Les fonctions de CD36 qui peut impact la maladie cardiomyopathie

cardiomyopathie

Le cœur est l’organe le plus consommateur d’énergie. Le cœur humain sain est une pompe très efficace qui propulse ~5 L/min de sang, totalisant >7000 L/jour et >2600000 L/année (Taegtmeyer, 2004) (Shen et al 2010). Étant donné que dans les conditions normales, ses réserves cardiaques sont assez faibles (5 μmol/g de poids humide) (Opie, 1998) et que le turnover du pool d’ATP myocardique est d’environ 10 secondes, le cœur doit ainsi produire une quantité suffisante d’ATP pour maintenir sa contractilité et s’adapter rapidement aux changements physiologiques et à la disponibilité des différents substrats. Le renouvèlement structurel extracellulaire et intracellulaire se produit rapidement à partir d'un approvisionnement régulier en acides aminés, des lipides et carbohydrates. D’un point de vue métabolique, le myocarde est alors considéré comme un tissu «omnivore», car il peut oxyder simultanément les AG et le glucose et dans des proportions variables (Randle, 1998). D’un point de vue énergétique et comparativement au glucose, les AG sont des substrats plus efficaces, puisque, pour une même quantité de substrats oxydés, les AG produisent une plus grande quantité d’ATP. Par contre, si l’on considère la dépense en oxygène pour leur oxydation, le glucose est un substrat plus efficace que les AG qui nécessitent 10% plus d’oxygène pour être oxydés (Lopaschuk et al., 2003). Sur 80% de la consommation en O2 couplée à la synthèse de l’ATP, environ 30% sont utilisés pour la synthèse protéique, 25% par la Na+ -K+ -ATPase, environ 8% par les Ca2+ -ATP-ases et 10% pour la gluconéogenèse. Le produit final; l’acétyl-CoA (molécule de 2 carbones) de l’oxydation des différents substrats, via différentes voies métaboliques, va ensuite entrer dans le cycle de Krebs (CK) pour y être oxydé. Ce sont les équivalents réduits produits par le CK, la β-oxydation (β-OX) des AG, la glycolyse et l’oxydation du pyruvate et du lactate (le nicotinamide adénine dinucléotide (NADH) et la flavine adénine dinucléotide (FADH2) qui vont par la suite transporter des électrons à la chaîne respiratoire (CR) où est produit l’ATP à partir de l’adénosine diphosphate (ADP) par phosphorylation oxydative (Cf. figure 7 ).

Figure7 : Métabolisme des acides gras et le glucose au niveau du tissu cardiaque. Le métabolisme des AG est sous un contrôle plus compliqué que celui du glucose et dépend d'un certain nombre de facteurs comme 1) l'apport d'AG; 2) la présence d’autres substrats énergétiques; 3) la demande énergétique; 4) l’approvisionnement en oxygène; 5) le contrôle allostérique de la captation, l’estérification, et le transport mitochondrial d'AG; et 6) le contrôle de la fonction mitochondriale, y compris le contrôle direct de -oxydation, l'activité du cycle de Krebs et de la chaîne de transport d'électrons (CTE). Le contrôle transcriptionnel des enzymes impliquées dans le métabolisme des AG et de la biogenèse mitochondriale sont aussi des déterminants importants du taux de -oxydation. La figure 8 illustre l’essentiel du métabolisme lipidique cardiaque et les différentes étapes décrites ci-dessous sont tirées de plusieurs articles de revue (Glatz et al.,2010) , (Lopaschuk et al., 2010) , (Eaton, 2002) , (Wanders et al., 1999)

.

Figure 8 : Le contrôle transcriptionnel des enzymes impliquées dans le métabolisme des AG et de la biogenèse mitochondriale sont aussi des déterminants importants du taux de

-oxydation

Les AGL peuvent entrer dans le cardiomyocyte soit par diffusion passive par un mécanisme de flip-flop à travers la bicouche phospholipidique (Schaffer, 2002), ou facilité par une protéine de transport membranaire (Luiken et al., 1999) (Cf. Figure 8). Jusqu’à ce jour, trois protéines impliquées dans la captation des AGCL ont été identifiées: 1) l’isoforme membranaire de la protéine de liaison des AG (fatty acid binding protein ; FABPpm), 2) les protéines de transport des AG (fatty acid transport proteins ; FATP) et 3) les translocases qui, dans le cœur, sont connues sous la forme du CD36 (fatty acid translocase/cluster of differentiation ; FAT/CD36) Parmi les trois transporteurs d'AG identifiés, FAT/CD36 est l'un des plus étudié qui joue un rôle essentiel dans le transport des AG à travers la membrane plasmique. La distribution tissulaire de FAT/CD36 montre qu'il est fortement exprimé dans les tissus ayant une capacité métabolique pour les AG élevée, comme le cœur

(Glatz et al., 2010). Des études utilisant des souris déficientes en FAT/CD36 ont montré que cette translocase est responsable de l’absorption de 50 à 80% des AG par le

cœur. Des travaux antérieurs ont trouvé que l'inhibition de l'absorption d'AG médiée par CD36 par délétion génétique conduit à une réduction significative de 40 à 60% dans l'oxydation des AG dans le cœur, ainsi qu'une diminution des niveaux d’estérification de TG, ce qui suggère que le degré d’absorption des AG par FAT/CD36 a un impact considérable (Kuang et al., 2004) , (Brinkmann et al., 2002).

FAT/CD36 est une glycoprotéine membranaire de 88 kDa. Sa fonction dans l'absorption des AGCL est largement régulée par sa translocation intracellulaire et le contrôle transcriptionnel. Dans le cœur environ 50% des FAT/CD36 sont stockés dans des compartiments intracellulaires, et doivent être acheminés vers la membrane plasmique afin de participer activement au transport des AG (Luiken et al., 2002). Il a été démontré que des stimuli physiologiques, y compris la contraction, l'exercice et l'insuline, peuvent induire sa translocation vers la membrane pour accélérer le transport et l'oxydation des AG (Luiken et al., 2002), (Luiken et al., 2003). Les mécanismes de la contraction et de la translocation de FAT/CD36 induite par l’insuline peut impliquer l'activation des voies de PDK/Akt et de l’AMPK, respectivement (Glatz et al., 2010). Comme pour d'autres protéines impliquées dans le métabolisme des lipides, l'expression de FAT/CD36 est sous le contrôle transcriptionnel des PPARs (Madrazo et Kelly, 2008).

2. Etat des lieux des puces à ADN et de leurs méthodes