FAUSSES COUCHES ET ANOMALIES CHROMOSOMIQUES ÉQUILIBRÉES PARENTALES

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Faits cliniques

Fausses couches et anomalies

chromosomiques équilibrées parentales Parental miscarriages and balanced chromosomal anomalies

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I. Cherkaoui Jaouad, N. Aboussair, H. Natiq, A. Sbiti, S. Cherkaoui, A. Seﬁani.

On estime à 15% le nombre de grossesses qui n’aboutissent pas à terme et à 1% la proportion de couples qui consultent en gynécologie pour au moins trois fausses couches, répondant ainsi à la déﬁnition de maladie abortive. Les anomalies chromosomiques équilibrées constituent une des causes des fausses couches précoces et répétées. Les translocations chromosomiques robertsoniennes ou réciproques, sont les anomalies les plus observées, car elles prédisposent à la production de gamètes génétiquement non équilibrés et par conséquent à des fœtus non viables.

Nous rapportons 5 observations de couples ayant des fausses couches répétées secondaires à des translocations équilibrées chez un des parents, parmi les 400 couples vus en consultation de génétique médicale de 1992 à 2004. Le caryotype n’a été réalisé que chez les couples avec au moins trois fausses couches. Nous avons identiﬁé 5 anomalies chromosomiques : deux translocations réciproques : t(7;8) ; t(1;15) et trois translocations robertsoniennes : t(22q22q) ; t(14;21) ; t(13;14). Le conseil génétique est en fonction du type de la translocation, de la localisation des points de cassure et aussi de la viabilité ou non du fœtus malformé.

Il vise à expliquer aux couples le mécanisme responsable de l’échec de la reproduction, leur faire comprendre l’inefﬁcacité des thérapeutiques hormonales et la possibilité théorique de mener des grossesses à terme. Il permet également d’estimer le risque de donner naissance à un enfant malformé et de proposer aux parents les différents moyens de suivi de ces grossesses très désirées.

Dans cet article, nous discutons le mécanisme par lequel ces anomalies produisent des fausses couches et l’intérêt de l’analyse chromosomique dans la maladie abortive.

Mots-clés : Fausses couches, caryotype, translocations équilibrées.

We estimate at 15% the number of pregnancies that do not succeed to term and 1% the proportion of couples who have at least three miscarriages consult in gynaecology, thus answering the usual deﬁnition of the abortive disease. The balanced chromosomal anomalies constitute one of the reasons of the repeated spontaneous abortions. The chromosomal translocations robertsonian or reciprocal are the most the anomalies observed, because they predispose to the production of genetically not balanced gamete and non viable fetuses. We report 5 observations of couples having repeated miscarriages secondary to balanced translocations at one the parents, among the 400 couples followed in the consultation of medical genetics from 1992 to 2004. The karyotype has been achieved at the couples with at least three miscarriages. We identiﬁed 5 chromosomal abnormalities: two reciprocal translocations:

t(7;8); t(1;15) and three robertsonian translocations: t(22q22q); t(14;21); t(13;14). The genetic advice is according to the type of the translocation, the localization of the points of break and also of the viability or not of the malformed fetus. It aims to explain to the couples the mechanism responsible for the failure of reproduction, to make them understand them the inefﬁciency of the hormonal treatment and the theoretical possibilities to lead pregnancies to term. It also permits to estimate the risk of birth to a sick child and to propose to the parents the different means of follow-up of these much desired pregnancies.

In this work, we discuss the mechanism by which these anomalies produce the miscarriages and the interest of the chromosomal analysis at the couples who consult for an abortive disease.

Key-words : Miscarriages, karyotype, translocation.

Tiré à part : I. Cherkaoui - Institut National d’Hygiène - Rabat, Maroc

t (7;8) ; t(1;15)

.t(13;14) ; t(14;4) ; t(22q 22q)

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Fait clinique

Fausses couches et anomalies chromosomiques équilibrées parentales I. Cherkaoui Jaouad et coll.

Introduction

La fausse couche ou avortement spontané est la plus fré- quente des complications gravidiques. Selon l’Organisation Mondiale de la Santé, il s’agit de l’expulsion ou l’extraction hors de la mère d’un embryon ou d’un fœtus de moins de 500g. Les études estiment à 15% le nombre de grossesses qui n’aboutissent pas à terme et à 1% la proportion des couples qui consultent en gynécologie pour au moins 3 fausses couches consécutives avant 24 semaines d’aménorrhée, ré- pondant ainsi à la déﬁnition habituelle de la maladie abortive [1]. Les anomalies chromosomiques équilibrées constituent l’une des causes des interruptions spontanées de la grossesse, en particulier au premier trimestre de la gestation.

Nous rapportons cinq observations de couples ayant eu des fausses couches répétées secondaires à des translocations équilibrées chez un conjoint et nous discutons le mécanisme de ces anomalies, ainsi que l’intérêt de l’analyse chromosomique chez les couples qui consultent pour une maladie abortive.

Observations

Observation 1

Madame H., âgée de 32 ans, nous a été adressée avec son mari, à la consultation de génétique médicale pour maladie abortive. Cette femme, sans antécédents pathologi- ques personnels, a eu six fausses couches sans jamais dé- passer dix semaines d’âge gestationnel.

Tous les examens biologiques et radiologiques du couple étaient normaux et aucune cause médicale ne semblait expliquer ces avortements.

L’enquête familiale a retrouvé la notion de maladie abortive chez la mère de la patiente et chez son frère unique. Ce dernier qui s’est marié à deux reprises a eu un enfant unique phénotypiquement normal (ﬁgure1).

Le caryotype réalisé chez le couple a montré que cette femme (III-3) est porteuse d’une translocation réciproque qui implique les chromosomes 7 et 8. L’analyse chromosomique de la mère de notre patiente (II-2), de son père (II-1), de sa grand-mère maternelle (I-1), de son frère (III- 2) et de son neveu (IV-1) a montré la présence de la même translocation. t(7;8) chez la mère et le frère de la patiente, alors que les autres membres de la famille étudiés ont un caryotype normal.

Observation 2

Nous avons reçu en consultation un couple non appa- renté qui a eu dans ses antécédents quatre fausses couches et un enfant de deux ans et demi, né d’une grossesse gémel- laire avec une légère dysmorphie (ﬁgure2). Le caryotype a

été réalisé chez l’enfant puis chez le couple. Une trisomie 15q2 a été retrouvée chez l’enfant, celle-ci est secondaire à une translocation réciproque d’origine maternelle impliquant les chromosomes 1 et 15 (figure 3). L’origine du matériel chromosomique transloqué a été confirmée par la technique d’hybridation in situ fluorescente (FISH) par l’utilisation d’une sonde totale du chromosome 1 (WCP : Le propositus est indiqué par la flèche, les petits ronds noirs

représentent les fausses couches

Arbre généalogique de la famille 2

Le proposant est indiqué par la ﬂèche, les petits ronds noirs représentent les fausses couches.

Figure 1. Arbre généalogique de la famille 1

Figure 2. Arbre généalogique de la famille 2

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Fait clinique

I. Cherkaoui Jaouad et coll. Fausses couches et anomalies chromosomiques équilibrées parentales

Whole Chromosom Painting), d’une sonde locus spéciﬁ- que D1S32 en 1p36, et une sonde témoin centromérique du chromosome 1.

Observation 3

Madame G. âgé de 35 ans, nous a été adressée avec son époux pour maladie abortive. Ce couple a eu quatre fausses couches et un enfant phénotypiquement normal. Tous les examens biologiques et radiologiques chez celui-ci étaient normaux. Un caryotype réalisé chez ce couple a montré que le père était porteur d’une translocation robertsonnienne qui implique les deux chromosomes 22. Celle-ci a été re- trouvée également chez l’enfant.

Observation 4

Nous avons reçu en consultation un couple adressé pour fausses couches à répétition avec un enfant de 5 mois tri- somique 21. Le père était âgé de 44 ans et la mère de 29 ans. L’analyse chromosomique a conﬁrmé le diagnostic de trisomie 21 par translocation t(14;21) chez l’enfant, ce qui a justiﬁé la réalisation d’un caryotype parental. Ce dernier a montré chez la mère une translocation robertsonienne équi- librée impliquant les chromosomes 14 et 21.

Observation 5

Un couple nous a été adressé en consultation pour trois fausses couches consécutives, les deux époux étaient âgés de 32 ans et aucune cause médicale ne semblait expliquer

ces avortements. Le caryotype réalisé chez ces derniers a montré que la femme était porteuse d’une translocation robertsonienne équilibrée impliquant les chromosomes 13 et 14 (ﬁgure 4).

Discussion

Les anomalies chromosomiques sont responsables de 60% des avortements uniques et cette fréquence est d’autant plus grande que l’avortement est précoce (70% avant 6 semaines d’aménorrhée).

Dans 96% des cas, il s’agit d’anomalies de nombre qui peuvent concerner pratiquement tous les chromosomes (trisomies, triploïdies, monosomie X, tétraploïdies et doubles trisomies). Les anomalies chromosomiques de structure déséquilibrées peuvent être également à l’origine d’avortements et en cas de répétition, un remaniement chromosomique parental est à rechercher et peut être retrouvé chez 6% des couples [2]. Il s’agit en général de translocations équilibrées robertsoniennes ou réciproques. Ces anomalies chromosomiques équilibrées sont le plus souvent détec- Caryotype partiel de la mère, famille n° 2,

montrant la t (1;15).

Caryotype de la mère, famille n°5, montrant la t(13;14).

Figure 3. Caryotype

Figure 4. Caryotype

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Fait clinique

tées chez la femme, chez l’homme elles sont responsables d’une hypofertilité par oligo-asthénospermie ou azoos- permie par blocage de la spermatogenèse [1]. Des études prospectives de couples dont un des partenaires est porteur d’une translocation, indiquent que la conception se termine par un avortement dans 80% des cas, donne naissance à un enfant normal dans 16% des cas et dans les 4%

restants, un enfant malformé né porteur d’une aberration chromosomique déséquilibrée [3]. Ces chiffres doivent être pris en considération lors du conseil génétique du couple et du diagnostic anténatal lors de ces grossesses fragiles.

Nos observations concernent cinq familles dont un conjoint est porteur d’une anomalie chromosomique à l’état équilibré, ayant comme conséquence des fausses couches

répétées. Les translocations chromosomiques robertsoniennes ou réciproques sont les anomalies les plus observées dans ces conditions car elles prédisposent à la formation de gamètes génétiquement non équilibrés et à des fœtus non viables [4].

Translocations réciproques

La première observation est particulière il s’agit d’une translocation réciproque familiale [5]. Les interruptions de grossesse chez ce couple s’expliquent par des trisomies et des monosomies partielles du bras long du chromosome 8 et du bras court du chromosome 7, secondaires à une translocation réciproque t(7;8) que porte la femme à l’état équi-

Ségrégation méiotique d’une translocation réciproque a - b : Chromosomes normaux.

der(a) – der(b) : chromosomes transloqués Figure 5

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Fait clinique

libré et qu’elle a hérité de sa mère. L’espoir de faire aboutir une grossesse à terme est réel puisque deux personnes por- teuses de la même translocation ont déjà donné naissance à des enfants normaux. Cependant, le succès d’une grossesse sera fonction de la nature de la ségrégation des chromosomes 7 et 8 normaux et remaniés au cours de la méiose.

Dans la deuxième observation, il s’agit d’une trisomie 15q2 partielle secondaire à une translocation impliquant les chromosomes 1 et 15 d’origine maternelle, ce qui explique les fausses couches chez ce couple.

Dans ces deux observations, il s’agit de translocations réciproques qui résultent de la cassure de deux chromosomes non homologues avec un échange réciproque des segments qui sont cassés. Habituellement, ces anomalies chromosomiques sont sans conséquences phénotypiques chez la personne qui les porte mais elles sont associées à un risque élevé de production de gamètes déséquilibrés qui seront à l’origine de fausses couches, de syndromes poly- malformatifs chez la descendance ou plus rarement de sté- rilité [6]. Lorsque les chromosomes d’un individu porteur d’une translocation réciproque équilibrée s’apparient en méiose, une figure quadriradiale est formée afin d’assu- rer un appariement des séquences homologues des chromosomes remaniés (figure 5). Au cours de l’anaphase, les chromosomes ségrégent suivant 4 possibilités: la ségréga- tion alternée, l’adjacente 1, l’adjacente 2 et le mode 3:1. Le mode de ségrégation chromosomique dépend de la nature des chromosomes impliqués et des niveaux des points de cassure sur ces chromosomes.

La ségrégation alternée produit des gamètes qui héritent soit les deux chromosomes normaux soit les deux chromosomes transloqués. Dans ce dernier cas l’enfant sera de phénotype normal, mais il aura hérité à l’état équilibré, la translocation portée par un de ces parents (le cas de la pro- posante et de son frère de la famille 1).

Les porteurs d’une translocation réciproque produisent des gamètes non équilibrés par 3 modes de ségrégation méiotique différents.

Dans l’adjacent-1: l’un des deux chromosomes rema- nié est transmis avec l’homologue normal de l’autre chro-

mosome. Il en résulte après fécondation, un zygote porteur d’une trisomie partielle pour un des segments trans- loqué et une monosomie partielle pour l’autre segment.

La ségrégation de type adjacent-2 est exceptionnelle, l’un des chromosomes remaniés est transmis avec son pro- pre homologue. Il en résulte alors une trisomie et une monosomie partielles des deux segments non transloqués.

Le type de ségrégation 3:1 est rare. Les deux chromosomes remaniés sont transmis avec un homologue normal, ou bien, un seul chromosome remanié est transmis avec les deux homologues normaux. Il en résulte un zygote porteur de 45 ou 47 chromosomes.

Translocations robertsoniennes

Notre troisième observation est un cas exceptionnel de fertilité chez un homme porteur d’une translocation robertsonnienne entre les deux chromosomes 22 homologues et qu’il a transmis à son ﬁls. Ceci s’explique par l’élimination accidentelle du chromosome 22 maternel avec transmis- sion de la translocation paternelle. Il s’agit d’une unidiso- mie parentale d’origine paternelle du chromosome 22 [7].

Dans la quatrième observation, il s’agit d’une translocation robertsonienne impliquant les chromosomes 14 et 21. Cette anomalie est responsable de fausses couches par monosomie 21 ou 14 ou par trisomie 14. Les enfants naissants peuvent être soit normaux porteurs ou non de la translocation, soit trisomiques 21. Cette observation illus- tre également l’intérêt de réaliser des caryotypes parentaux en cas de trisomies 21 par translocation chez l’enfant.

Les interruptions de grossesses chez le couple rapporté par la cinquième observation s’expliquent par la translocation robertsonienne t(13 ;14) portée par la femme à l’état équilibré. Toute thérapeutique en cas de menace d’avortement chez cette patiente sera vouée à l’échec, car elle agirait contre un processus normal de sélection naturelle qui défavorise dans ce cas les embryons génétiquement dé- séquilibrés (trisomie 13…….).

Les translocations robertsoniennes illustrées par les trois dernières observations se produisent entre les chromo-

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Fait clinique

somes acrocentriques (13, 14, 15, 21 et 22) par fusion cen- trique ou le plus souvent par cassure juxtacentromérique.

Elles entraînent la perte apparente d’un centromère et donc un caryotype à 45 chromosomes dans la forme équilibrée. Il existe lors de la méiose un risque de formation de gamètes déséquilibrés donnant des zygotes trisomiques ou monoso- miques pour la totalité d’un des deux chromosomes impli- qués dans la translocation. Toutes les formes familiales de trisomie 21 et 13 sont secondaires à des translocations robertsoniennes. Lorsque deux chromosomes acrocentriques homologues sont impliqués dans ces translocations, seuls des gamètes déséquilibrés peuvent être formés (cas de la 3ème observation).

Conseil génétique

Le conseil génétique dans les fausses couches d’origine chromosomique permet d’expliquer aux couples le méca- nisme responsable de l’échec de reproduction et de leur faire comprendre l’inefﬁcacité de toute thérapeutique hor- monale et les possibilités théoriques de mener des grossesses à terme. Il permet également de proposer des moyens de dépistage lors d’une prochaine grossesse : diagnostic préimplantatoire, prénatal, mesure de la clarté nucale em- bryonnaire, échographie morphologique.

Démarche étiologique

La démarche étiologique dans la maladie abortive con- siste à éliminer d’abord toutes les causes médicochirurgi-

cales pouvant expliquer ces fausses couches. L’anamnèse occupe une place stratégique pour déterminer une cause à ces avortements. Elle précise tous les antécédents de la patiente, y compris les antécédents familiaux: une histoire de maladie congénitale, retard mental, infertilité, avortement spontané, ou mort périnatale. Le bilan paraclinique sera demandé en fonction des orientations cliniques: hystérosal- pingographie, dosages hormonaux, glycémie, bilan infec- tieux, bilan de thrombophilie, dosage de l’homocystéiné- mie, le typage HLA chez le couple. Le facteur V de Leiden est incriminé actuellement dans les fausses couches à répé- tition, d’où l’intérêt de la recherche de cette mutation.

Après deux premières fausses couches, il ne paraît pas licite de demander une analyse cytogénétique du fait du faible risque de récurrence. A partir de la troisième, un caryotype parental doit être réalisé [8] (6% de remaniement parental), conduisant ainsi à un conseil génétique adéquat.

Conclusion

A travers ce travail, nous illustrons le rôle primordial de l’étude cytogénétique dans les fausses couches à répétition, en particulier quand le caractère familial est retrouvé.

La mise en évidence de l’origine chromosomique permet au clinicien d’éviter les thérapeutiques hormonales de ces menaces de fausses couches qui représentent un méca- nisme de sélection naturelle qui défavorise les embryons génétiquement déséquilibrés.

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Fait clinique

1- Garber AP, Schreck, Carlson DE. Fetal loss in principles linving stone. Edition 1996: 677 – 686

2- Merviel P and all. Recurrent miscarriage. EMC- gynécologie Obstétérique 2 – 2005 : 278 – 296.

3- Neri G, Serra A, Campana M, Tedeschi B.

Reproductive risks for translocation carries: Cytogenetic study and analysis of pregnancy outcome in 58 families.

Am J Med Genet 1983; 16: 535 – 561.

4- De Grouhy J, Turleau C. Atlas des maladies chromosomiques.2^ème édition 1982 : 383-4.

5- Sbiti A, El Kerch F, Natiq A, Seﬁani A. Fausse couches secondaires aux translocations réciproques : A propos d’une observation. Espérance médicale 1998; 41:

307 – 9.

6- Jalbert P, Sele B, Jalbert H. Reciprocal translocations:

A way to predict the mode of inbalanced segregation by pachytene-diagram drawing. Hum Genet 1980; 55: 209 – 222.

7- Ouldim K, Sbiti A, Natiq H, Arazam A, Laamari A, El-Kerch F, Seﬁani A. Unexpected fertility in men with robertsonian translocation (22q;22q) and a new paternal uniparental disomy 22. Am J Hum Genet 75(Suppl) 2004:

A915.

8- Warburton D and all. Does the karyotype of o spontaneous abortion predict the karyotype of a subsequent abortion? Evidence from 273 women with two karyotyped spontaneous abortions. Am J Hum Genet 1987; 41: 465 - 83.

FAUSSES COUCHES ET ANOMALIES CHROMOSOMIQUES ÉQUILIBRÉES PARENTALES

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