réactivation

AgHBs + et ADN-VHB +

AgHBs + et ADN-VHB –

AgHBs – et Ac anti-HBs – et

Ac anti-HBc +

AgHBs – et Ac anti-HBs + et

Ac anti-HBc +

Traitement pré-emptif par analogues

Surveillance attentive des ALAT et de la sérologie VHB

(49)

49

En pratique

Si possible avant l’immuno-dépression :

• Co-infection VIH ou VHC ?

• Sérologie B : AgHBs, antiHBs, antiHBc

• ADN-VHB

• Sérologie VHD (+ PCR) si AgHBs +

• Apprécier la gravité de la maladie du foie

• Transaminases et bilan hépatique

• Echographie du foie

• Tests non invasifs ?

• PBH si nécessaire

Enquête parmi 285 oncologues

Américains sur dépistage VHB avant Chimiothérapie

• Jamais: 20 %

• Uniquement si test hépatiques > N: 30%

• Uniquement si ATCD ou FR: 38%

• Si VHB +, pas de TTT préventif: 15%

Tran TT. Aliment Pharmacol Ther 2009

(50)

50

En pratique

• Co-infection VIH ou VHC ?

• Sérologie B complète

• ADN-VHB

• Sérologie VHD (+ PCR) si AgHBs +

• Apprécier la gravité de la maladie du foie

• Transaminases et bilan hépatique

• Echographie du foie

• Tests non invasifs ?

• PBH si nécessaire

Hépatite chronique B 1

Traitement

(51)

51

En pratique

• ADN-VHB

Traitement

Entécavir ou Ténofovir pendant et 12 mois après

immuno-dépression AgHBs +

sans maladie du foie 2

(52)

52

En pratique

• ADN-VHB

Traitement AgHBs -,

Anti-HBs -, Anti-HBc + 3

Surveillance

ALAT, ADN-VHB, (AgHBs)

ADN VHB

+ -

(53)

53

En pratique

• ADN-VHB

Surveillance

ADN VHB

+ -

Anti-HBs +, Anti-HBc + 4

(54)

54

En pratique

• ADN-VHB

Surveillance

ADN VHB

+ -

Anti-HBs +, Anti-HBc + 4

AgHBs - Anti-HBs - Anti-HBc -

Vaccin

5

(55)

OBSERVATION 4

(56)

Mlle S.Yun 25 ans

• Vietnamienne

• Au cours d’une 1° grossesse, le bilan à 3 mois retrouve un AgHBs +

(57)

Mlle S.Yun

• Transa 3XN

• Charge virale 10⁸ Log₁₀ UI/ml

• VIH –

• VHC-

(58)

Risque de transmission verticale de l’hépatite

B : virémie forte mais aussi facteurs obstétricaux

• Nankin (Chine), 2005-2010

• 1 242 femmes enceintes

• AgHBs+, AgHBe+

• Enfants :

– HBIG 200 UI J0 et J14 – Vaccin 20 µg J1 et J 28 – ADN, AgHBs à 28-48 sem

• ADN-VHB maternel seul prédicteur indépendant de transmission

– OR : 8,9 ; IC 95% : 6,7-16,2

• Étude cas-témoin nichée

– 61 enfants infectés vs 61 indemnes

– Appariement sur âge, gravidité, parité, titre AgHBe, ADN-VHB, ALAT

 Le risque de transmission apparaît pour une virémie ≥ 200 000 UI/ml

(6 log c/ml) ; le risque est également augmenté par certaines complications

obstétricales Han GR, AASLD 2011, Abs. 170 actualisé

⇓ ⇓

^• Facteurs prédictifs obstétricaux

– Hémorragie ante-partum – Liquide amniotique teinté – Oligohydramnios

Infection de l’enfant en fonction de la charge virale chez la mère

Infection de l’enfant (%)

ADN VHB (log cp/ml) 0

2 4 6 8 10 12

Tous patients

< 6 log 6,6-9,9 7,7-9,9 ≥ 8 4,91

0

3,02

5,46

9,62

64

(59)

Telbivudine et prévention de la transmission materno-infantile du VHB (1)

Xiaowen S, AASLD 2011, Abs. 1387 actualisé

Telbivudine (n = 138)

Contrôle

(n = 107) p

AgHBe positif 100 % 100 % ns

ADN du VHB (moy. + DS ; log copies/ml) 7,3 + 0,6 7,3 + 0,9 ns ADN du VHB (mini – maxi ; log copies/ml) 6,7 - 7,9 6,5 - 8,2 ns

ADN du VHB ≥ 6 log copies/ml 96 % 93 % ns

Caractéristiques des mères à l’inclusion

• Étude ouverte chinoise randomisée contrôlée (fev 2008 – oct 2011) comparant l’effet de la telbivudine ou de l’absence de traitement sur la transmission materno-infantile du VHB

• Séro-vaccination systématique à la naissance : Ig antiHBs 200 UI à la naissance et à M1 + vaccin 20 μg à la naissance, M1 et M6

79

(60)

Telbivudine et prévention de la transmission materno-infantile du VHB (2)

Telbivudine (n = 112)

Contrôle

(n = 106) p

Accouchement spontané 46 % 34 % 0,04

Poids moyen à la naissance (kg) 3,16 3,22 ns

AgHBs + à 6 mois 0 32 % < 0,05

Ac antiHBs à 6 mois 95 % 59 % < 0,05

Caractéristiques des enfants

 Cette étude ouverte confirme le taux élevé de transmission materno- infantile du VHB malgré une sérovaccination renforcée chez les mères avec une charge virale VHB élevée

 Elle suggère un bénéfice de la telbivudine donnée au dernier trimestre de la grossesse sur la transmission du VHB qui devra être confirmé par une étude randomisée

• Pas de problème rapporté de tolérance de la telbivudine

Xiaowen S, AASLD 2011, Abs. 1387 actualisé 80

(61)

OBSERVATION 5

(62)

Docteur S.37 ans

• Chirurgien orthopédiste Cambodgien

• Postule au CH de St BRIEUC pour un poste d’assistant attaché

• Carnet de vaccination/ 4 injections d’Engerix

(63)

Docteur S 37 ans

• Médecine du travail

• Ac antiHBs Négatif

• ->AgHBs +

(64)

Docteur S 37 ans

• Transaminases normales

• Fibroscan 5,6 Kpa

• Charge virale:3560 UI/Ml

• Peut-il opérer?

(65)

(66)

Recommandation du HCSPR

(67)

Mr Z Philippe ,46 ans

• Lourds antécédents……

• VHC+,G1

• VHB+,Charge virale 10x5Ui/ml

• VIH –

• Lymphome traité et Guéri

(68)

Mr Z Philippe

• Bithérapie du VHC----RVP

• Début d’un traitement par ENTECAVIR

• Charge virale nulle

• Fibroscan 10,6KPa

(69)

Mr Z.Philippe

• Surveillance

• Charge virale toujours nulle

• Echo:Adénopathies ,Splénomégalie…

Récidive du lymphome …..

Indication d’une chimiothérapie par MABTHERA

(70)

Mr Z Philippe

• A 3 mois de chimio ,réponse tumorale Charge virale nulle

• A 6 mois ,Charge virale 235UI/Ml

• Consultation urgente!

(71)

Observance et traitement de l’hépatite B

• Étude observationnelle prospective

• 111 patients AgHBs+, traitements par analogues en mono ou bithérapie

•  ADN du VHB > 1 log/nadir (confirmé 1 – 3 mois après)

• Mesure de l’observance par auto-questionnaire (= oubli durant les 30 derniers jours)

AASLD 2010 – Chotiyaputta W., États-Unis, Abstract 446 actualisé

 Entre 73 et 80 % des patients ont une observance à 100 % durant 1 an

 Observance plus élevée si questionnaire administré par un professionnel de santé par rapport à l’auto-questionnaire

 Association probable entre réactivation virale et mauvaise observance

Auto-questionnaire

/questionnaire face-face Observance

et réactivation virale (RV)

Oubli > 2 doses Oubli 2 doses Oubli 1 dose Oubli 0 dose

72,9 78,1

16,7 12,5

7,3 2,1

3,1 7,3

0 20 40 60 80 100

Auto-questionnaire (n = 96)

Questionnaire face-face (n = 96)

Patients (%)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Observance 100 % 3 questionnaires

Observance < 100 % 1 questionnaire sur 3

Observance < 100 % au moins 2 questionnaires sur 3 2,2

5,6

6,3 18,8 p = 0,06

Patients avec RV (%)

n = 46 n = 18 n = 16

RV

RV confirmée

114

(72)

Points forts

• L’indication du traitement reposera sur la mesure de la charge virale VHB, des transaminases et sur l’activité et la fibrose

histologique.

• Le traitement est indiqué chez les patients présentant une charge virale > 2000 UI/mL et/ou une élévation des ALAT et des lésions histologiques modérées ou sévères avec un score d’activité ≥A2 ou de fibrose ≥F2.

• Chez le patient cirrhotique un traitement doit être mis en route indépendamment du niveau des transaminases ou de la charge virale.

• Le dépistage du VHB doit être réalisé chez tout patient devant

recevoir une chimiothérapie ou un traitement immuno-modulateur.

Si l’agHBs est positif un traitement pré-emptif par analogue doit être mis en route quelque soit la charge virale.

• Un traitement par tenofovir lors du 3ème trimestre de grossesse pourrait diminuer le risque de transmission viral materno-fœtale, surtout si la mère a une charge virale très élevée.