Identification des réseaux de gènes qui interviennent dans le phénotype myocardiale lie au CD36 " Analyse d'expression des gènes de trois modèles des souris "

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Année : 2017 THÈSE N° : 20/16CSVS

THESE DE DOCTORAT

Formation Doctorale :

Biologie médicale, pathologie humaine et expérimentale et

environnement

Présentée Par

Mme. Imane SABAOUNI

Soutenu publiquement le 19/07/2017 devant le jury

Pr. Abderrahmane SBIHI

Ecole National des Sciences Appliquées de Tanger ENSAT, Université Abdelmalek Essaâdi – Tétouan

Président

Pr. Azeddine IBRAHIMI

Laboratoire de Biotechnologie Médicale -MedBiotech- Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université Mohammed V de Rabat

Directeur de thèse

Pr. Rachida AMRI 1. Centre Hospital-Universitaire Ibn Sina de

Rabat- Hôpital d'Enfants de Rabat Examinateur

Pr. Naima HAFIDI

Centre Hospital-Universitaire Ibn Sina de Rabat- Hôpital d'Enfants service des maladies infectueuses.

Examinateur

Pr. Ahmed MOUSSA

Ecole National des Sciences Appliquées de Tanger ENSAT, Université Abdelmalek Essaâdi – Tétouan

Rapporteur

Pr. Rachid EL JAOUDI Faculté de Médecine et de Pharmacie,

Université Mohammed V de Rabat Rapporteur

UNIVERSITE MOHAMMED V Faculté De Médecine et de Pharmacie

Centre d’Etudes Doctorales des Sciences de la Vie et de la santé CEDOC-SVS

Identification des réseaux de gènes qui interviennent dans le phénotype

myocardiale lie au CD36

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-Résumé

Le gène CD36 code pour une protéine membranaire multiligand qui facilite le transport des acides gras à longues chaînes (AGLC) dans les tissus musculaires et fixe la thrombospondine sur les membranes des cellules endothéliales.

Les études au laboratoire utilisant le souris CD36-Knockout (KO) ont démontré que l’absence totale d’expression de la protéine CD36 impact la fonction cardiaque ainsi que la sensibilité à l'insuline dans les muscles squelettiques. Les cœurs de ces souris CD36-KO montrent, entre autres, des signes de cardiomyopathie avec une utilisation accrue de glucose au lieu des AGLC.

Dans l’une des études décrite dans ce manuscrit de thèse, nous avons pu corrigés ces dysfonctionnements en générant un modèle animal ; CD36-GR, où l'expression du gène CD36 a été rétablie dans les cœurs et des muscles des souris KO.

Dans une deuxième partie et afin d’identifier les réseaux de gènes impliqués dans l’hypertrophie cardiaque observée chez les souris KO en absence du gène CD36, une analyse globale d'expression des gènes en utilisant la technologie des puces à ADN a été réalisée. Nos résultats ont permis d’établir que l’absence d’expression du gène CD36 conduit à une régulation d'expression de trois groupes de gènes : ceux impliqués dans le métabolisme des AGLC, ceux inhibant l'angiogenèse et enfin des gènes de la restructuration cellulaire. Ces résultats semblent être cohérents avec les rôles joués par la protéine CD36 dans les cellules cardiaque et endothéliales.

Dans un troisième article et basée sur l’analyse des ARN et des réseaux des gènes et des protéines, cette étude a permit d’établir un répertoire de gènes exprimés au cours du développement de la myocardiopathie et d’identifier les gènes potentiellement impliqués.

En conclusion, ces travaux de thèse ont permit de caractériser les mécanismes de développement de la myocardiopathie liée à la protéine CD36 et de concevoir des stratégies thérapeutiques aux anomalies cardiaques liées à l’absence d’expression du gène CD36.

Mots clés : CD36, acides gras à longue chaine, Microarray, angiogenése, myocardiopathie hypertrophique, réseaux des gènes, réseaux des protéines.

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Summary

CD36 gene encodes for a multiligand membrane protein that facilitates the transport of long chain fatty acids (LCFA) in muscle tissues and is involved in the binding of the thrombospondin to endothelial cell membrane.

Different studies using CD36-Knockout (KO) mouse have demonstrated that the complete lack of CD36 protein expression impacts cardiac function and insulin sensitivity in skeletal muscles. In fact, the hearts of these CD36-KO mice showed, among others, various signs of cardiomyopathy with a significant use of glucose instead of LCFA.

In one of the studies described in this thesis, we were able to solve these dysfunctions by generating a specific animal model, CD36-GR, where the expression of CD36 gene was restored in the hearts and the muscles of the KO mice.

In the second part of the thesis, a global analysis of genes expression using DNA chip technology was performed. The objective of this analysis is to identify the genes network involved in the cardiac hypertrophy observed in the KO mice in the absence of the CD36 gene. The results have demonstrated that the absence of CD36 gene expression leads to the expression regulation of three groups of genes; one group is involved in the metabolism of LCFAs, another one is responsible of the inhibition of angiogenesis and the last one is implicated in the cellular restructuring process. These outcomes are consistent with the roles of CD36 protein in cardiac and endothelial cells.

In a third study, the analysis of RNAs and genes/proteins networks has permitted to establish a repertory of genes that are expressed during the development of myocardiopathy. Moreover, it has helped identifying the genes potentially involved in this process.

In conclusion, this work has allowed to characterize various mechanisms of cardiomyopathy development related to the CD36 protein and to design therapeutic strategies to solve cardiac abnormalities that are specifically related to the absence of CD36 gene expression.

Key words: CD36, long chain fatty acids, Microarray, angiogenesis, hypertrophic

(5)

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Remerciement

J’aimerais exprimer ma profonde gratitude au professeur AZEDDINE

IBRAHIMI Pour m’avoir accueillie dans son laboratoire, pour m’avoir généreusement offert

la liberté de défricher des voies de recherche peu usuelles. Sa "manie" d’exiger la précision et la clarté de nos travaux, sa passion d’effectuer des croisements fertilisants entre les disciplines scientifiques ont été pour moi des leçons précieuses de la créativité du chercheur. Je garderai le souvenir de sa "méthode tordue" de m’assaillir inlassablement de directions et de pistes insolites, mais qui aboutissent sur des idées plus simples et plus élégantes, et je le remercie pour m’accorder ce sujet.

Un très grand Merci au responsable du Centre d’Etudes Doctorales des Sciences de la Vie et de la santé CEDOC-SVS Pr. Jamal TAOUFIK, qui s’est montrée aimable et tellement compréhensive et m’a facilité l’intégration au sein du centre et n’a pas hésité une seconde à me présenter une aide précieuse afin d’avoir accès à l’information.

Au terme de ce travail, il m’est particulièrement agréable d’exprimer mes vifs remerciements et ma profonde gratitude Monsieur le Pr. Ahmed MOUSSA professeur à l’ENSA de Tanger, pour m’avoir soutenue et pour le temps et la patience qu’il m’a accordé le long du mémoire, je voudrais aussi le remercier pour ces précieux conseils, son exigence, son commentaire et ses critiques ont été très utiles pour structurer mon travail aussi bien que son suivi continu.

Je remercie Pr. Hassan BADIR avec qui j’ai eu la chance de pouvoir travailler. Sa rigueur, sa capacité d’analyse des problèmes et ses très nombreuses connaissances m’ont permis de progresser et ont répondu à plusieurs de mes préoccupations.

Mes plus sincères remerciements vont également à Madame la Pr. BRIGITTE

VANNIER, professeur à la Faculté de Sciences Fondamentales et Appliquées, Université de

Poitiers - Campus, pour l’intérêt particulier qu’elle m’a accordée, son expérience et de sa compétence, ces conseils et ses commentaires auront été fort utiles.

(7)

Un énorme merci à tout le personnel du laboratoire de la biotechnogie MedBiotech de la faculté de médecine et de pharmacie de Rabat pour m’avoir permit une intégration facile au sein de leur établissement et une facilité à l’information irréprochable.

Je tiens à remercier Pr. Abderrahmane SBIHI d’avoir accepté d’être président du jury. Je remercie également tous les membres du jury d’avoir accepté d’assister à la présentation de ce travail, particulièrement le Pr. Rachid EL JAOUDI, Pr. Rachida AMRI et

Pr Naima HAFIDI pour avoir généreusement accepté de rapporter et d’examiner mon

travail.

Je tenais à remercier tous mes professeurs qui m’ont transmis, ne serait-ce qu’une partie de leurs impressionnantes connaissances et savoir.

Quoi que je puisse dire ou faire, ce ne sera jamais assez pour exprimer ma gratitude vis-à-vis de ces gens qui nous ont tellement donné et qui n’attendent pas vraiment grand-chose en retour, Merci, Mille Mercis à tous.

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Dédicaces

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Je vous aime

(11)

Liste des abréviations

AG : Acide Gras

ADN

: Acide DésoxyriboNucléique ;

ADNc : Acide DésoxyriboNucléique complémentaire ;

ADP

: Adénosine DiPhosphate;

ATP

: Adénosine TriPhosphate;

CD36

: Cluster of Differentiation 36;

GO

: Gene Ontology;

Gr

: GeneRescuse;

HGNC

: HUGO Gene Nomenclature Committee;

KEGG

: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes;

Ko

: knockout;

SHR

: Rat Spontanément H ypertendu ;

(12)

Figure 1 Représentation schématique du gène CD36 Page : 3

Figure 2 Structure du récepteur CD36 Page : 5

Tableau 1 Régulation de l’expression du récepteur CD36 Page : 6

Figure 3 Structure des sécrétines de l’hormone de croissance Page : 10

Figure 4 Transport des acides gras par le récepteur CD36 Page : 11

Figure 5

Schéma des différents phospholipides oxydés formés lors de l’oxydation du 1-

almitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphorylcholine (PAPC)

Page : 14

Figure 6 Rôle du CD36 dans la régulation de l’angiogenèse Page : 16

Figure 7

Métabolisme des acides gras et le glucose au niveau du tissu

cardiaque Page : 19

Figure 8

Le contrôle transcriptionnel des enzymes impliquées dans le métabolisme des AG et de la biogenèse mitochondriale sont aussi des

déterminants importants du taux de -oxydation

Page : 20

Figure 9

Schématisation de la technique d’analyse du transcriptome par la

technologie des puces à DNA (d’après Duggan et al., 1999) Page : 23

Tableau 2 Exemples de technologies de puces à ADN Page : 25

Figure 10

Technique de synthèse des oligonucléotides courts (figure tirée de

(Lipshutz et al., 1999)) Page : 41

Figure 11 Exemple d’oligonucléotides PM et MM Page : 42

Figure 12 Les différents types de sondes disponibles Page : 44

Figure 13

Gamme de linéarité pour la mesure de niveaux d’expression (figure

tirée de Lyng et al.) Page : 49

Figure 14 La prise en compte du bruit rajoute du bruit Page : 51

(13)

Figure 15 Exemple de graphique de Eisen (tiré de (Eisen et al., 1998)) Page : 66

Tableau 3

Comparison of the statistical tools when the experimental factor is

identified and fully controlled Page : 68

Figure 16 Site Web du projet R (www.r-project.org). La page d’accueil

présente la version courante de R (ici R 2.0.1). Page : 74

Figure 17

Figure 17. L’ogiciel R : (A) Environnement de développement (B) Documentation électronique.(1) Appel d’une librairie de fonctions (2) définition et affichage d’une variable numérique. (3) liste des librairies installées localement (4) Moteurde recherche pour l’aide

(en local)

Page : 76

Figure 18 Réseau d’interaction de la protéine WNT7A Page : 83

Figure 19

Voie métabolique KEGG de référence correspondant au métabolisme du galactose. Les protéines sont représentées sous la

forme de rectangles contenant le numéro EC (“Enzyme Commission”) de la protéine et les petites molécules sont représentées par des cercles. Les éléments en jaune sont les voies

métaboliques d’autres sucres.

Page : 84

Figure 20

Figure 20 : Entités composant BioPAX. Les quatre types de classes composant BioPAX sont les réseaux biologiques (en rouge), les interactions (en vert) et les entités physiques avec les gènes (en bleu).

Les flèches représentent les relations entre les entités BioPAX. La figure est extraite de Demir et al. (2010).

Page : 86

Figure 21 Extrait d’un fichier OXL représentant les données Ondexdataseq et

décrivant une interaction entre deux protéines Page : 88

Figure 22

Exemple de visualisation 3D avec Arena3D. Le réseau représente les gènes, protéines et structures protéiques associés à la maladie de Huntington et chaque type d’élément est représenté à une hauteur différente sur le graphe. La figure est extraite de Pavlopoulos et al.

(2008).

Page : 90

Figure 23

Extrait de l’interactome humain (construit par Rual et al. 2005 et disponible à http://wiki. cytoscape.org/Data_Sets) sous Cytoscape. Au

total, 10 203 protéines présentant 61 262 interactions sont affichées. Page : 91

Figure 24

Représentation du réseau des maladies humaines. Deux nœuds (maladies) sont reliés s’ils partagent un composant génétique selon la liste maladie-gène définie dans OMIM en 2005. La figure est extraite

de Goh et Choi (2012).

Page : 95

Figure 25

Distribution des médicaments en fonction de leur nombre de cibles. Les médicaments et leurs cibles proviennent de DrugBank. La figure est extraite de Yildirim et al. (2007).

(14)

Figure 26

Distribution du pourcentage de gènes cibles selon leur nombre de réseaux biologiques extraits à partir de SwissProt. La figure est

extraite de Sakharkar et al. (2008). Page : 100

Figure 27

Sous-structures moléculaires identifiées par Scheiber et al. (2009b) comme étant responsables d’une prolongation QT (arythmie

cardiaque). Page : 101

Figure 28 Méthodologie proposée par Yamanishi et al. (2012) pour prédire les

effets secondaires. Page : 103

Figure 29 Méthodologie proposée par Lee et al. (2011) pour associer effets

secondaires et processus biologiques. Page : 103

Figure 30 Les principales étapes de l’obtention d’animaux transgéniques Page : 107

Figure 31 Les 3 principales méthodes de transgénèse(d’après (Janne et

Alhonen, 1996) Page : 108

Figure 32

Les principales étapes principales de l’obtention de souris transgéniques par micro-injection pronucléaire(d’après (Jallat,

1991)

Page : 109

Figure 33 Schéma d’un appareil pour micro-injection Page : 111

Figure 34 Micro-injection pronucléaire Page : 112

Figure 35 Le mécanisme de formation de concatémères en tandem(d’après

(Houdebine, 1998),) Page : 114

Tableau 4

Performance de prédiction basée sur une cross validation à 5 itérations. AUPR (Area Under the Precision-Recall curve) est la

surface sous la courbe précision-rappel. La ligne aléatoire correspond aux résultats attendu si la classification est réalisée de

manière aléatoire. Les données sont extraites de Yamanishi et al. (2012).

Page : 102

Figure 36 Diagramme de Venn pour comparer les deux technologie de puce à

ADN (Agilent technology et affymetrix technology). Page : 121

Figure 37

Classification hiérarchique des gènes sélectionnés : A) classification hiérarchique des gènes sélectionnés en utilisant la technologie Affymetrix ; B) classification hiérarchique des gènes sélectionnés en

utilisant la technologie Agilent.

Page : 123

Tableau 5 Liste des principales annotations contenues dans l’outil DAVID

knowledgebase, regroupées par domaine Page : 125

Tableau 6

Résultats de la comparaison d’expression des gènes (gènes ont le même profile de CD36) selon la fonction , A :

Métabolisme/signalisation de l’insuline, B : Angiogenèse/Apoptose,

(15)

C : Remodelage de la cellule.

Figure 38 CD36, transporteur des AGLC (L. Opie et al., 1991). Page : 130

Figure 39

Mécanismes régulateurs du métabolisme cardiaque

( H.Taegtmeyer et al.,2004) Page : 132

Figure 40

Voie de fonctionnements de CD36 en relation avec IRS

(http://www.sigmaaldrich.com) Page : 133

Figure 41 CD36, TSP-1 molécule inhibitrice de l’angiogenèse Page : 134

Figure 42 Réseau d’interaction de la protéine CD36, extrait de la base de

données GeneMANIA Page : 138

Figure 43 Réseau d’interaction de la protéine CD36, extrait de la base de

données String. Page : 139

Figure 44

Voie métabolique KEGG de référence correspondant a) au métabolisme des FA (Acide Gras a long chaine b) à la résistance à

l’Insuline Page : 142